Способ получения пиперазинсодержащих углеводородов или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных пиперазина и, в частности, способа получения пиперазинсодержащих углеводородов (ПУВ) общей формулы М - Z - М, где М - группа - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB> - CR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB> - (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>, одинаковые или различные, - Н, СН<SB POS="POST">3</SB>, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">4</SB>-алкоксил, C, BR, F, - CF<SB POS="POST">3</SB>, ацетоксигруппа

R<SB POS="POST">3</SB> - H или OH

R<SB POS="POST">4</SB>=H или (R<SB POS="POST">4</SB>+R<SB POS="POST">3</SB>) - кислород, если M=1 и N=0

M и N означают 0,1,2, причем (M+N)≠3

Z - -K-CR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB> - X - CR<SB POS="POST">8</SB>R<SB POS="POST">9</SB>-K-

R<SB POS="POST">6</SB>-R<SB POS="POST">9</SB>, одинаковые или различные, - H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> и/или R<SB POS="POST">8</SB> и R<SB POS="POST">9</SB> - кислород

X - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB> - алкилен (он может быть замещен - OH)

K - группа - @

А- -СН<SB POS="POST">2</SB>- или - CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-

R<SB POS="POST">5</SB>-H или 2-4 метильные группы у атомов углерода пиперазинового кольца, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антиаллергической и противовоспалительной активностью, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПУВ ведут реакцией соединения формулы H - Z - H и соединения формулы M - Y, где Z, M - см.выше

Y - галоген, взятых в соотношении 1:(2-3). Процесс ведут в среде этанола и триэтиламина при кипячении в течение 16 ч. Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. ПУВ имеют аналогичную известным веществам токсичность - Δ<SB POS="POST">50</SB>*981000 мг/кг и концентрацию, обеспечивающую 50%-ное торможение выделения гистамина - КТ<SB POS="POST">50</SB>=2-800 мкмоль (против *98 1000 мкмоль). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„Л0„„1574174

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

А

g N —: 5 стью.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

nQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027087/23-04 (62) 3818856/23-04, 3713728/23-04 (22) 12.03.86 (23) 20.03.84 (31) 477008 (32) 21. 03. 83 (33) US (46) 23.06.90. Бюл. 1)- 23 (71) Берингер Ингельгейм Лтд (US) (72) Джон Девлин (СА), Даниель Мекнейль, Джеймс Кеирнс и Эдвард Барсумян (1.В) (53) 547. 861 .3(088. 8) (56) Rompps Chemic — Lexikon, 1972,, voi.), р. 652. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНСОДЕРЖАЩИХ УГЛЕВОДОРОДОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиперазина, и, в частности, способа получения пиперазинсодержащих углеводородов (ПУВ) общей Формулы

M-Z-M, где М вЂ” группа — (СН ).—

CR R -(СН ) -С6Н В.„К, R, и R одинаковые или различные — Н, CP >

С„-С -алкоксил, С, Br, F, -CF, ацетоксигруппа, R — Н или ОН; R — Н или (В +В ) — кислород, если m = 1 и n= 0;шипозначают О, 1, 2, причем (m+n) g 3; Z — -К-С, R6R.

Х вЂ” С RgRz- К вЂ”; R -Rg одинаковые или различные — Н или СН>, или R и В.т б

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, обладающих ценными фармаколическими свойствами, и которые могут найти применение в медицине. (51) С 07 D 295/18, 241/04, С 07 D 243/08 //А 6) К 3)/445

2 и/или R8 и R — кислород; Х вЂ” С,-С -алкилен (он может быть замещен — ОН);

К вЂ” группа

А — -СН вЂ” или -C) g-CPq-, R — Н или

2-4 метильные группь1 у атомов углерода пиперизинового кольца, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антиаллергической и противовоспалительной активностью, которые могут найти, применение в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ПУВ ведут реакцией соединения Формулы Н-- Z — Н и соединения

Формулы M - 7, где 2, И вЂ” см. вьпие;

Y — галоген, взятых в соотношении

1:(2-3) . Процесс ведут в среде этанола и триэтиламина при кипячении в течение 1 6 ч . Вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. ПУВ имеют аналогичнук известным веществам токсичность — ЬР р 1000 мг/кг и концентрацию, обеспечивающук 50%-ное торможение выделения гистамина, КТ = 2-800 мкмоль (против )

>1000 мкмоль) . 1 табл.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиперазина, обладающих более высокой антиаллергической и противовоспалительной активно1574) 74

П р и м ер 1.,Тетрагидрохлорид

1,3-бис(-4-(4-хлор-З-трифторметилбен зил)-1-пиперазинил) пропана (соеди" нение 1).

Смесь 11,5 r 3-хлор-4-трифторме5 тилбензилхлорида, 5,3 г 1,3-бис(1пиперазинил)пропана, 50 г этанола и

7,0 г триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. За- 1> тем реакционную смесь упаривают в вакууме, .остаток смешивают с 150 мл воды и смесь экстрагируют 5 раз простым эфиром в количестве по 100 мл.

