Способ получения оптически активной @ -арилалкановой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли, или ее с @ -с @ -алкилового или с @ -с @ - гидроксиалкилового сложного эфира
Изобретение касается оптически активных кислот, в частности получения α-арилалкановой кислоты ф-лы CH=CH-C(OCH 3)=CH-C=C-CH=CK-CH=CH, где K-CH(CH 3)-C(O)OH, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее C 1-C 4-алкилового эфира, или C 1-C 4-гидроксилалкилового эфира, применяемых в медицине или сельском хозяйстве в качестве биологически активных веществ. С целью упрощения процесса используют соединение, содержащее вместо группы K заместитель K 1 - C(O)-CHZ-CH 3, при Z-OH, галоген, ацетоксигруппа или -OS(O) 2R 1, где R 1-C 1-C 4-алкил, фенил, C 1-C 4-алкилфенил. Исходное вещество получают реакцией металл (MN 2+, MG 2+ или ZN 2+)галоидного(CL или BR) соответствующего органического соединения с оптически активным соединением ф-лы CH 3-CHZ-C(O)Y, где Z см.выше, Y - галоид, или - N-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-, или -N-CH 2-CH=N-CH 2, в среде инертного растворителя при 0-(-70)°С. Процесс кетализации полученного указанным способом вещества ведут при температуре от 0°С до т.кип. реакционной смеси с помощью три(C 1-C 4)алкилортоформиата в присутствии кислотного катализатора в среде спирта, или с помощью C 2-C 8-двухатомного алкилового спирта, или с помощью алкоксида щелочного металла с последующей обработкой галогенангидридом соответствующей кислоты. Дальнейшую перегруппировку кеталя ведут сольволизом в протонном или полярном апротонном растворителе при 90 - 150°С в присутствии основания или при температуре от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси в присутствии агента, имеющего сродство к кислороду, в среде апротонного растворителя. Эти условия обеспечивают стереоселективное получение желаемого изомера без необходимости разделения смеси R- и S-изомеров с выходом до 90%. 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (19) (11) рцэр С 07 С 57/40, 69/616
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и IlATEHTY (==== ..
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГННТ СССР (21) 3524059/23-04 (22) 10.12.&2 (31) 329672 (32) 11,12.81 (33) US (46) 07, 07. 90. Бюл. Р 25 (71) Синтекс Фармасьютикалс Интернэшнл Лтд (ВМ) (72) Джордж К, .лемер (ПБ) (53) 547.586.2.07(088.8) (56) Патент СССР 11 1340580, кл. С 07 С 57/30, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЙ Й -АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИЛИ ЕЕ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ HATPHFBOA
СОЛИ, ИЛИ ЕЕ С -С -АЛКИЛОВОГО ИЛИ
С { С4 ГИДРОКСИАЛКИЛОВОI О СЛОЛНО1 О
ЭФИРА (57) Изобретение касается оптичес,ки активных кислот, в частности по лучения g-арилалкановой кислоты ф-лы
СН=СН- С(ОСН ) = СН-, = С- СН= С К- СН = СН, 1где K-СН(СНз)-C(0)ÎH, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее
С -С,)-алкилового эфира, или С -С)гидроксиалкилового. эфиров, применяе- мых и медицине или сельском хозяйстве в качестве биологически активных веществ. С целью упрощения продесса используют соединение, содержащее .вместо группы К заместитель К
C (0) CHZ-СН» при Е-ОН,: алоген ацет оксигРУппа или -ОЯ(0) К „где К1—
С1-С4-алкил, фенил, С<-С, -алкилфенил.
Исходное вещество получают реакцией металл(Мп,Mg или Zn )галоидно2). г+ г+ го(С1 или Br) соответствующего органического соединения с оптически активным соединением ф-лы CH>-CHZ-C(0)Y, где Z см. выше, У вЂ” галоид, или
N- (СН ) -О- (СН ) —, или -N-CH -CH=N-СН г А г я1 г г> в среде инертного растворителя при
0-(-70) С. Процесс катализации полу" ченного указанным способом вещества ведут при температуре от 0 С до т,кип. о реакционной смеси с помощью три(С -С )-алкилортоформиата в присутст- Ж вии кислотного катализатора в. среде спирта, или с помощью С -С8-двухатомного алкилавого спирта, или с помо- ( щью алкоксида щелочного металла с последующей обработкой галогенангидри- Я дом соответствующей кислоты. Дальнейшую перегруппировку кеталя ведут сольволизом в протонном или полярном апротонном растворителе при 90-150 С в о присутствии основания или при темпе- ® 4 ратуре от комнатной до температуры де- фЪ флегмации реакционной смеси в присут- Я„) ствии агента, имеющего сродство к кис- Д 3ь лороду, в среде апротоннаго растворителя. Эти условия обеспечивают стереоселективное получение желаемого иэомера без необходимости разделения смеси R- u S-изомеров с выходом до ф)
90Х, 1 табл.
157769
СН О 2. (Р I) снбо
Изобретение относится к усовер-. шенствованному способу получения оптически активной g, арилалкановой кислоты формулы
С 3
CH-C00H
СН О ® 10 или ее фармацевтически приемлемой натриевой соли или ее С -С4-алкилового или С -С4-гидроксиалкилового сложного эфиров, которые обладают биологической актичностью и применяются в медицине и сельском хозяйстве..
Целью изобретения является упрощение процесса.
