Способ получения эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил) алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты
Изобретение касается производных цефемкарбоновых кислот.Новые соединения в сравнении с аминоксилиданом более активны в отношении грамоположительных бактерий, вызывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
А3,Я0„„1581223
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и - cR - s - сн = с - с (к)—
1 (21 ) 4027240/23-04 (22) 28,03.86 (31) 67280/85 (32) 29.03.85 (33) )Р (46) 23.07. 90. Бюл. Р 27 (71) Сионоги Энд Ко., Лтд ()Р) (72) Есио Хамасима, Кодзи Исикура, Киодзи Минами, Тадатоси Кубота и Тадаси Есида (JP) (53) 547. 869. 1.07 (088. 8) (56) Патент СССР h» 1052159, кл. С 07 D 501/20, 198) . (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 7-/3- (2(2 АМИНО -4-ТИАЗОЛИЛ) АЛКЕНОИЛАМИНО)-3ЦЕФЕМ-4-KAP БОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных цефемкарбоновых кислрт, в частности соединений общей формулы
-С(0) — NH - CH — СН вЂ” Х вЂ” СН
I l
О = С - N - CY - =CR
3 где К вЂ” )CEIR <, Х вЂ” - S-, или S(0);
Y — - C(0)0R<, R, — NH, трет-бутоксикарбониламино-, бензилоксикарбониламино-, формиламино-, хлорацетиламино-, нитробензилиденаминогруппа, R<—
"Н- или изо-С -С -алкил С -С -циклом ф 3 .5 алкил, циклопропилметил, циклопентилметил или метоксиметил, P > — Н, Cl, карбамоилоксиметил, С „-C3-апкоксиметил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетаксиметил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-. 5-илтиометил, 2-амина-1,3,4тиадиаэол-5-илтиометил или ) — P-оксиэтил3тетразол-5-илтиоэтил; R — пива(51)5 С 07 )) 501/20, 501!34, 501/36
501/59//А 61 К 31/545
2 лоилокси-С,-С -anKmt, ацетокси-С -С алкил, э ток сика р бонил ок сиэ тип, циклогексилацетоксиэтил или 4-метил-2-оксо-1, 3-диок сол-5-ипметил, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных и менее токсичных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих формул
Я=СЕ -S-СН=С-С(С(0) ОН PCHR g (I I) Н И-СН-С(О)-N-СН-Х-...-СН -СК -С2 3
-C(O)-ОК„ (III)
С2 где R g = R — (без группы NH )P< . ):
R> и R< — см. выше, причем кислота защищена или превращена в реакционноспособное производное — смешанный ан-, С гидрид метансульфоновой кислоты или метансульфонилхлорид, хлорангидрид Д или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом ипи оксалилхлори,дом фосфора, а эфироамин ф-лы (III) Ф тоже может быть превращен в реакционноспособное производное. Процесс ведут при (-60) — (-!О) С 0,5-3 ч в Ю инертном растворителе (дихлорэтаие). К) для получения соединения с R продукт ©Ф обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в среде инертного растворителя при (-50) — (+50) С для удаления защитных групп. Новые соединения в сравнении фЬ с амоксилиданом более активны в отношении грамположительных бактерий, вызывают высокое мочевццеление, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови без признаков токсичности. 5 табл.
1581223
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно к способу получения эфиров 7-Р-(2-(2-амино-45 тиазолил) алкеноиламино )-3-цефем-4карбоновой кислоты, обладающих бактерицидной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям. f0
Цель изобретения — получение новых производных антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых аораль 15 но.
В примерах "часть" означает вес на вес исходного бета-лактама и молярный эквивалент показывает число молей на исходный бета-лактам. 20
Согласно предлагаемому способу вы| деление проводят обычным путем (при необходимости после добавления раст.ворителя, например воды, кислоты, дихлорметана) и отделенный органичес- 25 кий слой промывают водой, сушат и перегоняют в вакууме, получая остаток, который далее может быть очищен известным способом (например, хроматографированием на силикагеле, перекристаллизацией, осаждением).
Пример 1. При обработке ,1 экв 7-Р-аминосоединения (2) карбоновой кислотой соответствующей 7-рбоковой цепи (3) или ее реакционноспс.— собным производным получают соответствующий амид (Т)ънапример, при аци-, лировании, представленном следующей схемой:
Й . СОЙН "
R СОО К4, 55
Процесс проводят следующим образом.
1) Смесь дихлорметана (3 об,), хлорангидрида циануровой кислоты
f 1,1 экв), пиридина (4 экв) и карбоновой кислоты (3) (1, 1 экв перемешивают от 5 мин до 2 ч при температуре от -30 до +10 С.
2) Смесь дихлорметана (3 o6.), оксихлорида фосфора (1,1 экв), триэтиламина (1,5 экв) и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) .перемешивают от 20 мин до 2 ч при температуре от "10 до
+10 G.
3) Смесь хлороформа (3 об. ), толуола (1 об.), пиколина (2 экв), оксалилхлорида (1 экв), и карбоновой кислоты (3) (1,1 экв) перемешивают от 10 мин до 2 ч при температуре от
-50 до +10 С.
4) К раствору, содержащему 2-(2трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ип)-2-пентеновую кислоту (149 мг), триэтиламин (83 мкл) в дихлорметане (5 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,04 мл) при -60 С. После перемешивания в течение 2 ч при этой же температуре к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 1-ацетоксиэтилового эфира 7-/3-амино-3-цефем-4карбоновой кислоты (161 мг) и N-метилморфолина (0,132 мп) в дихлорметане. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -60 до -10 С, разбавляют соляной кислотой и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат и очищают иа хроматографической колонке. Получают
470 мл 1-ацетоксиэтилового эфира
7-P- $(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноип -амино3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Физические константы эфиров форму-. лы (I) со свободной аминогруппой приведены в табл. 1.
