Способ получения конденсированных производных пиррола

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения конденсированных производных пиррола общей ф-лы I @ где Гет - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в положении 7 BR или CL, C 1-C 4- алкилоксигруппой, или Гет - хинолил, замещенный CL

Y - -C(O)-, =C=N-OH, -CH(OH)-

R-H- или разветвленный C 3-C 7-алкенил, C 1-C 3-алкил (он может быть замещен циклогексилом, ди-C 1-C 4-алкиламиноили ди-C 1-C 4-алкилкарбамоильной группой), 1-метил-4-пиперидил, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 3-оксиизоиндолинона (в котором Гет имеет указанные значения, кроме 1,8-нафтиридин-2-ила) с кетоном ф-лы CH 3-C(O)-R для получения продукта ф-лы I(с Y - -C(O)-) в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от -5 °С до температуры окружающей среды. В случае необходимости полученное вещество переводят в соединение ф-лы I(с Y - HO-N=C=)при помощи обработки гидроксиламином в водно-щелочной среде при кипячении с обратным холодильником или реакцией с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде при 20°С переводят в соединение с Y- -CH(OH)-. В случае, когда Гет - 7-алкил-C 1-C 4-оксинафтиридин-2-ил, его переводят всоединение с Гет - нафтиридин-2-ил, замещенный CL или BR в 7-м положении, обработкой галоидфосфорилом, возможно в присутствии метиленхлорида, при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Новые вещества обладают широким спектром активности, что при низкой токсичности (ЛД 50 более 300 мг/кг) обеспечивает их преимущества перед известными аналогами. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

N-fey

СН2-Y-P

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203784/23-04 (22) 01.12.87 (31) 8616795 (32) 02.12.86 (33) FR .(46) 07.07.90. Бюл. Х 25 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.75.07(088 ° 8) (46) Патент США У 3440548, кл. 260/325,РН 1976.

Патент Великобритании N 1554118, кл. С 07 D 209/46, 1979.

Патент США 4590,189, кл. С 07 D 413/02, 1984 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соедиенинй, в частности получения конденсированных производных пиррола общей формулы 1 где Гет — 1,8-нафтиридин 2-ил, замещенный в положении 7 Br или Cl

С»- С вЂ” алкилоксигруппой, или Гет— хинолил, замещенный Cl Y -С(0)-, =C=¹0H- -СН(ОН)-; R — - н- или разветвленный С -С 7 -алкенил, С<-С вЂ” алкил (он может быть эамещен циклогексилом, ди-С»-С -алкиламино- или ди-С»- С -алкилкарбамоильной группой), 1-метил-4„Я0„„1577698 А 3 (51)5 С 07 D 401 /04// (221/12:209/46) 2 пиперидил, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, что может быть использовано в медицине.- Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реак- . цией соответствующего 3-оксиизоиндолинона (в котором Гет имеет указанные значения, кроме 1, 8-нафтиридин-2-ила) с кетоном ф-лы СН -С(0)-R для получе3 ния продукта ф-лы I (с У- -С(О)-) в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при темпео ратуре от -5 С до температуры окружающей среды. В случае необходимости

Ф полученное вещество переводят в сое- ® динение ф-лы ? (c Y-H0-И=С=) при помощи обработки гидроксиламином в водно-щелочной среде при кипячении с ( обратным холодильником или реакцией с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде при 20 С переводят в соединение с Y- -СН(ОН)- .В случае, когда Гет — 7-алкил-С -С -оксинафти- .

» ридин-2-ил, его переводят в соединение с Гет-нафтиридин-2-ил, замещенный О

Cl или Br в 7-м положении, обработкой 4 галоидфосфорилом, возможно в присутствии метиленхлорида, при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Новые вещества обладают широким спектром активности, что при низкой токсичности (1.Рэ более эо

300 мг/кг) обеспечивает их преимущес- Ь ства перед известными аналогами. 4.й

I табл.