Указанная цель достигается обработкой катализирующим агентом опти- 20 чески активного соединения формулы
О
° Il, - С-Сн-СН . 1 3, 25
CHÔ где.Š— оксигруппа, ацетоксигруппа, галоген или группа формулы—
OS0gR 1, где R(- C1-С -алкил, фенил, незамещенный или за- gp мещенный С1-С -алкилом, полученного путем взаимодействия металлорганического соединения формулы где М вЂ” марганец (II)9 магний или, цинк;
Х вЂ” кпор или бром, с оптически активным соединением формулы
rO
CH3-CH-С С
Z (1)
"де Š—. имеет указанные значения;
Y — - галоген или группа
Я
-N 0 или -NQj 50
1 l в инертном растворителе при температуре от 0 до -70 С, причем в качестве, кетализирующего агента берут или три-(С 1-(,4.)-алкилортоформиат и обра55 ботку соединения формулы (II) ведут в присутствии кислотного катализато ра в спиртовом растворителе при темпе4 4 ратуре от О С до температуры дефлегмации реакционной смеси, или диатомный спирт с числом атомов углерода от
2 до 8 и .обработку соединения формулы (II) ведут в инертном растворителе при температуре от О С до температуры дефлегмации реакционной смеси, для получения соответствующего кеталя формулы
OR2 L
c c— CH-СН
OR (g p 3 (v) где Rz и R> — С -C+-алкил или R< и К. вместе взятые означают
С -С8-алкилен;
Z имее-. указанные значе-.," ния, или в качестве кеталиэирующего агента используют алкоксид щелочного металла и полученный в этом случае соответствующий кеталь подвергают взаимодействию с галогенангидридом соответствующей кислоты для получения соединения формулы (V), причем перегруппировку кеталя путем сольволиза в протойном или полярном апротонном растворителе в присутствии основания осуществляют при 90-150 С, или перегруппировку кеталя формулы (V) ведут путем .обработки агентом, имеющим сродство к кислороду, в апротонном растворителе при температуре от ком-:, натной до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Пример 1, 120 г (S)-этиллактата и 120 r триэтиламина с перемешиванием растворяют в 500 мл толуола, после чего раствор охлаждают примерно до 10-15 С. Затем в течение 1,5 ч с поддержанием этой температуры.медленно добавляют 120-г метансульфонилхлорида, Наблюдается образование триэтиламингидрохлорида в виде осадка. Раствору затем дают нагреваться до 20 С> о после чего его выливают в воду. Водный и органический слои разделяют, а органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток перегоняо. ют примерно при 110 С под давлением
2 мм рт„ст„с получением 161 г (S)этил-2-метансульфонилоксипропионата,, проявляющего оптическое вращение
-D o. (с 1 = -44, Это соединение проявляет
25 характерный ЯИР-спектр, 3 1, 28 (триплет, J-2, 2); 1, 57 (дублет, J-2, 3);
15776
3,12 4,23 (квартет, J-2,2); 5,12 (квартет, J-2,3).
Пример 2, Раствор 75 г (8)- этил-2-метансульфонилоксипропионата в 250 мл метанола и 100 мл воды охлаж5 о дают примерно до 15 С. Для поддержания рН до 10,5 медленно добавляют
407-ный водный раствор гидроокиси натрия. Ввиду того, что реакция протекает с резким падением значения рН приходится продолжать добавление раствора гидроокиси натрия до того, пока значение рН не начнет падать медленно или в основном не останется постоянным. После этого добавляют концентрированную НС1 до достижения рН 1,9.
Затем удаляют метанол под пониженным давлением и оставшийся водный слой экстрагируют метилечхлоридом, Полученный органический экстракт выпаривают с получением 49 r маслянистой (S)-2-метансульфонилоксипропиононой кислоты с оптическим вращением Ы.!
zs
= -53,3 25
Пример 3. 84,85 г (S)-этил2-ме таис ульфонилокс ипропиона та рас т воряют в растворе 180 мл метанола и 80 мл воды. Полученный таким образом о раствор охлаждают до -15 С. Затем для поддержания рН около 10,5 или ниже медленно добавляют 357-ный водный раствор NaOH, Добавление его продолжают до того, пока рН не останется постоянным, После этого в целях подкисления раствора до рН 1,8 добавля- 35 ют концентрированную НС1. Потом упа-.ривают метанол под пониженным давлением. Водный олой экстрагируют несколько раз этилацетатом и полученные органические экстракты сушат под 40 сульфатом магния. В результате выпаривания органического экстракта досуха получают 51 r (S)-2-метансульфонилоксипропионовбй кислоты с оптическим вращением в метиленхлориде (oLj . = 45
З о 25
=-54 . Это соединение после кристаллизации из толуола имеет т.пл. 72-75 С и характерные ЯМР-спектры, о; 1,62 (дублет, 3-2,3); 3,09, 5,11 (квартет, Пример 4. Смесь, содержащую
40 г (S)-2-метансульфонилоксипропионовой кислоты, 32 г тионилхлорида и одну каплю диметилформамида, нагревают примерно до 50 С, при которой на- 55 блюдается выделение газа. Смесь медо ленно нагревают до 70 С, которую вы держивают в течение 1 ч, После пере-, о гонки при 110 С под давлением
94 6
1,5 мм рт,ст, получают 31,2 г (S)-2метансульфонилоксипропионилхлорида с оптическим нращением в метиленхлор о риде (о-1 = -36„9 . Соединение имеет характерйые ЯМР-спектры, 6 : 1,68 (дублет, J-2,3); 3,15, 5,25 (квартет
J-2,3).
Пример 5. Поступая, как указано н примере 4; но применяя эквивалентное количество тионилбромида, получают (S)-2-метансульфонилоксипропионилбромид.
Пример 6. Поступая, как указано в примере 1, но применяя эквивалентное количество р-толуолсульфонилхлорида, нагревая смесь 8 ч при
60 С и поступая затем, как указано в о, примерах 3 и 4, получают (S)-2-ртолуолсульфонилоксипропионилхлорид, Это соединение проявляет оптическое
Р о вращение(К = -32 в хлороформе и характерные ЯМР-спектры, о: 1,8 (три;.. плет, J-2, 2); l, 48 (дублет „J-2);
2,45, 4, 13 (квартет, J-2, 2); 4, 96 (квартет„З-2}: 7,28-8,03 (мультиплет) .
