Способ получения нафталиновых производных

 

Изобретение относится к ароматическим оксисоединением, в частности к получению нафталиновых производных. Цель - выявление новых нафталиновых производных, обладающих улучшенной активностью. Получение ведут реакцией производного ацителена ф-лы R 1 -C @ C - R 2, где R 1 и R 2 -указано выше, с производным бензальдегида или с его ди (низший алкил)ацеталем. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5))g С 07 С 39/14

ОН

1 где R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4013137/23-04 (22) 09.01.86 (31) 3060/85 (32) 10.01.85 (33 ) ТР (46) 23.07.90. Бюл. 11р 27 (71) Танабе Сейяку Ко., Лтд (P) (72) Тамео Ивасаки и Кохки Такасима, (л ) ! (53) 547.572.07(088.8) (56) J. Org. Chem, чо1 45р 1980р

4538-4540.

Proc. Soc. Exp. Biol. Мео..

136 (4), 1971, 1216-1221. (57) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ НАФТАЛИНОВЬИ

ПРОИЗВОДНЬЕ (57) Изобретение относится к ароматическим оксисоединениям, в частности к получению нафталиновых производных общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых нафталиновых производных общей формулы

0Н

„,80„„1581217

2 где R — Н или низший алкоксикарбо" т нил, R g — низший алкоксикарбонил; R3 — Н или низшая алкоксигруппа, R — низшая алкоксигруппа; В .—

Н или низшая алкоксигруппа, R — Н, низший алкил, низшая алкоксигруппа, бензилокси или галоген, R — Н, низшая алкоксигруппа или галоген, или

R + В6 — метилендиокси, а  — Н, или В + В 7 — метилендиокси, à R —

Н, при условии, что когда оба Вх и

R — метилендиокси, R — Н, то каждый из В, и R — метоксикарбонил и каждыи R3 и R 4 низший алкокси с по крайней мере С1 и когда В Х и В4 ка дый метокси, В7 — Нр В1—

Н, à R — этоксикарбонил и каждый из R> и В 4 — низший алкокси с по краййей мере С или R Н и R 4 - низший алкокси, которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов . Цель — выявление новых нафталиновых производных, обладающих улучшенной активностью. Получение ведут реакцией производного ацетилена ф-лы R, — С:- С вЂ” R<, где

R и  — указано выше, с проиэвод1 ным бензальдегида или с его ди (низший алкил)ацеталем. 3 табл. атом водорода или низший алкоксикарбонил; низший алкоксикарбонил; водород или низшая алкоксигруппа; низшая алкоксигруппа; водород или низшая алкоксигруппа; низший алкил, ниэ1581217 4 к- ЗН), 405 (д,, 1Н), 535 (с °, 1Н), 6,20 (д., 1Н), 6,6-7,2 (м., 4Н) .

0Н

СООСН

СООсНная алкоксигруппа, бензило си или галоген;

К вЂ” водород, низшая алкоксит группа или галоген или R+ и

R вместе образуют метилен4 диокси, a R — Водород, или

R — водород, R < и R вмес5 те образуют метилендиокси, или когда вместе R и R ме-1 тиле ндиокс и R — в одород, каждый из R, и R метоксика рб онил, или если R, — в одород, R g метоксикарбонил, 5 4 15 сигруппа, R — водород, тогда каждый иэ R» R низший алкокси и по меньшей мере С, либо R> — водород и R — низший алкокси, Ф которые могут быть использованы в качестве гиполипидемических агентов.

Цель изобретения — способ получения новых нафталиновых производных, обладающих улучшенной гиполипидемической активностью.

Пример

А. Раствор 1.55М н-бутиллития в

430 мл гексана по каплям добавляют в раствор 204,0 г 2-бром-3,4,5-триметоксибенэальдегид диметацеталя в

800 мл тетрагидрофурана. Указанную реакцию добавления проводят при темо, пературе от -70 до -50 С с одновременным перемешиванием в течение приблизительно 15 мин. Смесь далее переменивают при температуре от —,70 до

-60 С в течение erne 15 мин. Затем в указанную смесь при температуре от -70 до -50 С в течение 15 мин добавляют раствор 105,5 r 3,4-диметоксибенэальдегида в 300 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин, а затем ее выливают в 2 л воды. В водную смесь добавляют 4 л этилацетата. После встряхивания органическии слой отделяют от остальной смеси, промывают водой, сушат и фильтруют для удаления неорганических материалов. Далее органический слой выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя, в результате чего в виде желтого сиропа получают

266 r 2-(3,4-диметоксиальфаоксибензил)-3,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталя.

ЯИР-спектрограмма (CDC1 ) Ю: 3,25 (с., 6Н), 3 80 (с., 6Н ), 3 89 (с., ИК-спектрограмма (вазелиновое екс cM - : 3450, 1 600

Масс-спектрограмма (m/s ): 376 (М -СН ОН).