Объединенные эфирные эксгракты про15 мывают 3 раза IN раствором карбоната

1 ° натрия в количестве по 100 мл, сушат сульФатом магния, фильтруют и упаривают до получения желтого масла (6,8 r). Это масло растворяют в 2<>

100 мл гексана и Фильтруют. Фильтрат экстрагируют 3 раза 2%-ной водной уксусной кислотой в количестве по

20 мл, причем желаемый продукт обнаруживают во втором или третьем экстракте (проверку осуществляют путем тонкослойной хроматографии). Эти экстракты объединяют, сильно подщелачивают 2 н. едким натром и экстра.гируют 100 мл смесью простого эФира и гексана (1:1) . Экстракт сушат безводным карбонатом калия и затем растворитель упаривают. Получаемое масло (2,6 r) растворяют в 10 мл метанола.

После добавления насыщенного раствора хлористого водорода в простом эфире получают белый осадок. Затем добавляют еще 50 мл простого эФира, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из метанола. Получают со- 40 единение 1 в виде бесцветных кристаллов, т,.пл. 265-268 С (разложение при 250 С). Выход 28 . от теории.

Пример 2. 1,3-бис(4-(4 -хлорфенил)-I ïèïåÐàçèíèëjïÐoïàí 45 (соединение 2).

Смесь 10 r хлорида 4-хлорфенэтила, 5,3 г 1,3-бис(1-пиперазинил) пронана, 50 r этанола и 7„0 г триэтиламина кипятят с обратным холодильником в гечение 1 6 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остагок смешивают с 150 мл водь1. Получаемую смесь экстрагируют 5 раз

100 мл простого эфира и экстракты промывают 3 раза 100 мл 1 н, раствора карбоната натрия. Получаемый эфир)

1 ный раствор экстрагируют 3 раза 300 мл.

1 н. соляной кислоты. Водный экстракт подщелачивают 2 н. раствором гидро- окиси натрия и продукт 3 раза экстрагируют по 200 мл простого эфира. ЭФирный экстракт сушат сульфатом магния, Фильтруют, yr,àðèâàþò и остаток перекристаллизовьгвают из гептана. Получают соединение 2 в виде кристаллического продукта, т.пл ° 87-88 С. Выход

42% от теории. !

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: тетрагидрохлорид 1,3-бис)4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил)пропана (соединение 3), т.пл. 261-274 С (разложение. этанол/вода). Выход 3) от теории

1,3-бис)4-(4-хлорбензил) †)-пиперазинил)-2-оксипропан (соединение 4), т.пл.85 †86,5 С (гептан). Выход 26% от теории, полугидрат 1,4-бис j4-(4-хлорбензил)-1 -пиперазинил )бутан (соединение 5), т.пл. 101-105 С. Выход 30% от теории, тетрагидрохлорид 1,3-бис(4-бензил-I-пиперазинил)пропана, (соединение

6), т.пл.250-265.С; Выход 20 . от теории; тетрагидрохлорид 1,3-бис )-4-(4-Фторбензил) — 1-пиперазинил)пропана (соединение 7), т.пл. 228-237 С (разложение, этанол/вода). Выход 22% от теории, тригидрохлорид 1,3-бис(4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил)-1-оксопропана (соединение 8), т.пл.222-250 С (разложение, этанол/вода) . Выход 27 от теории ; полугидрат тетрагидрохлорида 1,3-бис $4- (4-хлорбензил) -1-пиперазинил)-1-метилпропана (соединение 9), т.пл.

228-232 С. Выход 30% от теории. дигидрат дигидрохлорида 1,3-бис, 4-(4-хлорбензгидрил)-I-пиперазинил) .пропана (соединение 1 О), т.пл. 163169 С (разложение) . Выход 23 от теории, моногидрат тетрагидрохлорида 1,3-бис(4-Фенацил-1-пиперазинил(пропана (соединение 11), т.пл,194-204 С.

Выход 24 от теории, тетрагидрохлорид 1,3-бис)4-(2-фенил-2-оксиэтил)-1-пиперазинил)пропана (соединение 12), т.пл.233-240 С.

Выход 36 от теории. дигидрат дигидрохлорида 1,3-бис (4-Фенэтил-1-пиперазинил)пропана (со.

5 15741 единение 13), т.пл.210-225(3С. Выход

41 от теории, моногидрат дигидрохлорида 1,3-бис (4-(4-хлорбензил) — 1-пиперазинил)-1,3", -диоксопропана (соединение l 4), т.пл .