Пример 7, Заменяя метансульфонилхлорид по примеру 1 соответстнующим количеством бензолсульфонилхлорида и работая сначала по примеру 1 с нагревом при 30-40 С в течение 5-бч и после этого по примерам 3 и 4 соответственно, получают (S)-2-бензолсульфонилоксипропионилхлорид.
Пример 8. Используя соответствующее количество (R)-этиллактата и работая по примеру 1 и потом по примерам 2 и 4, получают (R)-2-метансульйонилоксипропионилхлорид.
Пример 9. 10 г 2-бром-6-метоксинафталина, растворенного в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ), медленно добавляют к 3,6 г металлического магния при температуре дефлегмации ТГФ, о (около 60-62 С). По завершении добавления смесь перемешивают при температуре дефлегмации н течение около 1 ч ! после чего избыточный магний отфильтровывают. В результате получают раствор соединения Гриньяра — (6-метокси-2 — нафтил) -бромида магния в ТФГ.
Пример 10. Раствор (6-метокси-2-нафтил}-бромида магния, Полученного в примере 9, медленно добавляют к 8 г (S) 2-метансульфонилоксипропионилхлорида, растворенного в
40 мл ТГФ, охлажденного дп -40 С, и выдерживают температуру реакционной о, смеси на уровне около -40 С. Смесь
1577694 перемешивают еще 1 ч при этой температуре, затем ее выливают в 200 мл
5 -ной хлористоводородной кислоты. Зя,— тем к реакционной смеси добавляют
100 мл этилового эфира. Осадок от5 фильтровывают и промывают 30 мл ледяного этилового эфира с получением
6,46 г (S) -2-метансульфонилокси-1(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она с о 10 т.пл. 149-151 С и оптическим враще1D е нием в хлороформе(0 ="33, Это соединение имеет характерные ЯМР-спектры в дейтерохлороформе, 3: 1,65 (дублет, 3-2,1}; 3,10, 3,9, 6,17 (квартет, J 2, 1); 8,55-7, 10 (мультиплет), Пример 11, Применяя эквивалентное количество (S)-2-р-толуол-. сульфонилоксипропионилхлорида в приеме по примеру 10 с проведением реакции сочетания при -78 С, получают о (S) 1- (6- метокси-2-нафтил) -2-р-,толуолсульфонилоксипропан-l-он, т,пл. 117119 O,foL) < = +24,2 в хлороформе ° ,Это соединение имеет характерные, 25
ЯМР-спектры, 3: 1,67 (дублет, J-2>2)
2,37, 3,98, 5,92 (квартет, J-2,2);
7,14-8,44 (мультиплет).
Пример 12. Применяя эквива° ° лентное количество (S).— 2-бензолсульфонилоксипропионилхлорида в приеме по примеру 10, получают (S)-2-бензол" сульфонилокси-1-(6-метокси-2-цафтил)— пропан-l-он.
Пример 13, Применяя эквивалентное количество (R)-2-метансульфонилоксипропионилхлорида в приеме по примеру 10, получают (R)-, 2-метансульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)пропан- l-он, 40
Пример 14. Применяя эквива° лентное количество (R)-2-р-толуолсуль. фонилоксипропионилхлориЦа в приеме по примеру 10, получают (R)-1-(6-метокси-2-нафтил)-2-р-толуолсульфонил-.. 45 оксипропан-l-он.
Пример 15,, Используя соответствующее количество (R)- 2-бензолсульфонилоксипропионилхлорида в способе по примеру IO, получают (R)-2-бензол- 50 сульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)пропан-l-он .
Пример 16 Взвесь 4,6 r (S)-2-метансульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пронан-1-она в 50 мл ме- .5 танола обрабатывают 50 г триметилортоформиата и 2 r концентрированной серной кислоты. Затем полученную смесь нагревают примерно до 55 С и выдержинают при этой температуре в тече.— ние 15 ч, Смесь затем охлаждают и выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют с 120 мл диэтилового эфира. Потом органический слой отделяют, сушат сульфатом магния и отфильтровывают, Путем упаривания эфира под пониженным давлением получают
4,8 г (S)-1,1-диметокси-l-(б-метокси2-нафтил}.-проп-2-ил-метансульфоната с т,пл. 112-115 С, оптическим вращением 1Ы„ = -23,9 (C-l, хлороформ} и ЯМР-спектрами в дейтерохлороформе, 9,0 (дублет, J-2); 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (квартет, J"2); 1,992,88 (мультиплет) .
Пример 17, К раствору 7 r ацетата натрия г 50 мл уксусной кислоты добавляют 3 r (S)-l,l-диметокси1-(6"метокси-2-нафтил)-проп-2-ил-метансульфоната. Потом полученную смесь о нагревают до 110 С в течение полуто-. ра часов и выливают в .300 мл воды.
Полученный осадок фильтруют и промывают метанолом с получением (S)-метил"2-(6-метокси — 2-нафтил)-пропионата с т.пл. 85-87 С и оптическим вращением (ю = +65,4 (С-l, хлороформ). Вещество имеет оптическую чистоту примерно в 927..
П. р и м е р 18 . Применяя соответствующее количество (S)-1-(6-метокси-2-нафтил)-2-р-толуолсульфонилоксипропан-1-она по примеру 16 получают (S) l,l-диметокси-l-(б-метокси2-нафтил)-проп-2-ил-р-толуольсульфонат, Обрабатывая это вещество, как указано в примере 17, получают (S)метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропио . нат.
Пример 19, Применяя соответствующее количество (S)-2-бензолсульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она по примеру 16 и работая, как там указано, получают (S)-l 1-диметокси-l-(б-метокси-,,2-нафтил)-проп2-ил-бенэолсульфонат, Отрабатывая это вещество, как указано в примере
1 7, получают (S)-метил-2-(б-метокси2-нафтил}-пропионат.