Б. 266 г 2-(3,4-диметоксиальфаоксибензил)-3,4,5-триметоксибенэальдегиддиметилацеталя растворяют в

95 мл бензола. В этот раствор добавляют 95 мл диметилацетилендикарбоксилата и 300 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты. После кипячения в течение 2 ч с обратным холодильни" ком смесь охлаждают, а затем выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя. В остаток добавляют 600 мл метанола и смеси дают постоять при температуре -ЗООС в течение ночи. Кристаллические осадки собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают

202 r 1-(3,4-диметоксифенил)"2,3-бис(метоксикарбонил)-4-окси-6, 7,8-триметоксинафталина, Температура плавления 178-179 С, ЯМР-сп ек трог рамма (DMCO-d <), 3,21 (с., ЗН, ОМе), 3,45 (с., ЗН, OMe), 3 733 (с., 3H, OMe), 3,74 (с., 3H, OMe), 3,82 (с., ЗН, ОМе), 3,92 (с., 3H, OMe), 4 0 (с., 3H, OMe), 6,5-7,1 (m, 3H, Ar) 7,6 (с., 1Н, Ar) 11-12,5 (широкий, 1Н, СН).

ИК-спектрограмма вазелиновое масло 1 „,, см . 1730 (С=О), 1660 (C=OJ, 1595 (С=С), 1510 (С=С).

П риме р ы 2 - 6

Соединения, приведенные в табл. 1 получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично примеру 1 ...

Для соединений, приведенных в табл.1, получены следующие данные

ЯМР-спектрограмм, Примеры 7 — 9 он

R(ос,н.„ осень

Соединение примера 8 из этилацетата

Соединение примера 2 из этилацетата

Соединение примера 3 из метанола

Соединение .примера 4 из этилацетата

Соединение примера 5 из этилацетата

Соединение примера 6 из смеси этилацетат метанол

Соединение примера 7 из смеси этилацетатметанол

1581217 6 (CDC1p), d : 3 58 (с., ÇH, ONe), 3,76 (с., ÇH, OMe), 3,90 (м., 3Н, ОМе}, 3,99 (см., ÇH, ОМе), 6,7-7,2 (м., ЗН, Ar), 7,4-7,9 (м., ЗБ, Ar) 8,3-8,6 (м., !Н, Ar), 11-13 (широкий, IН, ОН), (DMCO-d g + СР ЬСООВ) Р 2 ° 40 (с., ЗН, ОИе}, 3,76 (с., ÇH, OMe), 3,55 (с,, ÇH, ONe), 3,88 (с,, ЗН, ÎNe), 3,95 (с., ÇH, ОМе), 6,7-7,2 (M., ЗН, Ar), 7 2 7 6 (и., 2Н, Ar), 8 35 (д., IH Ar I -9Гц) (DMCO-d }, : 3,55 (с., ЗН, ОМе), 3,75 (с., ÇH, OMe), 3,85 (с., ÇH, OMe) 3 95 (с., 6Н, OMe) 6 7 7 8 (м., 6Н, Аг), (DMCO d<}, 6 : 3 55 (с., ЗН, OMe), 3 68 (с., ÇH, OMe) 3 78 (с., ÇH, OMe)

3,83 (с., ÇH, OMe) 3,93 (с., ÇH, ÎNe)

3,9? (с,, ЗН, ОМе), 6,7-7,0 (м,, ÇH, Ar), 7,10 (д., IН, Ar, I = 8 Гц), 7,66 (с., IH, Ar) 10-12 (широкий, 1Н, ОН). (CDCl ),8 : 3,55 (с., ÇH, ОМе), 3,79 (с., 3Н, ONe), 3 90 (с., ÇH, OMe), 4 00 (с., ЗН, OMe), 4 05 (с., ÇH, OMe), 5,01 (с., 2К, СНg)> 6,65 (с., IН, А), 6,75 (с., I Н, Ar),. 6,72 (д,, IН, Ar, I=8Гц), 690 (д °, IН, Аг, I =8Гц), 7 20 (с., 5Н, Ar), 7 70 (с,, IН, Ar).

Соединения, приведенные в табл. 2, получают обработкой соответствующих исходных соединений аналогично и риме ру 1 .

Для соединений, приведенных в табл. 2, получены данные ЯИР-спектрограмм. (CDCl z) сР: 1,40 (т., ЗН, СН СНЗ), 1,48 (т., ЗН, СН СН ), 3,50 (с., ЗН, СНяСНз), 3,91 (с., ЗЙ, ОИе), 4,10 (к., с., ОСПА), 4,15 (к., с., ОСН ), 6,00 (с., 2Н, -0 0-) 6 72 (с, IН, Ar) и 6 78

СН1 (д., IН, Ar I = 9 Гц), 6,80 (см., IН, Ar), 6 95 (д., IÍ, Аг, I = 9 Гц), 770 (с., IH, Ar), 12,12 (с., IH, OH) (CDClз),d : 1,01 (т., ЗН, СН СН ), .1,38 (т., ЗН, СН СНЗ), 1,45 (т., ÇH, СН СН 9), 1,50 (т,, ÇH, СН СН g), 4,02 (к., 2Н, . ОСН }, 4,10:,к., 2Н, ОСН g), Соединение примера 9 из смеси этилацетат/