1577698

Изобретение относится к получению новых конденсированных производных

Пиррола общей формулы

-Гет

Где Гет-1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом брома или хлора, С -С -алкильным радикалом, С "С -апкил оксигруппой, или Гет хинолил, замещенный атомом хлора;

Y — CO-группа, С-NOH или СН-ОН группа; . 20

R " прямой или разветвленный

С -С -.алкенил, С -С в-алкил, возможно замещенный циклогексильиой, С -С -диалкиламино, С -С,диалкилкарбамоил группой, или R — 1-метил-4-пиперидил, обладающие ценными фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых

Производных пиррола, обладающих пре- 30 имуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Пример 1. К раствору 1,6 г

З-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2- 35 ил)-.изоиндолинона-l, выдерживаемому в атмосфере аргона в 20 см безводного диметилформамида, прибавляют при температуре, близкой с -5 С, маленькими порциями (0,5 г) суспенэии g0 в масле (50 мас.7) гидрида натрия и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при температуре, о близкой к -5 С. Затем прибавляют растз вор 1,2 r 5-метилгексанона-2 в 5 см безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 5 ч при TeMQepaType около 20 С. Затем .

9 реакционную смесь выливают в 200 см дистиллированной воды и экстрагируют .3 раза по 100 см дихлорэтана. Оргаз нические фазы объединяют, промывают

5 раз 200 м дистиллированной воды, 3 .затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

40 С. Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на 15 r окиси кремния, находящейся в колонке диа-. метром 1,5 см (элюент-дихлорметанм = тайол, 99-1 по объему). Элюируют сначала 30 см растворителя: соответ9 ствyющий элюат отбрасывают, затем элюируют 100 см растворителя; соответст3 вующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

40 С. Полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, таким образом получают 1,3 r 2-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-l, т. пл.. 150 С. !

Пример 2. К раствору 8,0 r

3-окси-2-(7-метокси-1 8-нафтири ин2-ил)-изоиндолинона-1> в 125 см безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере аргона, прибавляют при температуре, близкой к -5 С, малыми порциями 0,7 r гидрида натрия Полученную суспензию перемешивают

30 мин при температуре, близкой к

-5 С, потом прибавляют 3,5 г раствора

4-диметиламинобутанола-2 в 5 см без3 водного диметилформамида, Смесь перемешивают 3 ч при температуре, близкой о з к 20 С, потом выливают в 500 см дистиллированной воды и 3 раза экстраги3 руют 200 см дихпорметана. Органические фазы объединяют, промывают 4 раз за 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. . Полученный маслянистый остаток растворяют в 400 см этилацетата и полученный

Ъ з раствор экстрагируют 2 раза 100 см водного раствора 1 н. соляной кислоты.

Водные фазы объединяют, промывают

50 см этилацетата, подщелачивают

1О н. водным раствором едкого натра до рН около 11 и 2 раза экстрагируют

250 см этилацетата, Органические фа3 зы объединяют, промывают 3 раза 30 см (9 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, поток концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. После кристаллиза I ции иэ ацетонитрила получают 2,6 r

3-(4-диметиламино-2-оксобутил)-2-(71 метокси-1;8-нафтиридил-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл.140 С.

4"Диметиламинобутанон"2 может быть получен по известной методике (Манних С. Arch,Pharm, 1917, 255 261). З-ОКсН-2-(7-метокси-l,ф-нафтиридин2-ил)-изоиндолинон-l может быть получен по известной методике (Патент

Бельгии У 815019).

1577698

Пример 3. К .суспенэии 3,0 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(5"метил-2-оксогексил)-изоиндолино3 на-I в 50 см этанола прибавляют гри тем пературе около 20 С 0,41 r тетрагидробората калия в виде раствора в 12 с дистиллированной воды и перемешивают суспензию 16 ч при температуре около о

20 С. Затем реакционную смесь выливают в смесь 300 см дистиллированной воды и 150 см дихлорметана, охлажз денную до температуры около 0 С. Водо ную фазу отделяют декантацией и поз вторно экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана. Органические фазы з объединяют, промывают 3 раза 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный продукт перекристаллизовывают

2 раза из изопропилового эфира. Таким образом получают 2,0 г 3-(2-окси-5-метилгексил)-2-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил) -изоиндолинона-l, т.пл. 110 С.