Пример 20. (R)-2-метансульфонилокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-l-он, полученный в примере 13, обрабатывают 1,5 M избытком раствора метоксида натрия в метаноле, Смесь затем перемешивают 1 ч при комнатной о температуре, после чего при 50 С отгоняют метанол в ротационном выпарном
94 10 хлор-1, l -днэ ток с и-! — (б-меток си- 2- нафтил) †пропа в виде масла. (S) 2-хлор-1,1-диметокси-1-(6метокси-?-нафтил)-пропан, Смесь (S) 2-хлор-l-,(б-метокси2-нафтил)-пропанона (10 г, 40,2 ммоль) триметилового opToAopMHGTB (14,3 r, 135 ммоль), серной кислоты (0,4 г„
4,! ммоль) и 50 мл метанола нагревают при 45-48 Г в теч .ние 4 ч. После охо лаждения полученный раствор выливают в водный раствор карбоната натрия и экстрагируют 70 мл метиленхлорида.
Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом магния и расгворитель выпаривают с получением (S)-2-хлор-l, I-диметокси-1-(б-метокси-2-нафтил)-пропана в виде масла, (S) ýòHëåíàöåòàëü-2-хлор-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она, Смесь (8) — 2-хлор-!†(6-метокси-2нафтил)-пропан-1 †о (8 г, 32,2 ммоль), этиленгликоля (42 г, 677 ммоль), мо-ногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (1,3 г, 6,8 ммоль) и толуола (65 мл) нагревают с обратным холодильником, и слой водного раствора этиленгликоля
Смесь (S) -2-хлор-1 — (6-метокси-2. нафтил) -пропанона (10. г, 40, 2 ммоль), триэтилового ортоформиата (20. г 50
135 ммоль), серной кислоты (0,4 r, 4,1 ммоль) и 50 мл абсолютного этано.о ла нагревают при 45-58 Г в течение
4 ч. После охлаждения полученный раствор выливают в водный раствор карбоната натрия и экстрагируют 70 мл метиленхлорида. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают с получением (S) 21 ) 1577 6 аппарате до тех пор, пока не удалено, "80Я метанола, Полученную в результате реакционную смесь резко охлаждают в воде и экстрагируют метиленхлори5 дом. Затем отделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением с получением (8) — l,l-диметокси-(б-метокси2-нафтил)-пропан-2-ола. Это вещество затем растворяют в метиленхлориде, содержащем триэтиламин, реакционную . смесь охлаждают до -5 С и с выдержио ванием температуры в пределах 5-10 С о, медленно добавляют один эквивалент метансульфонилхлорида. По завершении добавления метансульфонилхлорида смесь перемешивают еще полчаса. После этого для удаления кристаллов триэтиламингидрохлорида отфильтровывают раствср, 20 а фильтрат выливают в воду. Отделяют органический слой и высушивают сульфатом магния, После выпаривания органического слоя под пониженным давлением получают (S) — l,l-диметокси-1 в 25 (6-метокси-2-нафтил)-проп-2-ил-метансульфонат. Вещество обрабатывают, как указано в примере 17, после чего получают (S)-метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионат„
Пример 21. Заменяя (S)-2-метансульфонилоксипропионилхлорид в примере 10 эквивалентным количеством (S)-2-хлорпропионилхлорида, (Б)-2бромпропионилхлорида, (R)-?-хлорпропионилхлорида и (R) 2-бромпропионилхлорида соответственно, и работая, как указано в примере 10 получают соответственно: (S)-?-хлор-1 †(6.-метокси-2-нафтил)-пролан-1-он; (S)"2-бром-! вЂ(б-метокси-2-нафтил)-пропан-l-он;
40 (R)-2-хлор-! — (б-метокси-2-нафтил)— пропан — 1-он и (R) — 2-бром- l - (6-метокси-2-нафтил)-пропан-!-он.
Пример 2?. (Б)-2-хлор-1,1-. диэтокси-1-(6-мгтокси-2-нафтил)-про45 пан.
I удаляют с помощью сепаратора типа
Дина-Старка. Для завершения реакции
Необходимо прибавить этиленгликоль.
По завершении реакции реакционную смесь охлаждают и ее прибавляют к водному раствору карбоната натрия с сильным перемешиванием, Слои разделяют, и слой толуола сушат над сульфатом магния и испаряют с получением (S)этиленгликоля-2 †хл-! †(б-метокси-2нафтил)-пропан-l-она, . (Б)-пропиленацеталь-2-хлор-l-(6-.. метокси-2-нафтил)-пропан-l-она.
Смесь (S)-2-хлор-1 †(6-метокси-2нафтил) -пропан-! -0Ha (10 г, 40, 2 ммоль)
1,3-пропандиола (28 г, 368 ммоль), моногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (1,6 г, 8,4 ммоль) и 85 мл толуола нагревают до температуры дефлегмации, Воду удаляют с помощью сепаратора типа Дина-Старка до получения теорети-. ческого количества. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют к водному раствору карбоната натрия с сильным перемешиванием, Слои разделяют, и раствор толуола сушат над сульфатом магния.
В результате выпаривания раствора получают (S) — пропиленацеталь — 2-хлор-1(6-метокси-2-нафтил)-пропа -1-она, (S)-1,2-диметилэтиленацеталь-2-хлорвЂ(б-метокси-2-нафтил3-пропал-l-она.!
1 1577694
Смесь (S) 2-хлор-1-(6-метоксп-2нафтил)-пропан-1-она (10 r, 40,2 ммоль)
2,3-бутандиола (33,2 r, 368 ммоль), моногидрата,р-толуолсульфоновой кислоты (1,6 r, 8,4 ммоль) и 85 мл толу5 ола нагревают до температуры дефлегмации. Воду удаляют с помощью сепарато ра типа Дина-Старка до получения теоретического количества (примерно че. рез 8 ч). Реакционную смесь обрабатывают, как описано в предыдущем примере, с получением (S)-1,2-диметил=-.тиленацеталя-2-хлор-1-(6-метокси2-нафтил)-пропан-l-она.
l5
С помощью тех же самых процедур с применением следующих количеств бромкетона, можно -осуществить каталиэацию, (Я)-2-бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-l-она, (S) 2-бром-l,l-ди- 20 ..метокси-(6-метокси-2-нафтил)-пропаМ; бромкетон. (11,8 г, 40,2 ммоль); (S)-2-бром-1,1-диэтокси-(6-метокси2-нафтил)-пропан: бромкетон (11,8 г, 40,1 ммоль); (S)-этиленацеталь-2рром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-?-она: бромкетон (9,4 г, 3?,2 ммоль); ($)пропиленацеталь 2-бром-1-(6-метокси-?-нафтил)-пропан-1-она: бромкетон (11,8 г 40,2 ммоль); (S)-,1,2-ди- ЗО
? етилэтиленацеталь-2-бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она: бромкетон (11,8 r, 40,2 ммоль).