199-206 С (этанол) . Выход 40 от теории тетрагидрохлорид 1,3-бис(4-(1-фенилэтил)-1-пиперазинил)пропана (соединение 15), т.пл. 236-246 С (разложение, этанол/вода), Выход 37 от теории дигидрат тетрагидрохлорида 1,3,—

-бис (4-(4-хлорбензил)-2,5-диме гил-1- 15

-пиперазинил1пропана, (соединение

16), т.пл.204-214 С. Выход 36 . от теории, 1,3-бис(4-(4-метоксибензил)-пипера- зинил)пропан (соединение 17), т.пл. 20

86-87(3С (гептан) . Выход 35 от теории, тетрагидрохлорид 1, 3-бис 14-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил)пропана (соединение 1 8), т. пл. 245-251 C. 25

Выход 41 от теории тетрагидрохлорид 1,3-бис (4-(2-хлорбензил)-1-пиперазинил1пропана (соединение 19) т.пл. 251-255 С (этанол/вода). Выход ЗЗХ от теории; ., 30 тетрагидрохлорид 1,3-бис(4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил)пропана (соединение 20), т.пл. 245-252 С. (разложение). Выход 42 от теории, моногидрат дигидрохлорида 1,3-(4- 35 (3-хлорбензил) -1-пиперазинил) пропана (соединение 21), т.пл. 248-257 С (разложение, вода) . Выход 43 от теории > моногидрат тетрагидрохлорида 1, 3- 40

-бис (4-(3-(4-хлорфенил)пропил, -1—

-пиперазинил пропана (соединение 22) т.пл.245-246ОС. Выход 45Х от теории, l, 3-бис (4- (4-оксибензил -1-пиперазинил) пропан (соединение 23), т.пл. 45

197-201 С. Выход 39Х от теории, тетрагидрохлорид 1,3-бис (4-(4-бромбензил) -1 --пцперазинил пропана (соединение 24),:т.пл.237-243 С. Выход 28Х от теории, 50

R> Rg A Rg 8 д Rq 4

l (CH 1 -С-(СН 1 -N N-С-Х-С-N Ж-(СН,)„-С-(СН,)„ 7. 11 2 Ф 11/,г 3 т 5 R7 R9 RS 13

С4- С -алкоксигруппа — хлор, бром, . Фтор, трифторметил, . ацетоксигруппа, 1 где R (и R< одинаковые или различныеводород метил, 1

74 6 тетра гидрохлорид 1, 3-бис f4- (4-хлор бензил)-1-гомопиперазинил)пропана (соединение 25), т.пл. 218-224 С (разложение, водный этанол). Выход

22Х от теории, тетрагидрохлорнд 1, 3-бис (4- (4(4-хлорбенил) бузил) -1-пиперазинил) пропана (соединение 26), т.пл, 213217 С (разложение, этанол) . Выход

25Х р т теории, 1,3-бис (4-(4-ацетоксибензил) -1—

-пиперазинил пропан;1 (соединение 27) т. пл. 102-105О С (гептан) . Выход 38 . от теории тетрагзззрохлорнд 1,3-бис(4-(4-бутоксибензил) -1-пиперазинил)пропана (соединение 28), т.пл.207-218 С (этанол/вода) . Выход 44Х от теории, тетрагидрохлорид 1,3-бис 4-(4- хлорбензил-2,3,5,6-тетраметил-;1-питтеразинил1 пропана (соединение 29). Выход 26 . от теории. тетрагидрохлорид 1, 3-бис (4-(3(4-хлорФенил)пропил1-1-гомопиперазинил пропана (соединение 30) . Выход

34Х от теории дигидрохлорид 1,3-бис(4-(4-хлорбензил)-1-гомопиперазинил1 -1,3-диоксопропана (соединение 31). Выход 39Х от теории.

Лучшая активность предлагаемых пиперазинсодержащих соединений по сравнению с известным соединением подтверждается результатами испытаний в опыте по определению концентрации, обеспечивающей 50 .-ное торможение (КТ ) выделения гистамина из лейкоцитов человека, приведенными в таблице.

Предлагаемые соединения имеют ту же токсичность, что и известное соединение, т.е. T 1000 мг/кг (орально, мьппи) .

Формула изобретения

Способ получения пиперазинсодержащих углеводородов общей Формулы

) 574174

А> 1 1 6 8

HN N-С вЂ” Х- С вЂ” N NH - 5 7 4 85

81 йь 4, (сн, „-с- сная-У

10

rpe R1- R, m и п имеют значения, Y — - галоген, в соотношении 1:(2-3) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей.

КТ go y ммоль s ин витро

Соединение

Составитель В . Волков а

Техред M,Коданич КорректорЭ.Лончакова едактор М. Бланар

Заказ 1649

Тираж 324

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

R — водород или гидроксил, Ry — водород или вместе с Вд оксогруппа, если m = 1, а и = О,.

m и и = 0,1,2, причем их сумма не означает 3, А — метилен или этилен, R — водород или 2-4 метильные ф группы у атомов углерода пиперазинового кольца1

R — одинаковые или различные—

9одород или метил или В.< и Ву и/или

R и Вэ вместе оксогруппа, Х вЂ” С -С -алкилен, неэамещенный ! нли замещенный гидроксйлом, или их кислотно-адцитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формы

2

4

6

8

11

13

13

17

18

19

21

2.2

24

26

28

Циннарицин (известное соединение) где В -R>, X u A имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

11

24

45

20

800

80

100

20

6

М 000