Способ получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил- пентиламино)-1-изоиндолинона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-пентиламино)-1-изоиндолинона, проявляющего гипнотическое, антиконвульсивное и антиэтилептическое действия. Цель - разработка способа получения соединения, обладающего указанными действиями. Получение ведут реакцией 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона с 4-метил-пентиламином в среде диметилформамида при 25-60°С.LD 50=90мг/кг, перорально у мыши. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 D 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Е. 1Ь.л

О !!

С1

М- 3

NH-СН2СН 2СН 2СН н 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 46 13053/23-04 (62) 4203789/23-04 (22) 15 . 12 .88 (23) 01. 12. 87 (31) 8616794 (32) 02.12.86 (33) Рв. (46) 30.06.90. Бюл. № 24 (71) Рон-Пуленк Санте (РК) (72) Жан-Доминик Бурза, Иарк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабординьер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Патент СССР № 673173, кл. С 07 D 209/48, 1975.

Изобретение относится к получению нового производного изоиндолинона, а именно 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-(4-метил-пентиламино)-1-изоиндолинона формулы проявляющего гипнотическое, антиконвульсивное и антиэпилептическое действие, Целью изобретения является разра.— ботка способа получения нового соеди„,Я0„„1575937 А 3 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(7 †ХЛ-1,8НАФТИРИДИН вЂ” 2 — ИЛ) -3-(4-МЕТИЛ вЂ” ПЕНТИЛАМИНО) — 1-.ИЗОИНДОЛИНО НА

{57) Изобретение относптся к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3 †(4 †мет-пентиламино) — 1-изоиндолинона, проявляющ!его гипнотическое, антиконвульсивное и антиэпилептическое действие. Цель — разработка способа получения соединения, обладающего указанными действиями. Получение ведут реакцией 3-хлор-2-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона с 4-метил †пентилампн в среде диметилформамида при 25-60 С. Щ,= ж

=90 мг/нг переральна у нпппи. 1 табл. нения, обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой ток @ сичности. 3

Пример. К суспензии 5 г . (д

З-хлор-2-(7-хлор-1,8-,нафтиридин-2 — ил)—

1-изоиндолинона в 50 см безводного диметилформамида, поддерживаемой в атмосфере аргона, добавляют 2 см триэтиламина и 2 r 4-метил-пентиламина.

Реакционную смесь перемешивают в те чение 1,5 ч при температуре около

О

20 С, затем нагревают при перемешп— вании при 60 С в течение 3 ч. После охлаждения смесь выпивают в 100 г (.г4 льда и 300 смэ воды, затем экстрагируют 2 раза по 200 смз дихлорметаном.

Органические фазы объединяют, промывают 4 раза 50 см воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, 1575937 затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С.

К полученному остатку добавляют

300 см этилацетата. Нерастворимый продукт удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С.

Полученный остаток перекристаллизовывают последовательно из этилацетата 10 и ацетонитрила. Таким образом получают 1,4 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2:ил) -3-(4-метил-пентиламино) -1-изоиндо, линона, плавящегося при 13 1 С.

Полученное соединение обладает сла-1:5 бой токсичностью. его LD, выше

900 мг/кг (перорально у мыши).

Тест на сродство к донтральным рецепторным участкам бензодизепинов.

Методика заключается в измерении в присутствии исследуемого продукта специфической фиксации лиганда рецепторов к бензодиазепинам (в присутст, вии тритий флунитразепама).

Если продукт обладает сродством 25 к рецепторным участкам бензодиазепинов, то специфическая фиксация лиганда уменьшена.

Эксперимент состоит в следующем.

Промытый гомогенат (2 центрифугиро-30 вания при . 5000 g) всей корыголовного, мозга самца крысы в буфере трис-НС1, 50 мМ, рН=7,4 (конечная концентрация

О, 1 мг .протеана на 1 мл) смешивают с исследуемым продуктом в различных кон-3е центрациях и с тритированным флунитра-зепамом (концентрация конечная. 1,5 вМ) .