Пример 23. Оптически актив- ный бромкеталь или хлрркеталь, полученный согласно примеру 22, растворяют в указанном в таблице растворителе и прибавляют необходимое количество катализатора. Реакционную смесь нагревают при указанной в таблице темпера40 туре в течение укаэанного времени в целях осуществления перегруппировки.
Раствор охлаждают, и присутствующее в соответствующем случае количество. нерастворимого катализатора отфильтровывают. Полученный раствор промывают двумя порциями 0,5 М водного раствора соляной кислоты и водой, Полученные растворы сушат над сульфатом магния, фильтруют и подвергают выпариванию с получением сырых (S)-напроксе- . новых сложных эфиров, которые можно подвергать гидролизу известными методами (кислотный гидролиз).
Подобные реакции перегруппировки можно осуществлять с помощью хлорке-. талвй, 12
П р и и е р 24, (S)-1, l-диметок-: си-1 — (6-метокси-2-нафтил)-пропан-2I ол.
В колбу вводят (R) — 2-хлор-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-он (!О г, 40,2 ммоль) и 150 мл безводного метанола. Этот раствор выдерживают при
25 С, и медленно прибавляют порош,о кообразный метоксид натрия (4,6 г, 85 ммоль) в виде твердого вещества, о придерживая температуру при 25 С путем охлаждения. По завершении при-, бавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выливают ее в водный раствор карбоната натрия. Органические вещества экстрагируют метиленхлоридом и сушат над сульфатом магния. В результате вЪптаривания растворителя получают (Ч)- !,l-димет- .
- ° окси-1 — (6-метокси-2-нафтил)-пропан2-ола со специфическим углом вращения оЦ = -5,6 (СН С!. ), т.пл. 4955
Поступая описанным образом, с тем исключением, что используют II 8 г бромкетона, при этом получают (R)-2бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропанI-он.
Пример 25. (S)-l,l-диметокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан2-ол обрабатывают молярным избытком (до л 50%) метансульфонилхлорида в присутствии молярного избытка триэтиламина (равному молярному избытку метансульфонилхлорида или выше) в метиленхлориде с получением (S)-1,1-диметокси-I-(6-метокси-2-нафтил)-проп2-ил-метансульфоната, Последний превращают в (S)-метил-2-(6-метокси-2нафтил)-пропионат аналогично примеру 17.
Пример 26. (S)-l,l-диметокси-l-(б-метокси-2-.нафтил)-пропан2-ол обрабатывают молярным избытком р-толуолсульфонилхлорида в при.сутствии молярного избытка триэтилами на по способу, аналогичному описанному в примере 25, с получением (S)1,! äèìåòîêñè-2-(6-метокси-2-.нафтил)— проп-2-ил-р-толуолсульфоната Последний превращают в (S) ìåòèë-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионат пб методу, аналогичному методу, описанному в примере 17.
Пример 27. Повторяют процесс, описанный в примере 26, заменяя р-толуолсульфонилхлорид бензолсульфонилхлоридом, и получают (S) — l,l-димет13 ,157 окси- 1 — (6-метокси-2-нафтил) -проп-2ил-бензолсульфонат. Последний превращают в (S)-метил-2- (6-метокси-2-нафтил)-пропионат по примеру 17, Пример 28, Раствор 6 мл безводного метиленхлорида,и 1,0 ммоль (S)-1,1-диметокси-1-(6-метокси-2-нафтил)-проп-2-ил-р-толуолсульфоната по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 0,20 мл иодтриметилсилана и 1 капли циклогексена в 8 мл безводного метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 10 мл насыщенного водного бикарбоната натрия.
Органический и водньгй слои разделяют.
Органический слой затем подряд промывают 5 мл lOX-ного водного тиосульфата натрия, 5 мл воды, 5 мл водного бикарбоната натрия и 5 мл воды. Органический слой затем высушивают сульфатом магния и после выпаривания растворителя получают (S)-метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионат. !
Пример 29. Приемом, подоб ным примеру 28, (S) -1,1-диметокси-l— (6-метокси-2-нафтил)-проп-2-или-р.толуолсульфонат переводят в (S) Метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионат.
Пример 30. Приемом, подобным примеру 28, (S)-1,!-диметокси-1(6-метокси-2-нафтил)-проп-2-ил-бензолсульфонат.переводят в (S)-метил-2-(6метокси-2-нафтил)-пропионат.
Пример 3 1. Получение !†(-)ф;ацетоксипропионовой кислоты.
50 мл (50K) 1-(-)-натрийлактата разбавляют 40 мл водьг и охлаждают до
20-22 С, Затем по каплям добавляют о
40 r ангидрида уксусной кислоты в тео чение 3 ч, перемешивая затем при 20 С в течение еще 1 ч. Полученный водный раствор экстрагируют трижды хлористым метиленом порциями по 150 мл. ЭкI
;стракты сушат над сульфатом магния
,и упаривают, продукт перегоняют при !
90-110ОС/2 мм рт.ст. Выход 907 ! (26,5 г) .