/гексан! 581217

4 20 (к., 2H, ОСНОВ) 4 40 (к., 2Н, OCH ), 6 04 (с., 2Н, -ОСНО-), 6 79 (с., l Í, Аг, I Н), 6,82 (д., I Н, Аг

1=9Гц),685 (с., Нl, Ar), 697 (д,, IН, Ar), 7,72 (с,, IН, Аг), 12,32 (с., 1Н, ОН). (CDCl4), д : 0,93 (т., ЗН, СН H4), I,4I (т., 3H, CH CH4), 1,50 т., 3H, СН СН ), З,H-4,4 (и., 4Н, З ОСН ), 6, 00 (с., 2Н, — ОСН 0-), 6, 7-7, 3 (м., 5H, Ar + ОН), 738 (с., IH, Ar) ь 7 6 (с., IH» Ar).

Температура плавления 138-140 С из этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (CDC13), <":

1,05 (т., ЗН, СН )СН y), 1,40 (т., ЗН, СН1СН 3) 3,31 (с., ЗН, ONe) 3,90 (с., 3H, OMe), 3,95 (с., ÇH ОМе), 3,97 (с., ÇH, ONe), 4,10 (с., ЗН, OMe), 4, 15 (к., 2Н, СН <}, 4, 220 (к., 2Н, СН <) ) 6,7-7,0 (м., ЗН, Аг), 7,69 (с,, IН, Аг), 12,36 (с„, IН, OH) 50

Пример 10. 2-Бром-3,4,5-триметоксибензальдегиддиметилаце" таль, 3, 4-диметоксибензальдегид и диэтилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в pe" зультате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис-(этоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметоксинафталин. 25

Температура плавления 138-140 С, ЯМР-спектрограмма (CDClz), с :

1,05 (т., ÇH, СН СН ), 1,40 (т., ЗН, СН СН ), 3,?1 (с., ÇH, OMe), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3 85 (с., ÇH, ОМе), 3 95 (к., 2Н, OCH@)»87 (с., ÇH, ОМе), 4, 00 (с ., ÇH, OMe), 4,45 (к ., 2Н, ОСН.), 6,90 (с,, ÇH, Ar,), 7,72 (с., IH9 Ar), 12,59 (с., Нl, ОН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), ), „, см . 1735 (слаб.), 1720 (C O), 1655 (С=О), 1590 (С=С), !

510 (С=С). Масс-спектрограмма (m/е):

514 (М ).

Пример 11. 2-Бром-3,4,5-три- 40 метоксибензальдегиддиметилацеталь, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов 45 получают 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3-б(лс-(метоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметоксинафталин.

ИК-сп ект рог рамма (в аз елинов ое масло), 4 „„, см: 1740, 1660, 1590, 1510.

Масс-спектрограмма (m/е 7: 5, 15 (М ).

Пример 12. 2-Бром-3,5-метилендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 4-метоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов с достижением 637.-ного выхода получают 1 -(4-метоксифенил)-2, 3-бис-(метоксиI карбонил)-4-окси-б, 7-метилендиоксинафталин.

Температура плавления !69-171 С из метанола.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), d ;

3,55 (с., ÇH, OMe), 3,88 (с., ÇH, 0Ne), 3,95 (с., ÇH, OMe), 6,03 (с., 0

2Н, -О-СН ), 6,72 (с., IН, Ar)

6,9-7,4 (m 4Н, Ar) 7,75 (с., 1Н, Ar), 12 20 (с., IН, ÎH).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), q „,„, см . 7140 (С=О), 1660 (С=О), 1610 (С=С), 1520 (С=С).

Масс-спектрограмма fm/ej: 410 (М ).

II р и м е р 13. Раствор 7 г 3,4-диоксибензальдегида в 20 мл диметилформамида по каплям в течение

15 мин при охлаждении льдом добавля,ют в смесь 4,8 г 60Х-ного гидрида натрия в 70 мл диметилформамида. Эту смесь перемешивают при той же темпе" ратуре в течение 15 мин. Затем в смесь добавляют 50 г н-пропилиодида.

После перемешивания в течение 12 ч смесь выпаривают для удаления растворителя, Остаток подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, сушат, 1581217

30

40 фильтруют для удаления неорганических материалов, а затем выпаривают для удаления растворителя, в результате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают 8,5 r

3, 4-дип ропок сибе нзальдегида, Температура кипения 130-136 С (под остаточным давлением 0,2 мм рт,ст.).

2-Бром-3,4,5"триметоксибензальде" гиддиметилацеталь, 3,4-дипропоксибензальдегид и диметилацетиленкарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3,4-дипропоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-окси-б,7,8-триметоксинафталина, Температура плавления 132 С из 2{) этилацетата.

SIMP-спектрограмма (СЛС1 ), д":

0,99 (т., ÇH, СН CH }, 1,05 (т., ÇH, СН СН 3},. 1, 6-2, 1 (м., 4Н, 2СН ), 3,21 (с., ÇH, OMe) 3,42 (с,, ЗН, ОМе), 3,73 (с., ЗН, OMe) 3,77 (с., ÇH, ONe), 3,89 (с., ÇH, OMe), 3,84,2 (м., 4Н, 2ОСН ), 6,74 (с., 1Н, Ar), 6 76 (с., 2Н, Ar ), 7 59 (с., IH Ar), 12 25 (с., 1Н, ОН).