5) Аналогичным образом получают соединения с защищенной аминогруппой
RS, представленные в табл. 2.
Пример 2. Снятие защиты с аминогруппы.
l) К раствору трет-бутоксикарбониламиносоединеиия в дихлорметане (0,3-3 ч). добавляют трифторуксусную кислоту (0,3-3 ч.) и анизол (0,5-5 ч.).
Смесь. перемешивают от 10 мин до 3 ч при температуре от -1.0 до +40 С. Реакционную смесь концентрируют, удаляя растворитель и реагенты. Образовавшийся остаток промывают бензолом или эфиром и получают соответствующее аминосоединение (табл. 1). Выход
70-80%.
1581223
2) К раствору хлорацетамидосоеди-нения (табл. 2) в смеси тетрагидрофу" рана (15 ч.) и метанола (15 ч,) добавляют тиомочевину или N†- метилдитиокарбамат эфир (4 экв) и ацетат натрия (2 экв). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют, в результате получают соответствующее аминосоединение.
3) К раствору формамида или Ниффова основания в муравьиной, уксусной кислоте или спирте (10 ч.) добавляют
1 -3 н. соляную кислоту (0,1-3 ч.), и смесь перемешивают при комнатной температуре 1-3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и после концентрирования получают соответствующее аминосоединение.
4) К раствору формиламино-, третбутоксикарбониламино — или бензилоксикарбониламиносоединения в дихлорметане (5-9 ч.) добавляют анизол (2-8 ч;) и.хлорид алюминия, четыреххлористый титан или четыреххлористое олово (1—
3 экв). Смесь перемешивают от 10 мин 30 до 24 ч при температуре от — 35 до о . +10 С. Реакционную смесь экстрагиру— ют разбавленной соляной кислотой.
Экстракт раствора пропускают через колонку адсорбента для удаления со- 35 лей, и элюат концентрируют, в резуль,тате получают соответствующее амино соединение.
5) Раствор пивалоилоксиметилового . эфира 7-P- ((Е)-2-(2-трет-бутоксикар- 4р бониламинотиазол-4 — ил)-2-бутеноил2 амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4карбоновой кислоты (160 мг) в трифторуксусной кислоте (2 мп) перемешивают при комнатной температуре в течение 45
120 мин и концентрируют. К образовавшемуся остатку добавляют водный раствор гидрокабоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Проэкстрагированный раствор хроматографируют на колон †ке из силикагеля. Получают пивалоилоксиметиловый эфир 7-p- ((Z)-2-(2аминотиазол-4-ил)-2-бутеноил 1-амино3-карбамоилоксиметил-3-цефем — 4-карбоновой кислоты (75 мг).
6) Аналогичным образом (стадия 1-5) синтезируют аминосоединения, приведенные в табл. 1, из соответствующих аминоэащищенных соединений.
Условия синтеза, загрузки реаген-, тов и выходы при получении отдельных фармацевтически приемлемых эфиров формулы (1) даны в табл. 3 и 4.
Получение 1..Этерификация.
1) К раствору калиевой соли карбоновой кислоты в N,N-диметилформамиде (2-5 ч.) добавляют йодметилнивалат (1-2 экв) при температуре от -50 С до комнатной. После перемешивания от
I5 мин до 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилокснметиловый эфир . 250 мг пивалоилоксиметилового эфира, 150 мг кукурузного крахмала и
5 мг стеарата магния смешивают, гранулируют и инкапсулируют обычным образом. Эту капсулу (2-3 капсулы) дают для,приема внутрь три раза в день больному, страдающему от инфекции, вызванной Escherichia coli.
Аналогичным образом готовят пивалоилоксиметильные соединения, представленные в табл. 2.
2) Для получения соответствующего ацетоксиметилового эфира вместо йодметилпивалата применяют бромметилацетат в тех же условиях. Аналогичным образом получают ацетоксиметильные .. соединения, представленные в табл. 2.
3) Для получения соответствующего ацетоксиэтилового эфира вместо йодметилпивалата применяют бромэтилаце- тат в тех же условиях. Аналогичным образом получают ацетоксиэтильные соединения, представленные в табл.2.
4) К раствору 7-р- 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2пентеноиламино1-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N N-диметилформамиде (2,4 мл) при 25-30 С добавляют
138 мг карбоната калия и смесь перемешивают в течение нескольких минут.
К смеси добавляют пивалоилоксиэтилйодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг). Выход 537..
1581223
Аналогичным образом получают пивалоилоксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2, 5) К раствору 7-р- (2- (2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2- 5 пентеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N,N-диметилформа- миде (2,4 мл) при -10 С добавляют карбонат калия (138 мг) и 150 мг 1этоксикарбонилоксиэтилбромида. После перемешивания в течение 36 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия, затем водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на си- 15 ликагеле и получают соответствующий эч оксикарбонилоксиэтиловый эфир (191 мг). Выход 64,1Х.
Аналогичным образом получают этоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, пред- 20 ставленные в табл. 2, 6) 5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-3(err-4-илметиловый эфир. Смесь 7- В(Я)-2- (2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (144 мг), карбоната калия (83 мг) и диметилформамида (3 «лг) перемешивают при комнатной температуре в течение
40 мин и смешивают с раствором 4- 30 бромметил-5-метил-1,3-диоксол-4-ен2-она (102 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл). После перемешивания при
0 С в течение 30 мин смесь разбавляют водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают 5-метил-2-оксо1,3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир
7-P- t(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил- 4р аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино3-цефем-4-карбоновой кислоты (83 мг) в виде бледно-желтого порошка.
7) Циклогексанацетоксиэтиловый эфир. К раствору 7-р- (2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-пентеноиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N,N-диметилформа-: миде (2,4 мл) добавляют 138 мг карбоната калия и 1-циклогексанацетоксиэтилйодид (355 Mr) при температуре
-10 С. После перемешивания в течение
45 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия затем Водой сушат и концентрируют. После хроматографирования остатка на силикагеле получают соответствующий циклогексанацетокси- этиловый эфир (152 мг).