Получение 1 — (-) -р(;ацетоксинропионилхлорида, 24,5 г 1-(-)-М-ацетоксипропионавой кислоты обрабатывают 25 г тионилхлорида и 4 каплями ДМФ, Смесь нагревают до 35 С и наконец до 50 С до прекращения выделения газа. Продукт перегоняют при 110 С/25 мм рт.ст., 7694
14 получая 22 r бесцветной жидкости.
ЯМР-анализ подтверждает идентичность желаемого продукта.
Получение -{-) -е ;ацетокси-1-(6— метокси-2-нафтил) -пропан- l -она.
14, 8 r 1 — (-)-g — ацетоксипропионилхлорида растворяют в 90 мл ТГФ и охо лаждают до -30 С, В этот раствор в течение 4 ч добавляют 70 мл 1,28 !"! раствора ТГФ, полученного из 2-бромб-метоксинафталина, По эаверггении добавления прибавляют еще 100 мл воды и 70 мл этилового эфира. Слои разделяют, растворитель упаривают, получая полутвердый продукт.. Чистый продукт можно получить с выходом 707 о и диапазоном плавления 114-115 С путем перекристаллиэации иэ метанола.
20 Исследования сдвига ЯИР указывают на полное сохранение оптической чистоты.
Гидролиз ацетата до !†(-)-1-окси-! вЂ(б-метокси-2-нафтил)-пропан-l-она.
25 Вышеназванный ацетат в количестве 18,2 г растворяют в 70 мл ТГФ и
30 мл воды. Затем при комнатной температуре медленно добавляют 4,1 г гидроокиси натрия, реакционную смесь о перемешивают в течение 5 ч при 25 С фазы отделяют„упариванием растворителя получают масло, которое согласно ЯМР-спектроскопии представляет собой !†(-) — -окси-1-(6-метокси-2-нафтил)-пролан-!-он, Выход 957, 35
Пример 32, Получение 4-C(S)lg-2-окси-1-оксопропил)-морфолина, Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, содержащую вращающуюся магнитную ме40 шалку, оснащают термометром и перегоночной головкой, затем продувают азотом. Добавляют 100,00 г (0,8465 моль) этил-L-(+)-лактата и 73;75 г (0,8465. моль) морфолина. Смесь нагре45 вают в течение 30 ч при )15ОС, удаляя этанол, затем 24 ч нагревают при температуре диапазона от 124 до 134 С, Вакуумной перегонкой получают 113,45 г продукта в виде очень бледно-желтого
50 масла с т.кип. 147-175 С (больная порция 162-170 С) при 20 мм рт,ст, Выход
84,2Х.
Получение 4- f(S)- .-2 †(1-этоксиэтокси)-l-orcconponvz)-морфолина, Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, содержащую вращающуюся магнитную мешалку, оснащают термометром и капельной воронкой, продувая затем азотом.
После этого добавляют 2,5 мм
7694 16
15 157 (0,0325 моль) трифторуксусной кислоты и 81,11 r (0,5095 моль) .4- ({Б)-2- 1 окси-(1-оксипропил)) -морфолина с последующим добавлением 20 мл этилового эфира для облегчения перемешивания.
В капельную воронку помещают 58, 5 мл (0,6117 моль) этилвинипового эфира, добавляя в течение 80 мин при 17 С.
Смесь перемешивают полтора часа при о
7 С и еще раз полтора часа при 75 С. о Черно-красную смесь раэбавляю1 дихлоридом метилена в количестве 250 мл, промывая затем насьпценным водным бикарбонатом натрия с последующей сушкой безводным карбонатом калия. За .счет вакуумной перегонки получают
83,54 r желтого масла с т.ки*. 97104 С при 0,2-0,4 мм рт.ст,, быстро становящегося коричневым, Повторной перегонкой из карбоната калия получают 70,89 r бледно-желтого масла центральной фракции т.кип. 104-110ПС при
0,3 мм рт„ст. Выход 60,27..
Получение 1-(-)-g-окси-1 †(6-метокси-2-нафтил)-пропан-l-она.
Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, содержап1ую магнитную вращающуюся мешалку, оснащают обратным холодильни;ком и капельной воронкой, затем нагре вают с одновременным продувом азотом.
,,В колбу вводят 20,00 r (0,0865 моль)
4- f{S) 2-(1 -этоксиэтокси) — 1-оксопро— пил)-морфолина и 70 мл ТГФ, полученного перегонкой с натрием. 8 капельную воронку помещают 60 мл ТГФ и 2бром-6-метоксинафталина Гриньяра в количестве 1,2 М ТГФ, 74,0 мл, 0,0888 моль, Колбу охлаждают на ледяной бане, а раствор Гриньяра добавляют в течение 55 мин. Охлаждающую баню с удаляют, раствору дают медленно нагреваться до 20 0 в течение 45 мин.
Смесь перемешивают в течение полупора часов при 20-22 С с последующим добавлением 200 мл 1 н. соляной кислоты при 20- 25 С 1 перемешивая ? ч, Смесь экстрагируют. толуолом трижды порциями по 200 мл, соединенные экстракты, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя упариванием получают 19,92 г сырого продукта в виде рыжеватого масла, медленно отверждающегося при комнатной температуре.
Пример 33. Смесь 90 г этиленгликоля, 30 г (S) †1 †(6-метокси-2нафтил)-2-метансульфонилоксипропан-1она, 6 г моногидрата р-толуолсульфо10
55 новой кислоты и 400 мл тол1 ола нагре вают до температуры дефлегмации, Затем удаляют азеотроп толуола, воды и этиленгликоля. После охлаждения отделяют воду и этиленгликоль и с помощью сепаратора Лина-Гтарка удаляют их.
Реакционную смесь азеотропно сушат в течение 5 ч, после чего ее охлаждают, Охлажденную смесь выливают в избыток годного бикарбоната натрия. Толуольный слой отделяют и сушат над сульфатом магния.