ИК-сп ек тро грамма (вазелинов ое масло}, 1„„, „„, см: 1740 (С=О), 1660 (С=О), 1570 {С=С), 1510 (С=С).

Пример 14. Раствор 1,55 M н-бутиллития в 20 мл гексана по кап35 лям добавляют в раствор 9,24 г N-(3, 4-метилендиоксибензилиден)-циклогексиламина в 100 мл тетрагидрофурака. Укаэанную операцию добавления проводят при температуре от -70 до

-60 С с перемешиванием в течение

15 мин. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение дополнительных 15 мин, в эту смесь при той же температуре в течение 15-ми- 45 нутного периода времени по каплям добавляют раств ор б, 65 г 3, 4-диметоксибензальдегида в 15 мл тетрагидрофурана, Затем смесь подвергают дополнительному перемешиванию при той же температуре в течение 15 мин, после чего ее выливают в смесь 300мл воды с 3 00 мл диэ тилов ог о эфира . Из смеси выделяют органический слой, промывают его водой, сушат и выпаривают под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Полученный таким образом желтый сироп подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем растворитель: смесь бензола с диэтиловым эфиром в соотношении 4:1, насьпценная водой, и элюат выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя.

Полученные бесцветные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 8,7 г 3,4-метилендиокси-2-(3,4-диметокси-альфа-ок-. сибензил)-бензальдегида. Выход 69Х.

Температура плавления 129-130 С.

ЯМР-спектрограмма (CDC1 ), с":

3,55 (д., О, ЗН, Х = 9 Гц), 3,70 (й., О, 4Н, I = 9 Гц), 5,45 (д., О, 3H, I = 10 Гц), 3,85 (с., ÇH), 3,86 (с., ÇH),,90 (узкий, M., 2Н), 6,07,5 (м., 6,7 Н), 9,70 (с., О, ÇH), ИК-спектрограмма (ваэелиновое масло),,) „, см . 3410, 3300, 1610, 1600, 1520.

Масс-спектрограмма (m/е }: 316 (М }.

6,5 г 3,4-метилендиокси-2-(3,4-диметокси-альфаоксибензил)-бензальдегида растворяют с подогревом в

10,5 мл бензола. В этот раствор добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты (моногидрата). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.

После охлаждения до комнатной температуры смеси дают постоять в течение ночи при температуре -30 С. Фильтрованием собирают кристаллические осадки и затем перекристаллизовывают их из смеси тетрагидрофурана с метанолом, в результате чего в виде бледно-желтых призматических кристаллов с достижением 837-ного выхода получают 7,5 г 1 (3,4-диметоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонял)-4-окси-7,8метилендиоксинафталина.

Температура плавления 228-229 С из Т2Ф и МеОН.

SIMP-спектрограмма (DMCO-й ), У:

3,50 (с., ÇH, OMe) 3,74 (с., ÇH, OMe), 3,82 (с., ÇH, ОМе), 3,91 (с., ЗН, OMe), 5 92 (с., 2Н, ОСН О), 6 77, 05 (м., ÇH, Ar ), 7,40 (д., 1H, Ar, 9Гц}, 8 05 (д., 1Н, Ar, I

9 Гц).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло),4„, „„, см : 1730 (С=О), 1659 (С=О), 1630 (С=С)у 1590 (С=С)э 1510 (шир. С=С). (Широкая полоса).

Масс-спектрограмма (m/е ) 440 (M ), Пример 15. A. По методике примера 1 взаимодействие 2-брома

3,4 — дихлорбензальдегида и 3,4 диметоксибензальдегида приводит к полу" чению 2-(3,4-диметокси-о гидроксибензил }-3, 4-дихлорбензальдегида.

ИК (вазелиновое масло) „ } см: 3350, 1605, 1600, 520, Б. Ilo методике примера 1 — 6 взаимодействие 2-(3, 4-диметокси"с -гидроксибензил)-З, 4-дихлорбензальдегида и диметилацетилендикарбоксилата приводит к получению 1-(3,4-диметок сифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-гидрокси-7,8-дихлорнафталина в виде бесцветных призм.

Температура плавления 209-210 С из этилацетата.

ЖР-спектрограмма (DMCO-d. ), с:

Р.

3,50 (с., ЗН, ОМе), 3,75 (с, ЗН, ОН), 3,85 {с., ЗН, ОМе), 3 95 (с., 3Н, ОМе), 6,6-7,1 (м., ÇH, Ar), 7,8 (д,, IН, Аг, Т = 9 Гц}„ 8,4 (д., IН, Ar I = 9 Гц), 11,98 (с., IН, ОН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), g äö,, см : 1730 (С=О), 1660 (c=n), 1605 (C=O), 1510 (C=C).