Пример 4. Работают по методике примера 1, но исходя из 13,3 r

З-окси-2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин2-ил)-иэоиндолинона-I 4,1 масляной суспензии (50 мас. ) гидрида натрия, 9,4 r 5-метилгексанона-2, реакционную. смесь перемешивают 4 раза при о температуре около -5 С., получают после перекристаллизации из этилацетата 4,3 г 3-(5-метил-2-оксогексил)2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)о иэоиндолинона-l, т.пл. 160 С.

3-0кси-2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-1 может быть получен по следующей методике. К суспензии 16,6 r 2-(7-метилтио-,!,8-нафтиридин-2-:ил)-иэоиндолиндиона-l,3 в смеси 250 см тетрагидрофурана и

25 см воды прибавляют при температуо ре около 20 С малыми порциями 2,8 г тетрагидробората калия и перемешивают

° полученную суспенэию 4 ч при темпео ратуре около 20 С. Затем реакционную смесь выливают в смесь 80 г льда и 160 см воды и нейтрализуют 1 н. водным раствором соляной кислоты. Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают 5 раэ 50 см воды и сушат на воздухе. Таким образом, получают

13 г З-окси-2-(7-метилтио-.1,8-нафтиридин-2-ил) -иэоиндолинона-l, т,пл.

210 С.

2- (7-Ме тилтио-1, 8-нафтиридин-2ил) -изоиндолпндион-1,3 может быть получен следующим образом. К суспензии 9 6 г 2-амино-7-метилтио-1 85

1 У нафтиридина в 275 см Даутерма А (торговое название) прибавляют 7,5 г э фталевого ангидрида. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при о температуре около 155 С в течение

3 ч, потом охлаждают до температуры о з около 20 С и добавляют 175 см диизопропилового эфира и перемешивают

1 ч. Нерастворимый продукт отфильтровывают и сушат на воздухе. Таким образом получают 15,2 r 2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолин1 диона-1,3 т.пл .235 С. !

2-Амино-7-метилтио-1,8-нафтириди!»

20 может быть получен по известной методике (Европейский патент 9 172083) °

Пример 5. Работают по примеру 1, но исходя из 6,2 r 2-(7-хлорхинолил-2)-3-оксиизоиндолинона-l, 25 2 г масляной суспензии (50 мас.Ж) гидрида натрия, 4,6 r 5-метилгексанона-2, перемешивают реакционную о смесь 3 ч при температуре около -10 С, после перекристаллиэации из зтанола.

30 1,4 г 2-(7-хлорхинолил"2)3-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 127 С.

2-(7-Хлорхинолил-2-) -3-оксииэоин-. долинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии .

К 793851).

Пример 6; Работают по при" меру 1, но исходя иэ 6,2 г 3-окси2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)4р изоиндолинона — 1, 2 r масляной суспензии (60 мас.Е) гидрида натрия и

3,1 r 1-циклогексилпропанона-2, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 5 r 3-(3-циклогексил45 -2-оксапропил)-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1 о

М т.пл. 139 С °

1 — Циклогексилпропанон-2 может быть получен по известной методике

5р (Гербет М. С.R.Acad.Sc,Paris, 1917, 164, 952).

Пример 7. Работают по методике примера 1, но исходя из 9,4 r

3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-l, 4,4 г масляной суспензии (50 ма-.7) гидрида натрия и 4,8 r 4-оксо-N,N-диметил пентанамида, реакционную смесь перецешивают 4 ч при температуре около

1577698

0 С, после перекристаллизацни из ацетонитрила получают 3,1 r 5- ((2- (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо) -иэоиндолинил-1)-4-оксо"N N-дио 5 метилпентанамида, т.нл,184 С.