Аналогичным образом получают циклогексаноксиэтиловые эфиры, представленные в табл. 2.
Аналогичным способом получают фармакологически приемлемые эфиры, приведенные в табл. 2, из соответствующих карбоновых кислот.
Получение 2. Получение сульфоксида.
1) Сульфид перемешивают с 307-ным водным раствором перекиси водорода (1 экв) в смеси с фосфорной кислотой (1экв), дихлорметаном (17 ч.) и мета иолом (1 ч.) при охлаждении льдом в течение 10 мин и получают соответствующий сульфоксид.
2) К раствору пивалоилоксиметилового эфира 7-p- P(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-HJI)-2-пентеноил)амино-3-хлор-2-цефем-4-карбоновой кислоты (410 мг) в дихлорметане (3 мл) по каплям добавляют раствор и-хлорбензойной кислоты (47,4 мг) в дихлорметане (1 мл) при перемешивании при 0 С. После переме0 шивания в течение 20 мин при этой же температуре реакционную смесь разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия ° Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный остаток очищают путем хроматографирования через колонку из силикагеля и получают 1оксид-пивалоилоксиметиловый эфир
7- - ((Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты (135 мг) в виде кристаллов.
Получение 3. Восстановление сульфоксида, 1) При температуре -30 С к раствору 1-оксид пивалоилоксиметилового эфи ра 7-/3-((Е)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)=2-пентеноил)амино3-цефем-4-карбоновой кислоты (61 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляют трибррмид фосфора (19,3 мкл) и смесь пе-. ремешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют, Остаток очищают путем хроматографирования на колонке из силикаг еля,, и получают пивалоилоксиме тиловый эфир 7-р-((Е)-2-(2-трет-бутоксикарбоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2пентеноил)амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (51 мг).
2) Тот ж1 сульфид получают, но перемешивание осуществляют в течение
1581223
1 ч при охлаждении JThlloM с йодидом калия (6 мол. экв) в ацетоне (11 ч.) или перемешпвгние в течение 21 ч при охлаждении льдом с ацетилхлоридом (13 экв ) и хлоридом двухвалентного 5 олова (2,5 мол. экв ) в М,М-диметилформамиде (12 ч.).
3) Способом, аналогичным приведенному выше, путем восстановления соответствующих сульфоксидов могут быть получены сульфиды, приведенные в табл. 1 или 2.
Получение 4. Кислые соли присоединения.
1) Трифторацетат. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-я-j(Z)-2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-пентеноил1амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавляют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом.
Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний растворяют в дихлорметане (4 мп), смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мп) и концентрируют в вакууме.
Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейного эфира, и получают трифторацетат пивалоилоксиметилового эфира 7-р- 35 ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амина-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (290 мг). !
2) Гидрохлорид. Раствор пивалоил- 4р оксиметилбвого эфира 7- - ((Z)-2-(2трет-бутоксикар бонил аминатиаз ол-4ил)-2-пентеноил)амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом (2 мл) и трифторуксусной 45 кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют..Остаток растворяют в водном растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом.
Экстракт очищают путем хроматографи рования на колонке из силикагеля и получают пивалоилоксиметиловый эфир
7-б- ((Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2пентеноил)амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты (250 мг). Последний растворяют в дихлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты в этилацетате и концентрируют. Кристаллический ос— таток промывают эфиром и получают гидрохлорид приведенного эфира.
3) Согласно описанному способу могут быть получены кислые сали присоединения из соответствующих аминосоединений, приведенных в табл. 1.
Получение 5.
i) К раствору аминотиазолильного соединения в дихлорметане добавляют муравьиную кислоту и уксусный ангид,рид, хлорацетилхлорид и пиридин или нитробензальдегид и толуолсульфокислоту, и смесь перемешивают при -30 С до комнатной температуры в течение
1-3 ч. Смесь обрабатывают обычным способом и получают соответствующее аминозащищенное соединение, приведенное в табл. 2, Получение 6. К раствору 1-оксид дифенилметилового эфира 7-8- (Е)-2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-пентеноил1амино-3-цефем-4карбоновой кислоты (265 мг) в смеси с анизолом (0,8 мл) и дихлорметаном (1,5 мл) добавляют при 0 С и перемешивании трифторуксусную кислоту (1 мл). После 45 мин перемешивания смесь концентрируют в вакууме. Остаток промывают петролейным эфиром-и эфиром и получают 7-p-gZ)-2-(2-третбутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2пентеноил) амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты 1-оксид (180 Mr), ЯМР спектр (СОС1 -СПзСВ), : 1,11 (т, J = 7,5 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н), 2,49 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,78 .(д, J = 4,5 Гц, 1Н), 6,13 (д, J
4,5 Гц, 1Н), 6,40 (м, 1Н),, 6,45 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н).
Получение 7. К раствору 2-амино1,3,4-тиадиазол-5-тиола (156 мг) в диметилформамиде (3 мп) добавляют раствор (0,3 моль) 5,2 мг метоксида натрия в метаноле при перемешивании о и температуре 0 С и получают натриевую соль. После нейтрализации избытка метоксида натрия сухим льдом к смеси добавляют раствор 1-оксид дифенилметилового эфира 7-р- Г(Е)-2-(2трет-бутоксикарбониламинотиазол-4ил) — 2-пентеноил7амино-3-бромметил-3цефем-4-карбоновой кислоты (590 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивания при 0 С в течение 30 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, получая в результате неочищенный 1-оксид дифенилметиловый эфир 7- - ((Е)—
2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа11 15812 зол-4-ил)-2-пентеноил1 амино-3- (2-амино-1, 3,4-тиадиазол — 5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты с количественным выходом.