Пример 16, По методике при-. мера l взаимодействие 2-бром-4,5-метилендиоксибензальдегид диметилацеталя, 3,4-диэтоксибензальдегида и метилацетилен карбоксилата приводит к образованию 1-(3,4-диэтоксифенил)-2-метоксикарбонил-4-окси-6,7-метилендиоксинафталина в виде бесцвет" ных кристаллов .

Температура плавления 189-190 С (после перекристаллизации из метанола}.

HNP-спектрограмма (CDC1>), d":

1,38 (т., ЗН, СН СН 3), 1,44 (т., ЗН, СН СН з), 3, 53 (c., ЗН, OMe), 4) 05 (к., ?К, ОСН }, 4,13 (к., 2H, ОСН ), .5 93 (с., 2Н, ОСН О), 6 6 7 О (м,, 5Н, Ar + ОН), 7,21 (с,, IН, Ar), 7,50 (с., IH Ar), Пример 17. 9,72 r 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметоксинафталина, полученного согласно примеру 1, добавляют в раствор этоксида натрия, приготовленный из 500 мл этанола и 2,76 г металлического натрия. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затеи реакционную смесь охлаждают, после чего в нее добавляют 7,2 г уксусной кислоты. Далее смесь выпаривают досуха под пониженньы давлением. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа.

1217 l2

Хлороформный раствор промывают водой, сушат, фильтруют для удаления из него неорганических материалов, 5 после чего выпаривают для удаления растворителя. Полученные таким образом кристаллические осадки перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают

7, 2 г 1 -(3, 4-диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-этоксикарбонил-4-окси-6,7,8-трнметоксинафталина (из этилацетата), Температура плавления 151-152 С.

ЯМР-спектрограмма (CDC13), А

1,31 (т., ÇH, СН СН ), 3,2? (с., ÇH, ONe), 3 41 (с., ÇH, OMe), 3 80 (с., 3H, OMe) 3,87 (с., ÇH, OMe) 3,90 (с., ЗН, ОМе), 4, 00 (с., ЗН, OMe)

4,35 (к., 2Н, СН,), 6,76 (с., ЗН, Ar) 7 60 (с., Hl, Аг), 12 42 (с,, IН, ОН) .

Пример 18. 1-(3,4-Диметоксифенил)-2, 3-бис-(этоксикарбонил) -4-окси-6,7,8-триметоксинафталин, полученный согласно примеру 10, обрабатывают раствором метоксида натрия аналогично примеру 17, в результате

30 чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2-этоксикарбонил-3-метоксикарбонил-4-окси-6,7,8-триметок синафталин (из этилацетата).

Температура плавления 157-159 С.

HNP-спектрограмма (CDC1 ) д ;

1,03 (т., ÇH, СН СН >), 3, 22 (с., ЗН, ОМе), 3,8- (с., ÇH, ONe), 3 75 (с., 3H, ONe), 3,87 (с., ÇH, OMe), 3,9

4О (к., 2Н, СН ), 3,98 (с., ÇH, OMe), 677 (с., ÇH, Ar) 759 (с., IН, Ar)

12929 (с ° 9 IHÝ ОН)»

Пример 19. 2-Бром-4,5-метилендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 3-метоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего получают 1-(3-метоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-окси50 -6,7-метилендиоксинафталин (из метанола). о

Температура плавления 1 52-1 54 С.

ИК-спектрограмма (ваэелиновое масло),4,„,„,, см : 1730 (С=О), 1660

55 (С=О)» 1610 ((=0) 1660 (С=С), Масс-спектрограмма (m/е): 410 (M ), ЯИР-спектрограмма (DMC0-6<), с1:

3,5 (с., ЗН, OMe), 3,80 (с., ЗН, ONe), 3,90 (с., ÇH, ОМе), 6,15 (с., )3

)58)217

2Н, -ОСН О), 6,60 (с., )Н, Аг), 6,76,9 (м., 2Н, Аг), 6,9-7,2 (м., )H, Ar), 7 4 (д., 1H, Аг), 7 57 (с., 1Н, Ar) 11-12 (широкии 1Н, OH).

Пример 20. 2-Бром-4,5-метилендиоксибензальдегиддиметилацеталь»

3,4-диизопропоксибенэальдегид и. диэтилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру l, в результате чего с достижением 51Х-ного выхода получают 1-(3,4-диизопропоксифенил)-2,3-бис(этоксикарбонил)-4-окси-6,7-метилендиоксинафталин из смеси этилацетат/гексан.

Температура плавления 123-124»С.

Масс-спектрorрамма (m/е)-. 1?31240С.

ЯМР-спектрограмма (ЭМСО-d 6), сГ: . 0,94 (т., ЗН, СН 2СН з}, 1, 35 (т., СН2СНд» ÇH)» 1»30 (д., 6Н, 2Me), 1 36 (д., 6H, 2Ме), 3 96 (к., 2H, ОСН 2)» 4, 35 (к., 2Н, ОСН2)» 4,3-4,7 (м., 2Н, 2СН), 6,09 (с., 2Н, ОСНгО), 6,6-7,1 (м., 4Н, Ar)» 7,55 (с., 1H, Ar) 12,19 (с., 1Н, ОН), Пример 21, 2-Бром-3,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталь, 3-метокси-4-этоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 67 -ного выхода в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3-меток- . си-4-этоксифенил)-2,3-бис-(метоксикарбонил)-4-окси-6,7,8-триметоксинафталин.