4,-Оксо-N N-диметилпентанамид может быть получен по известной методике (Люкс Р.« Collect. czech. Chem,ÑÎ

1963, 28 (8), 2182). 10

Пример 8.. Работают по примеру 1, но исходя иэ 3,11 r 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин"2-ил)— иэоиндолинона-l, 1 r масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 2,6 r

6-метилгептанона-2 реакционную смесь перемешивают 4 .ч при температуре окоо, ло -5 С, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 4,4 r 2-(7-метокси-l,8-нафтиридин"3-ил)-3-(6-метил-20

-2-оксогептил)-изоиндолинона-l, т.пл,140 С °

6-Метилгептанол-2 может быть получен по известной методике (Бруни Ж.C. и Колонь Ж, С.R. Асад, Paris 1962, Б

255, 1621).

Пример 9. Работают по примеру 1, но исходя из 3,1 r 3-окси-2-. (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изо- индолинона-l, 1 r масляной суспен- 30 зии (50 мас.%) гидрида натрия, 2,4 r

4-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 20 ч при .температуре около 0 С, .после перекристаллизации о из ацетонитрила получают 2,2 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил);3-(4-метил-2-оксогексил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 120 С.

4-Метилгексанон-2 может быть получен по .известной методике (Джон- 40 сон Дж.P. u Xarep Ф.Д.. Org.Syith

coll. т.l, 351), Пример 10. Работают по примеру 1, но исходя из 6,2 r 3-окси-2-(7-метокси-1,8"нафтиридин-2-ил) изоиндолинана-l, 1,92 r масляной суспензия (50 мас.%) гидрида натрия, 4,5 r З-.метилгексанона-2,, после двух последовательных перекристаллизаций из изопропилового эфира получают 2,1 r 2-(7-метокси"1,8-нафтири50 дин"2" ил)-3-(3-метил-2-оксогексил)изоиндолинона-l, т.пл.86 С.

3-Метилгексанон-2- -может быть получен по известной методике (Джон55 ,"он Е.Дж. Ann.chem.pharm. 1884, 226, ?87) °

Пример 11. К,раствору 10 r

1-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-иэоиндолинона-1 в 195 смэ безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере азота, прибавляо ют при температуре около -5 С малыми порциями 3,1, r масляной суспензии (50 мас,%) гидрида натрия, суспензию перемешивают в течение 30 мин при темо пературе около -5 С. Затем прибавляют раствор, 6,5 r гексанона-2 в

5 см безводного диметилформамида, затем продолжают перемешивание 8 ч при температуре около 0 С, затем 16 ч о при температуре около 20 С. Потом реакционную смесь выливают в 1,5 л воды. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из этанола получают 3,6 r

2-(7-метокси-!,8-нафтиридин-2"ил)-3-(2-оксогексил)-изоиндолинона-I о

У т.пл. 161 С.

Пример 12. Работают аналогично примеру 13, но исходя из 15 г

З-окси-2-(7-метокси-l,8-нафтиридин-2-ил)-иэоиндолинона-1, 4,7 г масляФ ной суспензии (50 мас,%) гидрида натрия и 1 2,4 r б-метилгептен-5-она-2, после перекристаллизации из этанола получают 7,6 г 2-(7-метокси-.

-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(б-метил-2оксогептен-5-ил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 160 С.

Пример 13. Работают аналогично примеру 11, но исходя из 10 r

3- окси-?-(7"метокси-1,.8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1 .3 I.r масляной суспензии (50 мас.%) гидри- да натрия и 9,2 г 4-ацетил-1-метил" пиперидийа, после перекристаллизации иэ зтанола получают 4,8 r 2-(7-ме" токси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(2-(l-метилпиперидил-4)-2-оксоэтил1"иэоиндолинона-l, т.пл..172ОС, 4-Ацетил-1-метилпиперидин может быть получен по следующей методике.

К раствору 5,2 г 4-ацетилпиперидина в 10 см дистиллированной воды прибавляют при температуре около 54С

3,9 см муравьиной кислоты, потом

8,2 см 35%-ного водного-раствора формальдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч.