Толуол упаривают, а твердый остаток перемешивают в метаноле, фильтруют и получают (S)-1-(6-метокси- 2-нафтил)-?-метаисульфонилокси-пропан-, -он этиленацеталь с оптическим вращением
jЫ3 = +6,1 (С=i, хлороформ) и характерными ЯМР-спектрами в дейтеро-.. хлороформе, 3 : 1,35 (дублет, J-2), ?,78, 3,83, 3,98-3,68 (мультиплет);
4,28-4,0 (мультиплет), 4,98 (квартет
Л-2); 8-7 (мультиплет).
Пример 34, В подходящий авто" клав помещают 6,4 г (S) — 1-(6-метокси2-HBATHJI) 2-метансульфонилоксипропан -.
1-он-этиленацеталя, 60 мл.1,2-диэтоксиэтана, 50 мл воды и 3 г карбоната кальция, Смесь с перемешиванием нагрео вают при 120 Г в течение 36 ч при
2,95 кг/см, Затем ее охлаждают и отфильтровывают соли кальция. Добавляют концентрированную соляную кислоту и полученную смесь еще раз нагревают в течение 3 ч при 95ОГ, После этого отгоняют 1,2 -диэтоксиэтан с получением твердого вещества, которое экстрагируют зтиловым эфиром. Органический слой экстрагируют водным бикарбонатом натрия, после чего разделяют водный и органический слои, Водный слой подкисляют соляной кислотой и после фильтрации получают (S)-2-(6-м@токси2-нафтил)-пропионовую .кислоту т,пл, 6, 147-150 С и оптическим вращением
jog< = +62,? в хлороформе, Пример 35. Работают по примеру 34 с использованием диметилформамида (ДИФ) вместо 1,2-диметоксиэтана.
Полученную смесь нагревают до 110 С под атмосферным давлением в течение суток. В результате обработки путем препаративной ТСХ получают (S)-2-оксиэтил-?-(6-метокси-2-нафтил)-пропионат который имеет значение (Ы ( о 25
+72,5 и ЯМР-спектры в дейтерохлороформе, и 1, 49 (дублет, J2, 3)
3,67 (мультиплет); 3„85, 3,89 (квар17 15 тет, 3-?,3); 4,1/ (мультиплет); 7,777,07 (мультиплет).
Пример 36. В сухом сосуде в атмосфере азота готовят раствор
20,98 ммоль (S)-2-метансульфонилоксипропионовой кислоты, 20,95 ммоль триэтиламина и 48 мл безводного ТГФ и охо лаждают его до -30 С. Затем раствор перемешивают при -30 С в течение
5 мин, после чего добавляют
231,23 ммоль триметилацетилхлорида, в результате чего образуется белый о осадок. Затем нагревают смесь до -20С и перемешивают ее при этой температуре в течение 30 мин, Полученную о белую взвесь охлаждают до -70 С и добавляют 20,98 ммоль реактива Гриньяра, полученного из 2-бром-6-метбкси-нафталина в ТГФ, в течение 1 ч, Полученную смесь перемешивают 4 ч при о о
-70 С, а: затем нагревают до -20 С, Потом ее выливают в 150 мл разбавленной НС1 и экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты выпаривают досуха и оставшееся вещество экстрагируют диэтиловым эфиром, Полученную таким образом взвесь фильтруют с получением (S)-1-(б-метокси-2нафтил)-2-метансульфонилоксипропан-1она . т;пл. 150-154 С, Пример 37. Смесь 47,2 ммоль хлористого лития и 21,3 ммоль хлористого марганца в 50 мл безводного ТГФ перемешивают при 25 С до образовао ния желтого раствора. При -30 С за.о тем добавляют реактив Гриньяра, полученный из 19,8 ммоль 6-метокси-2бромнафталина в ТГФ. Смесь перемешивают 1,5 ч при -30 С и затем 20 мин о при 25 С, Раствор хлористого-(6-мето окси-2-нафтил)-марганца при -20 С добавляют к 22,3 ммоль (S)-2-метансульфонилоксипропионилхлорида в 30 мл о
ТГФ. Смесь перемешивают 1 ч при -20 С, о потом ей дают нагреваться до 25 С и при этой температуре ее перемешивают еще 1 ч, После этого смесь выливают в 150 мл разбавленной водной НС1 и экстрагируют метиленхлоридом, Последний упаривают под пониженным давлением, после чего добавляют этиловый эфир. Эфирную взвесь отфильтровывают с получением (S)-.! †(6-метокси-2-нафтил)-2-метансульфонилоксипропан-1-она т.пл. 148-150 С, П р и м .е р 38. В сухую колбу помещают 80,6 ммоль имидазола и 50 мл безводного ТГФ. Затем по каплям добавляют раствор 40,3 ммоль (S)-277694 18 метансульфонилоксипроиионилхлорида в 50 мл ТГФ при комнатной температуре, во время чего начинает выпадать в осадок белое твердое вещество, 5 Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную белую взвесь отфильтровывают в целях удаления имидазолгидрохлорида.
Фильтрат содержащий 1 — (2-метансуль< г фонилоксипропионил)-имидазол, охлаж— дают до -10о0 в,атмосфере азота и затем при (— 70) — (-60)"С по каплям добавляют 40,0 ммоль магниево-го реактива Гриньяра, полученного
15 из 2-бром-6"метоксинафталина в ТГФ.
Смесь перемешивают 40 мин, затем ей о дают нагреваться до 10 Г, после чего ее выливают в 150 мл разбавленной
НС1, Смесь экстрагируют метиленхло" ридом, а органические экстракты выпаривают досуха. Полученное твердое вещество промывают этиловым эфиром и высушивают с получением (Я)-125 (б-метокси-2-нафтил) -2-метансульфонилD оксипропан-1-она со значением I oL) о
= -29,2 в метилепхлориде.
Пример 39, В сухой сосуд соответствующих размеров загружают 20 г магниевой стружки и 15 мл безводного
ТГФ, Перемешанную смесь нагревают до о
50-60 С и обрабатывают раствором
16,6 r 2-бром-б-метоксщча4талина в
35 мл безводного ТГФ. Затем смесь пе" ремешивают 1 ч при 50-60 С, Получено
35 ный раствор реактива Гриньяра переводят в другой сухой сосуд и охлаждают о до 25 С. Затем к перемешанному раствору реактива Гриньяра добавляют 4,8 r порошкообраэного хлористого цинка.