Температура плавления 159 С из этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (СЭС1 ), Ф:

1»47 (т.» ЗН» СН2СН )» 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,42 (с., ЗН, ОМе), 3,70 (с., 3H, OMe), 3,85 (с., ÇH,.OMe), 3,87 (с., ÇH, ОМе), 4,00 (с., ЗН, OMe), 4 12 (к., 2Н, СН2)» 6 75 (с., ÇH, Ar) 7,56 (с., 1H Ar) 12,21 (с., 1Hi ОН), ИК-спектрограмма (ваэелиновое масло)» )макс см : 1730, 1710 (С=О), 1660 (С=С), 1590 (С=С)» )510 (С=С) .

Пример 22. 2-Бром-3,4,5-триметоксибензальдегиддиметилацеталь, 3-этокси-4-метоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 65%-ного выхода в виде бесцветных иглолодобных кристаллов получают 1--(3-этокси10

-4-метоксифенил ) -2, 3-бис- (метоксикарбонил)-4-окси-6, 7, 8-триметоксинафталин, Температура плавления 158 С из этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (СРС1,), сР:

1,42 (с., ÇH, -СН2СН з), 3,? 2 (с., ÇH, ONe), 3,45 (с., ÇH, ОМе), 3,85 (с., 3Н, ОМе), 3 89 (с., ЗН, ОМе), 3 98 (с., ÇH, OMe), 4,08 (к., 2Н, CH ), 6,76 (с., ÇH, Ar), 7,56 (с., 1Н, Аг), 12,21 (с., Н, ОН) .

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), ),„„„,, см . 1740 (С=О), 1655 (С=О), 1590 (С=С), 1510 (С=С).

Нафталиновое производное (I) обладает сильным гиполипидемическим действием и характеризуется тем, что оно способно снижать общий уровень холестерина в сыворотке и одновременно с этим повышать уровень ЛВП-холестерина. Таким обре зом, нафталиновое производное (I) может быть использовано для лечения или профилактики гиперлипидемии (например, гиперхлолесте1.инемии) или артериосклероза (атеросклероза, склероза Менкеберга, артериолосклероза) у теплокровных животных, включая челов ека.

Ежедневная дозировка нафталинового производного (I) может изменяться в широком интервале в зависимости от серьезности заболевания, возраста, веса и состояния пациента и т.п., однако предпочтительная ежедневная дозировка обычно может изменяться в интервале 1,5 — 35 мг, в особенности

5 — 25 мг/кг живого веса.

Нафталиновое производное (I) можно вводить в организм теплокровных животных, включая челов ека, либо пероральным, либо парентеральными путями, хотя обычно предпочтительнее их вводить в организм через рот.

Нафталиновое производное (I) можно использовать в форме фармацевтической композиции в смеси с фармацевтическими приемлемыми добавками и носителями для них. Так, например, фармацевтическая композиция для введения через рот может быть приготовлена в форме дозированных таблеток, пилюль, порошков, капсул или гранул и может включать Лармацевтически приемлемые добавки или носителей, в частности карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, карто15

1581217

Срсдний общий уровень холес животных той группы, котора

100.

Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы" ня 3БП-холестерина в сыворотке

Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови ) животных той группы,. которая подвергалась лечению

100

Средний уровень ЛБП--холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы"" средний обшлй уровень холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы составлял 152 — 230 лг/для — средний уровень ЛВП вЂ” холестерина r сыворотке крови жив отных контрольнои Fруппы составлял

13,6 — 27,6 мг/дл„ фельйый крахмал, сахар, лактозу, тальк, стеарат магния и тому подоб" ное. упомянутая фармацевтическая ком. позиция в твердом виде может цопол5 нительно содержать связующие компоненты, разбавители, добавки, придающие рассыпчатость, смачиваюшие агенты и т.п, По цругому варианту фармацевтическая композиция для введения в организм через рот может быть приготовлена в жидкой дозированной фор ме, в частности в форме водных или масляных суспензий, растворов„ сиропов, элексиров и т.п, Приемлемые добавки для таких композиций в форме дозированных жидкостей могут вк — î÷àòü ж. ..цкие носители {основы)„ суспендирующие агенты поверхностно-активные вещества, нежидкие основы и тому по- 20 добное. С другой стороны, фармацевтическая композиция для парентерального введения в организм может быть приготовлена в форме препаратов для инъек. ций или суппозиториев, Препараты для 25 инъекций могут быть приготовлены в фор-; ме либо растворов, либо суспензий, кото рые могут включать фармацевтически приемлемый носитехп (наполнитель ), в частности эфирное масло (например, арахисовое масло, кукурузное масло) или апротонный растворитель (например, полиэтиленгликоль полипропилен-гликоль, лаполин, кокссовое масло) . рактические H предпочтительные варианты представлены в следующих экспериментах и примерах.