ЯМР-спектр (CDC1 ), 4: 1,07 (т, 5
J = 8 Гц, ЗН), 1,48 (с, 9Н)„ 2,52 (квинтет, J =- 8 Гц, 2Н), 3,61, 3,82 (АВд, J = 18 Гц, 2Н), 4 60, 3,70 (АВд, 1 = 8 Гц, 2Н), 4,55 (д, 3
5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1H) 7,20
« 7,45 (м, 10Н), 8,83 (д, J = 9 Гц, 1Н) .
Эфирную группу этого продукта удаляют аналогично тому, как сделано в получении 6, а сульфоксид восстанавливают согласно способу, описанному ь 3-2, в результате получают 7- P—
f(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил)амино-3-(2амино-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил)- 20
3-цефем-4-карбоновую кислоту, Получение 8.
1) К смеси: 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-пентеновой кислоты (75 мг), триэтиламина
25 (0,041 мл) и дихлорметана (3 мл) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,02 мл) при температуре -60 С и перемешивании. После перемешивания при этой же температуре в течение 5 ч 30 к смеси по каплям добавляют раствор п-толуолсульфоната дифенилметилового эфира 7-б-амико-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (153 мг) и N- метилморфолина (0,05 мл) в дихлорметане (3 мл). Поспе перемешивания в течение 3,5 ч смесь охлаждают разбавленной соляной кислотой.
Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют, Ос- 10 таток очищают путем хроматографирования на колонке из силикагеля и получа ст дифенилметиловый эфир 7-Jb- ({Z)—
2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиаs0JI-4-ил)-2-пентеноил)амино-3-карбамоилметокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (155 мг).
ИК-спектр (СНС1 ), 0: 3430, 1785, 1726, 1672, 1543„ 1326, 1158, 980.
ЯМР-спектр (CDC1 ), А 1,10 (т, J = 7,5 Гц, ЗН), 1,11 (s 9Н), 2,55 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2H), 3,16 (с.
2H),4,80, 4,97 (АВд, J = 14,4 Гц, 2Н),, 4,82 (с, 2Н), 4g,93 (д, 3 = 4,5 Гц, 1Н), 5,67 (дд, J = 4,5 Гц, J =8 Гц, 1Н), 6,37 (т, 3 = 7,5 Гц, 1H) 6,68 (с, 1H), 6,80 (с, 1Н), 7,22 7,40 (м, 10H). 7,82 (д, 3 = 8 Гц, 1Н), 10,0 (б шс, 1Н).
12
2) К охлажденному льдом раствору дифенилметилового эфира 7-р- ({Z) †2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол4-ил)-2-пентеноил)амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (855 мг), анизола (3,3 мл) и дихлорметана (8,3 мп) добавляют при перемешивании трифторуксусную кислоту (1,93 мл), После взаимодействия при этой же температуре в течение
30 мин смесь, концентрируют в вакууме.
Остаток промывают петролейным эфиром и эфиром и получают 7- 3- ((Е)-2-(2трет-бутоксикарбониламчнотиазол-4ил) — 2-пентеноил)амино-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (640 мг).
ИК-спектр (СНС1 ), 4: 3425, 3360
Ъг, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078.
ЯМР-спектр (CDC1 -CDOD), d: 1,07 (т, J = 7,5 Гц, ЗН), 1,53 (с, 9Н), 2 41 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2H), 3,43, 3,61 (АВд, J = 19,8 Гц, 2Н), 4,87, 5,10 (АВд, J =14,4 Гц, 2H), 5,08 (д, J = 5 0 Гц, 1Н), 5 85 (д, 3 = 50 Гц, 1H), 6,41 (т, J = 7,5 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н) .
Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 407 глюкозы и витаминами в течение одного дня вместо диеты. На следующ и день крысам перорально вводят суспензию амоксицилина (соединения для сравнения) или один из эфиров (тестируемые соединения) в водной 5Х-ной аравийской камеди .с концентрацией 2 мг на 1 мл, вводимая доза составляет 40 мг/кг для каждого соединения, используемого либо в качестве сравнения, либо в ка честве тестируемого. Затем через каждые 15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме, Определение проводят методом посева на агаре, для эфиров используют бактерии
Escherichia coli и для амоксицилина бактерии Mircococus 1uteus
Максимальный уровень в плазме (гамма/мл) соединения (I) (где R с
1 аминогруппа и R< — нивалоилоксиметил) после перорального введения мышам приведен в табл. 5.
Предлагаемые соединения представляют больший интерес, поскольку возможность их орального введения дает возможность применять их для больных, не находящихся в больницах или госпиталях.
1581223
С вЂ” сОИН
R
30 (I)
R, СООК где К, И
Соотг (III) Кроме того, предлагаемые соединения показывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови и высокое интегральное значение кровяного уровня в зависимости от продолжительности действия по сравнению с оральными цефалоспориновыми эфирами, выпускаемыми
G1ахо (Великобритания как цефуроксим), Такера (Япония как SCE 2174), 10
Тоуама (Япония как Т-2588) и Sankyo (Япония как CS-807). Причем соединения показывают великолепную Е0 in
vivo, равную 2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-807
t5 (7,8 мг/кг).
Предлагаемые соединения при испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и относятся к категории малотоксичных соединений.