Затем прибавляют 50 см 1 н,водного раствора. гидроксида натрия и полученный водный раствор экстрагируют 3 раза 60 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют и промывают 2 раза 40 см воды, сушат над сульфатом

1577698

1Î магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом получают 1,4 r 4-ацетил-1-метилпиперидина, применяемого без очистки в последующих синтезах.

Пример 14. К суспензии 4,3 r . 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (2-оксо-5-метилгексил)-изоиндолинона-1 в 100 см смеси воды и этанола !0

3 (50-50 об.%), выдерживаемой при О C на ледяной бане, прибавляют 0,9 r солянокислого гидроксиламина. Полученной суспензии дают нагреться до о

20 С и прибавляют раствор 0,7 г кар3 боната натрия в 10 см дистиллированной воды. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником 22 ч.

3a этом время 2 раза прибавляют 80 см этанола. Продолжают кипячение с об- 20 ратным холодильником в течение 12 ч, прибавляя в 3 раза 1,35 г дополнитель-ного солянокислого гидроксиламина и

1 05 г карбоната натрия. Затем реакционную смесь выливают в 1 л воды. 25

Водную фазу экстрагируют 3 раза

300 см метиленхлорида..Органические фазы объединяют, промывают 2 раза дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концен30 трируют досуха. После перекристаллиза, ции из пропанола-2 получают 1 r

3-(2-оксиимино-5-метилгексил)-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл. 200 С.

2-(7-Метокси-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинон-1 может быть получен аналогично прймеру

Пример 15,: Работают по приме.-ру 1, но исходя из 4,5 г 3-окси-2. -(1 8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолино.на-.1, 1,2 r маслянои суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 3,7 г

5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 3 ч при температу- 45 ре около -10 С, после перекристаллизации получают из этанола 4,1 r

3"(5-метил-2-оксогексил)-2-(1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл.

166 C.

3-0кси-2-(1,8-нафтиридин-2-ил)— изоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии Р 815019).

Пример 16. Работают по примеру 1, но исходя из 7,9 г 3-окси-255

-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, 2 r масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 6,2 г

5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 3 ч при температуре около -5 С, потом 2 ч при О С, после перекристаллизации из этанола получают r 2-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)— о изоиндолинона-l, т. пл. 155 С, 3-Ок си-2- (7-ме тил- l, 8.-нафтиридин-2-ил)-иэоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент

Бельгии Р 815019).

Пример 17 ° К раствору 3 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндо3 ,линона-l в 30 см . метиленхлорида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около 20 С раствор 10,8 г фосфорилбромида в 30 см метилен3 хлорида, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч, потом перемешивают 16 ч при темО пературе около 20 С. Затем смесь выз ливают на 50 г льда, 100 см воды и

200 см метиленхлорида и подщелачи3 вают насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН около 10. Водную фазу декантируют и повторно экстрагируют 100 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают

6 раз 50 см воды, сушат над сульфа3 том магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,.7 кПа). После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,4 г

2-(7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-l, т.пл. 166 С.

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолинон-1 может быть получен по примеру

Пример 18. Раствор 16,2 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-1 в 160 см фосфорилхлорида на9 о гревают при 100 С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до температуры около 50 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа).

К остатку прибавляют 150 r льда и

150 r воды. Затем смесь подщелачивают водным раствором аммиака (d=0,92) до рН около 12, экстрагируют 3 раза

300 см этилацетата. Объединяют ор3 ганические фазы, промывают 4 раза

100 см воды, сушат над сульфатом магния э фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), 1577698

Полученный остаток очищают кроматографией на 300 г силикагеля, помещенного в колонку диаметром 4 см (элюент:метиленхлорид), Элюируют сначала 400 см растворителя, соответствующий элюат отбрасывают затем элюируют 1800 см растворителя; соответствующий элюат упаринают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), После перекристаллизации из ° ацетонитрила полученного остатка получают 6,4 г 2-(7-хлор-1,8-ннфтиридин-2-ил)-3-(5-метил"2-оксогексил)-изоиндолинона — l т.пл. 180 С.