Эксперимент. Влияние на оощий уровень хол аст ер лна в сыв оротк е крови и на уровень ЛВП-холестерина в сыво-/

Процентная степень повышения уровСамцов крыс BD (вес тела 1! 0

170 r по пяти особей в каждой группе) в любых условиях держали в течение ч,цн. на диете, в состав которой вводили 2мас.% холестерина и О, 5 мас.% холата натрия. Затем крыс дополнительно содержали в любых условиях на той же самой диете, но включавшей

100 мг % или 20 мг % испытываемого соединения. С другой стороны, животных контрольной группы в этот дополнительный период содержали на диете,. которая не включала испытываемого соединения. Спустя 3 дня крыс анестезировали диэтиловым эфиром, После измерения веса тела у крыс из брюшной аорты собрали кровь, Крови дали отстояться при комнатной температуре в течение 1 ч и подвергли ее центрифугированию. Затем в полученной таким образом сыворотке измерили энзи-. матическим путам общий уровень холестерина. С другои стороны, сывороточный ЛВП-холестерин отделили от холестерина других типов согласно методике липопротеиновой седиментации с использованиа л сульфата декстрана, после чего в соответствии с описанной методикой энзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычислили действие испытываемого соединения на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛБПхоластерина в сыворотке.

Степень снижения общего уровня хол ест ерина в сын ор отк е кров и терина в сыворотке крови я подвергалась лечению

1581217 филактики и лечения атеросклероза.

С другой стороны, известное соединение продемонстрировало повышение полного содержания холестерина

5 на 18% и, следовательно, не эффективно для профилактики и лечения гиперлипемии и атеросклероза.

Как видно из табл. 3 заявленные соединения обладают улучшенной активностью по сравнению с иэвестСоответственно для лечения гипе р- 25

35

50

55 R Г = С вЂ” R

1 где R u R < ыеит указанные значения, подвергают взаимодействии с производным бензальдегида общей формулы

Известно, что гиперлипемия означает симптом того, что в крови содержится избыточное количество липидов, а что гиперхолестеролемия является симптомом того, что один из липидов — холестерин содержится в крови в избыточном количестве, и это тесно связано с атеросклерозом, Холестерин обычно содержится в крови в форме, где он связан с липопротеинами, который классифицируют как очень низкой плотности липопротеин (VZDZ) холестерин, низкой плотности липопротеин (ZDZ) холестерин и высокой плотности липопротеин (HDZ) холестерин„ Из них VZDZ u ZDZ вызывают отложение холестерина на стенках артерий и являются причиной атеросклероза. Напротив HDZ ингибирует отложение холестерина на стенках артерий, поэтому эффективен для профилактики и лечения атеросклероза, 1 липемии и атеросклерозов важно снизить уровень холестерина в крови, особенно для лечения атеросклероза очень важно снизить VZSZ-холестерин и ЕЭЕ-холестерин и тем самым снизить полный уровень холестерина, но повысить HDZ-холестерин, который ингибирует отложение холестерина на стенках артерий. Другими словами, важно повысить уровень НОЕ-холестерина в сьворотке, одновременно снизив полное содержание в сьворотке холестерина (для снижения уровней VZDZ

ZDZ-холестерина), С этой точки зрения, как показано в табл. 3, предлагаемые соединения демонстрируют повьппенную активность для снижения полного содержания холестерина в сьворотке и повышения содержания HDZ-холестерина в сыворотке по сравнению с иэвестньп4 соединением аналогичной структуры.

Таким образом, по предлагаемому способу определяют активность по снижению полного уровня холестерина в сыворотке и повьппению уровня HDZхолестерина в сьворотке. В результате соединения демонстрируют снижение общего уровня холестерина от около 27 до 71% и повышение уровня

HDZ-холестерина 24 — 178%. Таким образом, предлагаемые соединения обдадают отличной гиполемимической активностью и очень полезны для проными соединениями.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения нафталиновых производных общей формулы Т

ОН

R где R — водород или низший алкокси1 карбонил;

R — низ ший алк ок с ик а рб он ил;

 — водород или низшая алкоксигрут па;

R4 — низшая алкоксигруппа;

R — водород или низшая алкокси5 группа;

R6 Водород низший алкил низ

ma, алкоксиг руппа, бензилок-, си или галоген;

 — водород, низшая алкоксигруппа или галоген или

Rp u R 6 вместе образуют метилендиокси, а R — водород, или В6 и R> вместе обра э уют м е тиле иди ок с и, а

R 6- — водород, при условии, что когда оба R< и R 6 метил ендиокс и, R > — в од ород, каждый из R „и R метоксикарбонил и каждый R> и R низший алкокси с по крайней мере С, и когда В и R 6 каждый — метокси, R — водород, R, — водород, à R >— этоксикарбонил и каждый из

R> и R 4 низший алкокси и по крайней мере С, или R> водород и R низший алкокси, отличающийся тем,что производное ацетилена общей формулы а 19

l 531 217

К4

Та блица 1

СН О

CH О

Пример Соединение А где  — К „имеют указанные значения; или с его ди(низший алкил}ацеталем.