Формула изобретения
Способ получения эфиров 7-/1 -(2(2-амино-4- тиазолил)алкеноиламино13-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы аминогруппа, трет-бутоксикарбониламино-, бенэилоксикарбониламино-, формиламино-, хлорацеткламино- или нитробензилиденаминогруппа; 49 нераэветвленный или разветвленныи С -С -алкил, Сэ С циклоалкил, циклопропилмет..л, циклопентилметил или метоксиметил; 45 водород или хлор, карбамоилоксиметил, С -С>-алкоксиметил, пропенилоксиметил, фторэтилоксиметил, ацетоксиметил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил-50 тиометил, 2-метил-1,3,4-тиадиаэол-5-илтиометил 2-амино1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил или 1-(2-оксиэтил)тетразол-5-илтиоэтил;
55 пивалоилокси (С 1-С <) алкил, ацетокси (С1-С ) алкил, этокI сикарбонилоксиэтил, цнклогексилацетоксиэтил или 4-метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-илметил
Х вЂ” -S- или -SOо т л и ч а ю щ..и и с я тем, что.,защищенную (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)2-алкеновую кислоту общей формулы где R имеет указанные значения, К вЂ” трет-буто к си кар бо нилами но-, бензилоксикарбониламинот, формиламино-, хлорацетиламино- или нитробензилиденаминогруппа, или ее реакционноспособное производное, такое, как смешанный ангидрид метансульфоновой кислоты или метансульфонилхлорид, хлорангидрид или ангидрид кислоты с оксалилхлоридом, цианурхлоридом или оксихлоридом фосфора, подвергают аминированию фармацевтически .приемлемым эфиром 7- амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы
I где R» R и Х имеют укаэанные значения, или его реакционноспособньж производным при температуре -60...-10 С в течение 0 5-3 ч в инертном растворителе, таком, как дихлорметан, а для получения соединения формулы (I) где
К, — аминогруппа, соединение формулы (I), где R 1 — защищенная трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробензилиденом аминогруппа, обрабатывают кислотой, водорастворимым основанием или кислотой Льюиса в инертном растворителе при -50...+50 С для удаления защитных групп.
1581223
Таблица
Соединение
Нч
Нример н, Н 00М
Ие
Не определи>гг
2-1, 2-4
СН ОСОНН
3550, 3465
3430, 3395, l78á 1735, 1672, 1525, 1330, 1126
2-5
Н Н
Ие
3390, 1750, 1600, 1365, 990
Э460, 1785, !
670, !
520, 1110, CH1B(l >
2, 3-тнаднвчон
5-нл) 2-1
Ие н н
2-1
Не опрелелямт
А0М
2- 1, получение
1-3
АОЗ
2-1, 2-2, 2-3
2-4 получение 1-! у получение 3-2
ЭЭВО, 1783, 1674, 1285, 982
3475, 3325, 1>50, 1522, !
123, Н0М
Нолучение 4-2
2715, шнр, 1747, 1627, 112Ý, 3250, 1762, l66O>
17 76, 962
4 HiN ЕС H
5 Н1Н Et H
6 HsN Et Н
7 . Нен Ес H
НС1
НХ(СИС1>),см ЯНР (CDCls) м.д.
1,21(с,9Н), 1,9Э (ц, .!
7 Гц, ЗН) 3,40(дл,А or
ABX> J » 5 J » i8>9 Гц, IH) 3,60(дд, В от АВХ, J 3 Гц, J 18 9 Гц, 1Н), S,03(ä, J - S Ги, 1Н), 5,80, 5,9(ABx, J 6 Гц, 2Н), 5,96(лц, J 5 Гц, J 8 Гц, IН)> 6>25(c, IH» 6,49 (x, J 7 Гц, IН), 6,59 (лл, ХотАВХ, J 3t», J 5 Гц, 1Н), 6,40(д, J - 8 Гц, 1Н).
1,21 (с,.9H), 1,90 (л, J
7 0 Гц, ÇH) 3 40 3 ° 52 (ABx, J » l8,0 1и, 2H), 4,76
5,03 (АВк, J !Ь, 9 Гп, 20), 5,02 (д, J 5,0 Ги, IH)
5,12 (с,20), 5,54 (мнр, 2Н), 5,77-5,95 (м,ЭН), 6,22 (с,lH), 6,45 (к, J - 7,0 Гц, IH), 8 45 (д, J 9 О Гц, IH)
1,20 (с, 9Н), 1,95 (л, J 8 Гц, ЗН), 3,51, 3,62 (ABx, J 15 Гц, 2Н), 4,06 ° 4,16 (ABK J 14 Гц °
2Н), 5,08 (д, J 5 Гц, IH), 5,50 (к>нр, 2Н), 5,83 (с,2Н), 5,92 (дд, 5 Гц, J В Гц, 1Н), 6,28 (с, IН), 6,52(к, Э 6 Гц, 1Н), 8,53 (c,lн), 8 6Э (д, J 8 Гц, IН);
1,05 (г, 1 8 Гц, ЗН), 2>11 (с,ЗН), 2,37 (кв, J » 8 Гц, 2Н), 3,23-3,77 !м,ZH), 5,02 (д, 5 Гц,IH), 5,26 (с,2Н), 5,82, 5,92, (АВк, J » 6 Гц, 2Н), 5,98 (лд, J 5 Гн, J
9 Гц, IH), 6,32 (с, IН), 6,42 (т, J " 8 I x, 1Н), 6,56Ь,бб (н, IН), 8,10 (n, J
9 Гц, IН).
I,05 (т, J » 8,0 Ги, Зн), 1,54 (д, J 6 Гц, ÇH)> 2>07 (с, ЗН), 2,Э6 (кн, J 8 0 Гп>
2Н), 3>42 (лд, А от ЛВХ, J
7,0 Гц, J » »20,0 Гц, IН), 3,61 (лд, В от ABX, J 4,0 Гц, J 20,0 гц, IH), 5,03 (д, J »
5,0 Гц, 1Н), 5,46 (шир, 2Н), 5>96 (цд> Э 5>0 Гц> 3 9 ° О Ги °
IH), 6,29 (с, IН), 6 42 (т, J " "8 Гц, IН), 6,58 (лд, Х от
АВХ, J 4 Гц, J » 7 Гц, IH), 6,99 (д, J 6 Гц, IH), 6,19 (J 9 Гц, 1/20) 8,26 (д„!