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-(5-метил"2-оксогексил)-цзоиндоли" нон-1 может быть получен по примеру 1 °

Как видно по результатам сравне- . ния, целевые продукты обладают, как и сравниТельный продукт значительной активностью в тесте на сродство к рецепторам с бензодиазепинами. Целевые продукты отличаются своей анта- 25 гонистической активностью в тесте на конвульсии, наведенные изониазидом (н противоположность контрольному продукту, который является неактивным в этом тесте), Тот факт, что целе-30 вые продукты одновременно обладают сильной активностью по отношению к рецепторам с бензодиазепином (рецепторы, которые являются частью рецептора GABA) и хорошей антагонистической активностью относительно конвульсий, наведенных изониазидом, указывают на то, что для этих продуктов, в отличие от контрольного продукта, опознавание 1п vitro рецептора с бензодиазепином функционально связано с активацией peuehropa САВА.

Проводят тест на токсичность.

Определяют максимальную дозу продукта (LD>p), которая при введении мь.шам оральным путем вызывает . смерть 50% мышей.

Проводят тест. на сродство к центральным участкам рецепторов с бензодиазепином.

Методика основана на описанной

SQUI RES u BRAESTRUP в Журнале

Nature, 1977, 2бб, 732-734 и заключается в иймерении, н присутствии исследуемого продукта, удельной фик"сации лиганды бензодиазепинов, флунит45 разепама, Если продукт обладает сроством к рецепторам с беизодиазепином, удельная фиксация лиганды будет уменьшенной.

Эксперимент заключается н следующем: смешивают промытый гомогенат (2 центрифугирования при 50000 г) коры головного мозга самца крысы (CD CODS, Chaz1es RIVER Franse) в буферном-растворе трис-НС1 50 мМ с рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на 1 мл)„исследуемый продукт с различными концентрациями и флунитразепами (конечная концентрация 1,5 нМ). Неспецифическая фиксация определяется и присутствии диазепама (10 мМ). После 120 мин инкубации при 0 С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN G (В), а задержанная на фильтре радиоактивность измеряется н жидкой сцинтилляции.

Таким образом определяют С1. дт,е. концентрацию исследуемого продукта, который замедляет удельную фиксацию лиганды на 50%. . Проводят тест на конвульсии, вызванные изониазидом.

Все мыши получают дозу, интраперитонеальным путем, 200 мг/кг изониазида (единичная доза, содержащаяся н 25 мл раствора на 1 кг мыши). Ис-. следуемые продукты ввбдятся оральным путем за 2 или 45 мин перед внедением изониазида, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мг на

1 кг мыши. Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на продукт.

После инъекции изониазида, мышей помещают в коробку, разделенную на

15 отсеков со стороной 13 см, таким образом, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всего времени наблюдения. Эти коробки накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получившие дозу 200 мг/кг

i.ð. изониазида, уже после 80 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро становятся смертельными. За мышами наблюдают н течение 150 мин после инъекции изониазида, В этом случае считается защищен-! ной от конвульсий любая мышь, которая в течение этих 150 .мин не имеет никаких конВульсий Ебрр продукта ЯВлЯет ся дозой, которая в кульминации своего эффекта снимает спазмы, вызванные изониаэидом у 50% животных, Полученные результаты сведены н таблицу.

1577698

ТОКСИЧНОСТЬ

LD, мг/кг (р.о.) мыши

Сродство к рецепторам с бен-. зодиазепиНОМ> НМ

Тест на

Пример конвульсии от изониази-5

g+ EDso мг/кг (no) —. Гет

ОН

30

100

Нетоксично.

Продукты общей формулы (I) обладают .интересными фармакологическими 35 свойствами, проявляющимися в анксиолитической активности, гипнотической. антиконвуцьсивной антиэпилептической и миорелаксантной активности.Они также обладают хорошим сродством zn 40

vitro к рецепторным центрам бенэодиазепина. Целевые продукты имеют низкую токсичность (более 300 мг/кг) при оральном введении мьппам.