Физические свойства

Бесцветные кристаллы т„ пл. 182-184 С

ИК 1 „„c âàзелиновое масло, см : 1740 (С=О), 1660 (С=О), 1620 (С=С}, 1590 (С=С), 1520 (С=С), Масс-спектр (m/å): 396 (М ) Бесцветные кристаллы т. пл. 199-200 С

Масс-спектр (ш/е): 410 (М ) Бесцветные кристаллы т. пл. 178-179 С

ИК 1,„,,кс вазел. масло, см . 1725 (С=О), 1660 (С=О), 1 595 (С=С ), 580 (С=-С ), 51 0 (c--c)

Масс-сп ектр (m/е ): 426 (М ) Выход 63%

Бесцветные кристаллы т. пл, 208-209 С

ИК 1„,@„, вазелиновое масло, см : 1730 (С=О), 1660 (С=О)., 1620 (С=-С), 1590 (С=С),, i 510 (С=С )

Масс-спектр (т/е): 456 (М ) Выход 53%

Б ес цв е тные к рис т аллы т. пл. 172-174 С

ИК 4...,... вазелиновое масло, см : 1730 (С=О), 1660 .(С=О), l 620 (С=С), 1590 (C=O), 1510 (С=С)

Масс-спектр (m/е): 532 (М ) ?2

15о l 217

Таблица 2

Физические свойства

s R5

R = CO0CH

R = СООСН (С=О), 1660 (С=О), 1620 (С=С), 1600 (слаб.), 1595 (С=С).

Масс-спектр (m/å): 468 (M ) Выход 59%

Бесцветные кристаллы т, пл. 150-151 С

ИК (вазелиновое масло), „,, см : 1740 (С=О), !640 (С=О), 1620 (С=С), 1600 (С=С), 1580 (слаб.), 1520 (С=С), 1500 (слаб.)

Масс-спектр (m/å): 496 (М ) R) C0OC H

В = СООГ Н

Выход 597 т, пл. 1 69-1 71 С

ИК (вазелиновое масло), 11 „, см . 3400 (ОН)у 1670 (С=О)р 1625 (С=С)р 1580 (слаб,), 1540 (С=С), 1515 (С=С)

Масс-спектр (к/е): 424 (М

R = Н

R — СООС Н

Таблица 3

1-(3,4-Диметоксифенил)-2, 3-бис (метоксикарбонил)-4-гидрокси-6, 7,8-триметоксинафталин

71,l 77

1-(3,4-Диметоксифенил(-2,3-бис (метоксика рбо нил ) -4-гидрок си-7-м етилнаф талин

76

1-(3, 4-Диметоксифенил) -2, 3-бис (»токсика онил ) -4-гид рокс и-6, 7, 8-т риме ток синафталин

57

1-(3, 4-Диметоксифенил)-2-метоксикарбонил-3-этоксикарбонил-4-гидрокси-6, 7,8-т риме ток с инафталин

178

1- (3, 4-Диме ток с ифенил ) -2-э ток с икарб онил-3-метоксикарбонил-4-гидрок си-6, 7,8-триметоксинафталин

144

1-(3, 4-Диэтоксифенил)-?-метоксикарбонил-4-гидр ок с и-6, 7-м е тил е иди ок с инаф т алин

49

Выход 541

Бесцветные кристаллы т. пл. 158-159 С

4, ИК (вазелиновое масло 0 « см : 1750

1581 21 7

Продолжение табл. 3!

1-(3, 4-Диметоксифенил)-2,3-бис (меток- с икарбонил)-4-гидрокси-6-метокси-7-б ензилоксинафталин

1-(3,4-Диэтоксифенил)-2,3-бис (метоксикарбонил )-4-гидрокси-6, 7-метилендиоксинафталин

1-(4-Метоксифенил)-2, 3-бис (метоксикарбонил ) -4-гидр ок си-4, 7-м е тил ендиок с инафталин

1- (3, 4-Диметок сифе нил )-2, 3-бис (меток сикарбонил ) -4-гидрокси-7 „8-метилендиоксинафталин

1-(3, 4-Диметоксифенил)-2, 3-бис (метоксикарбонил)-4-гидроксинафталин

101

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)-4-гидрокси-6-метоксинафталин

1-(3, 4-Диметоксифенил)-2, 3-бис (метоксикарбонил)-4-гидрокси-6 7-диметоксинафталин

1- (3, 4-Диме токсифенил) -2, 3-бис (ме ток с икарбонил)-4-гидрокси-7,,8-дихлорнафталин 42 пробукол

1-(3,4, 5-Триметоксифенил)-2,3-бис (метоксикарбонил)-4-гидрокси-6, 7-метилендиоксинафталин (известное) 12 4, 4 -(1-Метилэтилиден) бис (тио) (бис ) 2, 6-бис (1,1-диметилэтил)(фенол) или 4,4 -(изопропилидендитио)бис(2, б-ди-трет.-бутилфенол).

Составитель Р, Марголина

Техред М.Моргейтал Корректор Л„Патай

Редактор С. Патрушева

Заказ 2026 Тираж 336 Подписное

В11ИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при 1 KHT СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". ".Óæãîðîä, ул. Гагарина,101