9 Ги, 1/2Н).
l,02 (т, J 7,5 Ги, .31И, 1,20 (с, 90), 2,34 (дк, J
7,5 Ги, .l 8 Гц, 2Н), 3,43 (дд, h от ABX, J
7 Гц, J - 18,9 Гц, IH), 3,63 (дд, В от ABX, J " 3 Гц, 18,9 Гц, 1Н), 5,06 (л>
1 5 Гц, 1Н)„ 5,>8 (с,2EI) °
5,84, 5,94 (ЛВк, J= $,4 Гц, 2Н), 5,97 (nn, J 5 Гц, IH), 6,27 (с,lH), 6,42 (т, J 8 Гц, IН), 6 ЬЗ (дд, Х отЛВХ, J 3 Гц, 7 Гц, IН), 8,36 (д, J
8 Гн, IH)
1,12 J 7>5 Гц, ЭН)>
1,20 (с, 9Н), 2,37 (кв, Э - 7 Гц. 2Н). 3,75 (лд, Л от ЛВХ, Э 7 Гц, 19,8 Гц, IН), 3,71 (дл, В ат ABX, J 3,5 Гн, J 19,8 Гц, 1Н), 5,17 (д, J S Гп, IH) 5,82, 5,91 (АВк, J " 6„3 Ги, 2Н), 5,92 (n» J - 5 Ги, IН), 6,32 (т, J 7,5 ГН, IH), 6,67 (цл, Х от АВХ, J 3,5 Гц, J 7,5 Ги, IH), 6,69 (с, 1Н) !
7 !
8 !
58!223
Прололкенне тпол.1 (9
3 4 5 6
Не определянт
1ЮЭ
Et Н
То ае
Этокси- S карбонилоксиН,N Et Н э тип
3480, 3385, 3325, 18!б, 1781, 1732, 1676, 1523, 1282> 1015
4-Нетил2-охсо1,3-дноксол5-ипне1О и Н et Н
НН ВС Н
Не определяат
Никлогекснлвцетоксиэтил
3470, 3330, 1756, 1602, 1122, 985
3385, 1783, 1670>
1523, 1103>
Et Сl
Н!Н
3490, 3375, 1805, 1775, 1677, 1601
1120, 987
Et . Cl
Нтн
Et
H N сн осн
3390, 1785, 1670, 1520 °
1125
3480, 2960, 1750, 1600, 1360, 1095
3370i
1775, 1670, 1360, 3470 °
2950, 1740, 1595, 1115
l5 н н сн,онэо-Рг
16
HEN
-СН tH (2пр»лепил ) 3480, 3390, 1785> 1750 °
1675 1600
Í IN
СН О(2фторэтил) Et
3485 ° 3396, !
785 ° 1752, 1676 ° 1602>
1124
1ÄO6 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 (с, 9Н), 1,53 (д, J 5 Гц, ЗН), 2,38 (кв, J 8 Гц, 2Н), 3,203 ° 76 (и, 2H), 5,02 (д, J 5 Гц, IH), 5,23 (пир ° 2Н), 5,876,06 (и, IH) ° 6,33 (с, IH), 6,42 (т, J 8 Гц, IH), 6,526,62 (с, 1Н) ° 6,86-7,00 (н,lн), 7,96, 8,06 (2Хд, J 9 Гц, IB)
1,05 (т, J В Гц, ЗН), 1,30 2-1 (т, J 7 Гц, ÇM), 1,57(д, J
5 Гц, ЗН), 2,37 (кв, J 8 Гц, 2Н), 3,20-3,80 (н, 2H)> 4,20 (к, J 7 Гц, 2Н), 5,01 (д, 5 Гц, IН), 5,23 (анр, 2Н), 5,96 (дд, J 5 Гц,3 9 Гц, IН), 6,33 (c, IН) 6,42 (д, J 8 Гц, IH) 6,53-6,63 (н, IН), 6,80-7 00 (н, IН), 7 95 (д, J
9 Гц,. 1Н)
1,05 (т, J -7,5 Гц, ЗН), 2,19 2-1 (с, ЗН), 2,38 (кв, J 7,5 Гц, 2Н), 3 43 (дд> А от АВХ, J
6 Гц, 19,8 Гц, 1Н), 3 70 (дц, В от ЛВХ, J 4,0 Гц, J
19,8 Гц, lн), .4,95, 5,13 (ЛВк, J 14 Гц, 2Н), 5>09 (д, J " S Гц, IН), 5,49 (аир, 2Н), 6,0! (7о1> J 5 Гц, J
8,5 Гц, 1Н), 6,30 (с, 1 Гц), 6,44 J » 7,5 Гц, IН) ° 6,63 (дд, Х от АВХ, 3 4 Гц, J »
6 Гц, IH), 8,35 (д, J 8,5 Fu, IH)
0,85- 1,90 (н, IIB), 1,06 (т, 2-1
J » В Гц, ЗН), 1,53 (д, J 5 Гц, ЗН), 2,20 (д, " 6 Гц, 2Н), 2,38 (кв, J 8 Гц, 28), 3,20-3,76 (и, 20), 5,02 (д, J S Гц, IП), 5,25 (аир, 2Н), 5,96 (дд, J 5 Гц, J " 9 Гц, IН), 6,32 (с, IH), 6,42 (т, J 8 Гц, IH), 6,53-6,63 (н ° IH)> 6>97 (к, J 5 Гц, IH), 8 00, 8 05 (2Хд, J 9 Гц, IН)
l,05 (т, J 7,5 Гц, 30), 1,22 2-1 (с, 9Н), 2,40 (кв, J 5 Гц, 2Н), 3,51, 3,82 (Лвк, J 18 Гц, 2Н), Полупенне 3-2
5,12 (д, 1 5 Гц, IH), 5,27 (аир, 2Н), 5>836>01 (», 30) 6>32 (c, 1H), 6,41 (т, 3 7,S Гц, 1Н), . 8,27 (д, J 8,0 Гц, IH)
1,06 (т, J - 7 ° 5 Гц, ЗН), 1,22 2-1 . (с, 9Н), 2,47 (кв, J 7,5 Гц, 2Н), 3,65, 3,87 (Лвк, J 18 Гц, 2Н), 4,66 (д, J 5 Гц, IK) °
5,47 (анр, 2П), 5,86, 5,99 (Авк, J » á 2H), 6.,17 J " 5 Гп, J 10 Гц, IH), 6,38 (с, 1Н) °
6,38 (т, J - 7,5 Гц, IH) 8,42 (д, J » 10 Гц, IH)
1,06 (т, J » 8 Гц, ЗН), 1,22 2-1 (с, 9Н), 2,40 (кк, 3 В Гц, 2-5
2Н), 3,32 (с, ÇH), 3,56(c, 2Н), 4 30 (с, 2Н), 5 06 (д, J 5 Гц, IН), 5,23 (анр, 2Н), 5,90 (с, 2Н) ° 5,95 (дд, J 5 Гц, 1П), 6,35 (с, IН), 6,45 (т °
J - В ru, IH), 8,06 (д, J
9 Гц, IН)
1,06 (т, 3 8 Гц, ЗН ), 1 ° 15 . 2-1 (д, 3 5 Гц, 6Н), 1,22 (с,9Н), 2,37 (кв, 3 В Гц, 20), 3>57 (с, 2Н), 3,58 (сепг, J 5 Гц, !