Таким образом, предлагаемый спо- 45 соб позволяет получать новые производные пиррола, обладающие широким спектром фармакологической активности, что выгодно отличает их от структурного аналога. 50

Формула изобретения, Способ получения конденсированных. производных пиррола общей формулы

М-1Ет

g- Y-R

900

100-3О0

300-900

900

300"

900

>300

900

900

300-900

900"

900

100-300

300

900,»

100-300

900."

900

2

4

6

8

l0

11

12

13

14

16

17

18

Контрольный (известный) 900

2,2 . 3,6

23 9

22 9

32 cl 2,5

39 Около 75

103 ñ0,5, 87 >50

52 2,3

7,9. 42;

23 50, 7,2 2,5

29 1,3

20 17

7,4, 2

39 3 25

2, 0,2

2,7 2,65

l,6 . 0,6 где Гет — 1, 8-нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом брома или хрома, .С -С . алкильным радикалом, С <-С4 алк илок с иг руппой, . или

Гет-хинолил, замещенный атомом хлора;

Y — СО-группа, C = NOH группа или СН-ОН группа;

R — прямой или разветвленный

С -С алкенил, С1- Св-алкил, возможно замещенный ци1логексильной С -С 1. диалкиламино, С -С -диалкилкарбамоилгруппой, или

R-1-метил-4-пиперидил;

I ,отличающийся тем, .что . 3-оксииэоиндолинон общей формулы где Гет имеет указанные значения, кроме значения 1,8-нафтиридин-2"ил, замещенный атомом хлора или брома, подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы.

СН вЂ” СО - R (ПТ) Ч0 для получения целевого продукта формулы. (I)., где Y — - СО, в среде ди-. метилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре о от -5 С до температуры окружающей среды с последующим при необходимости переводом полученного целевого продукта в соединение .формулы (I), где Y -C = NOH ïóòåì взаимодействия с гидроксиламином в водно-спиртовой щелочной среде при кипячении с обратным холодильником или.в соединение формулы (I), где Y — СН вЂ” ОН, путем взаимодействия с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде о при 20 С, или полученный продукт формулы (I), где Гет — 7-С <-С+-алкилоксинафтиридин-2-ил, переводят в соединение формулы (Т), где Гет — . нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом хлора или брома, взаимодействие с галоидфосфорилом возможно в присутствии метиленхлорида при кипячении реакционной смеси с обрат- ным холодильником.

Способ получения конденсированных производных пиррола Способ получения конденсированных производных пиррола Способ получения конденсированных производных пиррола Способ получения конденсированных производных пиррола Способ получения конденсированных производных пиррола Способ получения конденсированных производных пиррола Способ получения конденсированных производных пиррола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-пентиламино)-1-изоиндолинона, проявляющего гипнотическое, антиконвульсивное и антиэтилептическое действия

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-изоиндола(1а) и 1-оксо-3-фенил-6-хлор-2,3-дигидро-1H-изоиндола (1б), которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к получению 6,7-диметокси-N-алкилфталимидинов фор-лы C(OCH<SB POS="POST">3</SB>)=C(OCH<SB POS="POST">3</SB>)-CH=CH-C=C-C(O)-N-(R)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R-(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)-алкил, которые могут быть использованы в органическом синтезе

Изобретение относится к гетероциклическим , соединениям, в частности .к получению производных пирррлинона общей формулы о -ч (I) CnHin-Y где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метоксигруппой; Y - группа -СООН-, -COOR,, где R - Ci-C4- ;алкил, -CONRjRj, где R и R - одинаковы или различны и каждый - водород, С -С -алкил,- фенил-С 1-С4-алкил, фенил, тиазилил, бензтиазолил, ди- -С -С -алкиламино-С -С -алкил, Cj- -Cj-алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или R, и R
Наверх