40 Температуру полученной смеси повы— шают до 45-50 Г с получением раствора, содержащего ди-(6-метокси-2-нафтил)-цинк.
Пример 40, Раствор 15,7 r
45 (S)-2-метансульфонилоксипропионилхлорида в 94 мл сухого ТГФ с перемешио„ ванием охлаждают до -60 С. Затем в течение 4 ч добавляют полученный по примеру 39 раствор ди-(б-метокси-250 нафтил) -цинка, По завершении процесса добавления реакционную смесь . 5 ч нагревают до 25оС, Полу генную смесь добавляют к перемешанной смеси содерг жащей 30 мл..концентрированной НС1 и
55 200 мл воды.. Затем добавляют 50 мл диэтилового эфира, Полученную таким образом взвесь фильтруют и высушивают под пониженным давлением гтри о
40 С с получением (S)-l (6-метокси7694 20 или С;-С -гидроксиалкилового сложного эфиров, обработкой 2-замещенного 1/ 6-метокси-2-нафтил)-пропан-1-она кетализирующим агентом в инертном расто норителе при температуре. от 0 С до температуры дефлегмации реакционной смеси, перегруппировкой полученного таким образом соответствующего кеталя .путем сольволиэа н протонном или noJIRp ном апротонном растворителе в присутствии основания при повышенной темпе-.ратуре или путем обраббтки агентом, имеющим сродство к кислороду, в апротонном растворителе, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 2-эамещенного 1-(6-метокси-2-нафтил) -пропан-1-она, используют оптически активное соеди-,, 0 некие формулы Q
ll с-сн-сн, (п)
СНЪО z
25 где Z — оксигруппа, ацетоксигруппа, галоген или группа формулы..0S0 -N О или -N I! Спосбб получения оптически актив5Î ной Ы-арилалкановой кислоты формулы сн .сно - - сн-соон r (I) или ее фармацентически приемлемой нат . риевой соли, или ее С»-С -алкилового, 19 .1 7 2-нафтил)-2-метансульфонилоксипропан1-она. Пример 41. Смесь 3,07 г (S)-. 1,1-диметокси-1-(6-метокси-2-..нафтил)проп-2-ил-метансульфоната, 1,0 г карбоната кальция, 100 мл ДМФи 25 мл воды нагревают до 110 С и выдерживают при этой температуре н течение 5 ч, Затем полученную смесь охлаждают и нерастворимые компоненты удаляют фильтрацией„ Филь трат выливают в избыток воды и полученное твердое вещестго отфильтровь»вают, В результате отделения хроматографией получают метил-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионат со значением (К) = +77О в хло2g а роформе и оптической чистотой выше 99%. Пример 42. Смесь, полученную добавлением 23 г (S)-2-(6-метокси-2нафтил)-пропионовой кислоты, приготовленной по примеру 23, к 4 r ИОН н 500 мл водного метанола, перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выпаривают а получением 2-(6метокси-2-нафтил)-пропионата натрия. Потом этот продукт переводят в толуол выделяют центрифугированием и до высушивания промывают гексаном. Полученный продукт плавится при о, 255 С с разложением, Его ИК-спектры показывают максимумы при 1260, 1600,. .1625 и 1725 см,Выход составляет 95%, считая на S-2-(6-метокси-2нафтил)-пропионовую кислоту. Предлагаемый способ, представляющий собой стереоселективный способ, позволяет получать 2-(6-метокси--2нафтил)-пропионовую кислоту в виде желаемого изомера, исходя из соедине ния формулы.(IV) подходящей конфигурации и таким образом, упростить процесс по сравнению с известным спосо-. бом вследствие исключения стадии разделения смеси К- и 8-изомеров путем обратного растворения. I Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я где М вЂ” марганец (II) магний или f цинк, X — - хлор или бром, Щ с оптически активным "îåäèíåíèåì формулы где Е имеет указанные значения; Y - -галоген или группа в инертном растворителе при температуре.от 0 до -70 С, в качестне кетаь лизирующего агента берут три-(С»-С )алкилортоформиат и обработку соеди53 нения формулы (II) в этом случае проводят в присутствии кислотного .катализатора в спиртовом растворителе, или диатомный спирт с,числом атомон угле22 или. в качестве кетализирующего агента используют алкоксид щелочного металI ла и полученный в этом случае соответ5 стнующий кеталь подвергают взаимодействию с галогенангидридом соответствующей кислоты для получения соединения формулы (V), причем перегруппировку кеталя путем сольнолиза осуществляют 1р при 90- 150 С, а обработку. агентом, имеющим сродство к кислороду, †. при температуре от комнатно" до темпера.туры дефлегмации реакционной смеси. OR2 2 - с — сн-сн, OR 1 (v) СНЗО 3 где К и R> - С1-С -алкил или R и R> вместе взятые означают С -С е-алкилен, 7. — имеет укаэанные значения, Время, ч Температура 0С Содержание Субстрат катализатора, растнорителя, мол.X мл Рес1 10 Толуол 15 Толуол 15 Толуол 15 Бромкеталь 10 ммоль РеС1 20 ЯпС3 20 15 и II Il ZnRr,5 ЕпВг 5 Кпс1. 10 Zn (ОАс) 5 24 Толуол СН С1 Толуол Толуол Составитель Н.Капитанова Редактор. Н.Рогулич Техред М.Ходанич Корректор А.Обручар Заказ 1857 Тираж 339 Подписное ВНИИПИ Гос а ственног уд рственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР 113035, Москва, .Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент" У ент, г. жгород, ул. Гагарина,101 1577694 рода от 2 до 8 для получения соответ-ствующего кеталя формулы l 10 (дефлегмации) 110 (дефлегмации) 110 (дефлегмации) 100