Н), 435 (с2Н), 504 (д, 3
5 Гц, IH), 5 29 (анр, 2Н), 587 (с, 2Н), 592 (яд, 5 Гц, J 9 Гц, 1Н), 6,32 (с, IН), 6,43 (т, 3 8 Гц, 1Н), 8,07 (д, J 9 Гц, IK)
1,03 (т, J 7 Гц, ЗН), 1,20 2-1 (с,9Н), 2,17-2,52 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,97 (н, 2H), 4,38 (с, 2Н), 5 ° 08 (д, J
5 Гц, IH)i 5>13 5>36 (и, 2Н), 5,52 (анр, 2Н), 5>69 6,11 (и, 4Н), 6,28 (с, 1Н), 6,43 (т, J 7 In, IH), 8,37 (т, J
8 Гц, IH)
I O5 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,23 2- I (с, 9П), 2,38 (дк, J В Гп, J 3 Гц, 2Н), 3,56 (т, 2Н), З,бб (дт, 3 4,5 Гц, J 1581223
20
Продолкенне табл.l
Et СН)ОСОИе
3470> 3380, 1785> 1742, 1670 ° 1602, 1521, 1122
2-1
3480, 3390, 1780, 1727>
)668, 1500, 1325, 1070
2-1
Et СН OCONHt 403
2-1
Не определяют
20 ни
Получение 4-1
2-1
3480, ЗЭ90, 2960, 1785, 1740, 1670, 1390, 1330, 1065
Et CHt0CONH t
2-1
Не определяют
CHtOC0NHt Этокси- $ карбонилокси23
Et этнл сп осонн
t нн
2-1
2-4
ЭЭ20, 1820, 1775, 1726>
1660, 1330, 1077
4-Нетил- S
2-оксо1,3-дноксол-5-ил24
Bt четил
2-1
3390, 1790>
1670, 1360, 3475, 2960, 1750, 1600, IIIO
СН4(), 2,3Тиадиаэол5-нл) ПОМ
25 нн
1 )з ) з (з ) з ) > ) Et CHt0CONHt ПОЭ 5
21 Н N> Et СН OCONH
$ )
СГ)СОО
28,8 Гц, 2H), 4,40 (с, 2Н), 4,50 (дт ° J " 4,5 Гц, « 46>8 Гц, 2Н), 5,03 (д, Э
5 Глз IH), 5,)9 (с,2Н), 5,85 (с,2Н), 5,92 (дд> J 5 Гц>
1 8,5 Гц,)H), 6,32 (с,lH), 6,41 (т, J 8 Гц, IH), 8,02 (д, J 8,5 Гц, IH)
1,05 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,22 (с, 9Н), 2,0 (с, ÇH), 2,88 (кв, J » 8 Гц, 2Н), 3,42, 3,61 (ЛВк, J IS,О Гц, 2Н), 4,82, 5, 12 (АВк, J 13,5 Гц, 2Н), 5,09 (д, .1 4,5 Гц, IH)
5,45 (внр, 2Н), 5,86, 5,95 (ЛВкз J 6 Гц> 2Н)з 5.95 (дд, J » 4,5 Гц, J ° 8,0 Гц, IH), 6,3) (c>)H), 6,44 (т, J 8,0 Гц, IH), 8,31 (д, J 8,0 Гц, IH)
1,05 (т, .) 7,5 Гц, ЗН), ) ° 53 (д, Э Ь Гц, ЭН), 2,07 (с, ЭН), 2,41 (кв ° J 7,5 Гц, 2Н), З,ÝÂ, 3,55 (АВк, J 15,0 Гц, 2Н), 4,78, 5 ° 02 (АВк, .1 13,5 Гц, 2/2Н), 4,81, 5,05 (АВк, J
13>5 Гц, 2/2Н), 4,99 (с,2Н), 5,01 (д, J 5 Гц> !Н), 5,30 (иир, 2Н), 5,92 (дд, J 5 Гн, J 9 Гц, !Н), 6,34 (с, IH), 6,38 (т, J 7,5 Гц, !Н), 6,96 (к, J 6,0 Гц, 1/2Н), 7,08 (к> J 6,0 Гц> 1/2Н) > 7,94 (и, J 9 О Гц !/2Н), 7 96 (д, J 9,0 Гц, !/2Н)
1 ° 05 (ò, J » 8 lп, ЭН), 1,23 (с,9П), 2,38 (кв> J 8,0 Гц, 2Н), 3,44, 3>68 (ЛВк,,!