Неспецифическую фиксацию .определяют в присутствии диазепама (10 р М) . IIocле инкубации в течение 120 мин каждый <>0 образец фильтруют через фильтр из стекловолокон и удержанную на фильтре радиоактивность измеряют в сцинтиллирующей жидкости.

Таким образом определяют С1, т.е, 5o концентрацию исследуемого продукта, которая ингибирует 50 специфической фиксации лиганда..

Тест на химические конвульсии, вы-= званные пентетразолом.

Мьппам весом по 18,-22 г вводят под"кожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (единичная,д оза, содержащаяся в 25 мл раствора на 1.кг мьппи) .

Исследуемые продукты вводят перорально за 45 мин или за 1,5 ч до пентетра-зола, причем единичная доза содерхйт= ся в объеме 25 мл на 1 кг веса мыши (используют но 5 мышей на дозу и по

3 дозы HB продукт) .

После инъекции пентетразола мышей помещают в ящик, разделенный на 15 отделений со стороной 13 см, так, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всей продолжительности эксперимента. Эти ящики накрывают прозрачной пластиной. У контрольных мьппей, получивших дозу 150 мг/кг пентетразола подкожно, по истечении менее чем 15 мин, проявляются более или менее сильные конвульсии, которые быстро заканчиваются смертью животного. Мьппей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола.. Считают защищенной оТ конвульсий любую мьппь, у которой в интервале 30 мин не проявляются конвульсии. ЭД продукта— доза, которая в кульминацию своего эффекта ликвидирует конвульсии, вызванные пентетразолом у 50 . животных о

Тест на прицепление.

Этот метод заключается в подвешивании мыши передними лапами,к металлической проволоке, натянутой горизонтально. Считают., что животное подверглось депрессивному нервно-мышечному воздействию, если оно после 3 попыток не сумело прицепиться или зацепилось за проволоку, но упало за время 5 с или менее 5 с, Все контрольные животные легко прицепляются к проволоке и держатся на ней, и даже за 5 с (или менее 5 с) осуществляют подтягивание, которое приводит одну из их задних лап к соприкасанию с проволокой.

Испельзуют по 6 мышей на дозу и по 4-5 доз на продукт. ЭД .ъ — доза, которая в кульминацию эффекта развивает депрессивную нервно-мышечную ак= тивность у 50% животньгх.

Сравнение предлагаемого соединения с известнымпоказало, что новое соединение в тесте на сродство к рецепторным участкам бензодиазепинов и в тесте на конвульсии, . вызванные пентетразолом, проявляет активность, близкую к активности известного соединения, однако обладает слабой седативной активностью. Эта активность выражается в тесте :a ëðèöåïëåíèå. Так, чем вьппе со о прицепления/0Е п пентетразола, тем менее продукты седативны. Таким образом, предлагаемое соединение, будучи транквилизатором, пракпически не оказывает депрессив1575937 ного нервно-мышечного действия, которое нежелательно для такого рода соединений (см.таблицу) .

Формула и з обретения

Способ получения 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-(4-метил-пентиламино)—

1-изоиндолинона формулы

О

II отличающийся тем, что, 3 †хл-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

1-изоиндолинон формулы к. г

С1

Снз

15 .юдвергают взаимодействию с 4-метилЗН СН2СН2СН2СН пентиламином в среде диметилформамида (Н при 25-бО С.

Соединение

Токсичность

LD -, мг/кг орально (мышь) Тест на кон вульсии к пентетразолу (мышь), 3g о, MI /KF орально

Соотношение прицепление пентетразол

Предлагаемое

Атокснчно

Атоксично

900

257

3 5

3,5

900

Известное

2,25

10,5

0,15

Составитель И.Бочарова

Редактор Л,Веселовская Техред M.Äèäûê Корректор П.Бескид

Заказ 1793 Тираж 321 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина,101

Сродство к рецепторным к бензодиаз енину участкам (нМ) Тест на при цепление (мышь)

ЭД 5 Оу мг/кг орально