I8 9 Ãö, 2Í), 4,82 5 08 (АВк, J 14 ° 4 Гц, 2Н), 5,05 (д, J " 5>0 Гц> IН), 5, 14 (с,2Н), 5,5) (c>2H) 5,83-6,02 (н>ЗН), 6,34 (с,)H), 6,41 (т, J 8,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J 8,5 Гц, )H) Вычислено,з..
С 44,05;
Н 4,44;
Н 10,28;
F 8,36
С,,Н„НаО „В,рэ
Найде>>о, X:
С 44,10;
Н 4,62;
N 9,89
F 8,40.
1,08 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 (с, 9Н), 1,54 (д, J » 5 Гц, ÇH), 2 35 (кв, J 8 Гц, 2Н), 3,44, 3,58 (AB», J 18 Гц, 2Й), 4,80, 5,02 (АВк, Э 15 Гц, 2П), 5,06 (д> Э 5 Гц> IH)ç 5>87> 5>92 (2Хд, J " 5 Гц, )Н), 6,36 (с,lН), 6,36 (т, J 8 Гц> IH) 6,93, 7,02 (2Хк, 3 5 Гц, IH), (сос1 + сп 00)
1>,06 (т,ЗН), 1,30 (т, J 7 Гц, ЗН), I 5Ü (д, J 6 Гц, ЗН)
2,35 (кв, J 7 Гц, 2Н), 3,50 (инр, 2Н)> 4,22 (к, J 7 Гц, 2Н)
4,82, 5,04 (к, АВк, J 15 Гц,2Н ), 5 03 5,06 (2Хд, 3 5 Ill )H)
5,86> 5,90 (2Хд J 5 Гц> IН), 6,36 (с, IH), Ь,ЗЬ (т, 3 7 Гц, 2Н), 6,86, 6,97 (1Хк, J 6 Гц, )Н) (CDC)4 + CD4003
1,07 (т, J 8, О Гц, ЗН), 2, 17 (с,ЗН), 2,35 (кв, J 8,0 Гц, 2Н), Э,43, 3,58 (ЛВк, J
18,9 Гц, 28) 4>72, 5,06 (АВк, J 13,5 Гц, 2Н), 5,01 (с>2Н), 5,05 (д, J 5 Гц,.IН), 5,89 (д, J 5 Гц, IH) 6,33 (с, IH), 6,35 (т, J 8 Гц,)Н)
1,06 (т, J 8 Гц, ЗН), 1,20 (с,9Н)> 2;43 (кв, 3 8 Гц, 2Н) °
3,56 (с, 2Н), 4,00, 4,20 (АВк, J 13 гц, 28)> 5,04 (д, J
5 Гц, IЙ), 5>36 (вир, 28), 5>81 (сз 2Н)> 5>91 (рд> 3
5 Гц, J » 9 Гц, )Н), 6,34 (с,lн), 6,40 (т, J 8 Гц, 21
158122322
Прололзение табл.) -»
Н)Х сн s (1,2,3тиадн аэол5-ил) Зтохсикарбонилок снэтнл
3436, 1762, -l6)9, 1373, 1243, 995, (КВт) 3336, 1663, 1529, 1269, 1074, 867, 27
СН 8 (2-Не1,3,4триаднэ эол
S-иэ) 3340 ° 3440, 32 10> 2980, 1785, 1750, 1665> 1620
1530 (KBX) 2-S
СНАЯ (2-Н Н° > тнадиаэол
5-нл) 3430, 3340, 3 1 90, 2980, 1775, 174S, !
660, 1615, 1520, (ХВт) 28
» н н
3400, 2970, 1790, 1750, 1675» 1620, 1610, I SÇO
СН В(1Н0СН CН,— тетраэол5-нл 7
29 нтн
3480, 3390, )790, 1750»
1675, 1640, 1600
Н Н л-Рт Н
Э480,3390, 1780, 1740>
1670, 1635, 1600
3480, 3390>
1784, 1745, 1Ü64, 1600
1 122
3480 3390
)788, 1745, 1678> 1496 °
l 123
6-Ви
ЭЭ н,н
3485 3390, 1784, 1746, 1672, 1601, 1128
НтН цнклоРтнс
3) Нтн i-Pz Н
32 H)N цнхло- H
IН)> 8,16 (д, J » 9 Гц, IH), 8,52 (с, IH)
1 06 J 7 Гн> ЭН) ° 1>32 2-1 (т, J 7 Гц, Çtl)> 1,54 (д, J 6 Гц, ЗН), 2 42 (кн, J
7 Гц, 2Н), 3,54 (вир» 2Н), 4,06, 4,16 (АВк ° J )3 Гц, 2Н), 4,23 (к. J » 7 Гц, 2Н) °
5,01 (д, J " 5 !u> IH), 5,46 (внр, 2Н) ° 5,90 (дц,
5 Гц, 3 8 Гц, IН), 6 33 (с ° IH), 6, 38 (т> Э 7 Гц, Iн) °
6,84 (к, J 6 Гц, )Н), 8, 18 (д, J 8 Гц> IH)> 8 ° 50 (с»IH)
I 03 (т ° J » 8 Гц, ÇH) 1,20 (с,9Н) ° 2 ° 36 (хэ, .Т 8 Гц,2Н), 2,70 (с,ÇH) ° 3,70 (с,2Н), 4,)7,.
4,62 (ЛВк, J » 14 Гц,2Н), 5,02 (д, Э 5 Гц, IM), 5,86 °
5 93 (АВк, J 5 Гц 2Н), 5 ° 90 (дц>3 " 5 Гц, Э " 9 Гц,lн), 6 ° Э! (с, )Н)> 6 Э9 (т, J 8 Гц, IН) ° 8,13 (д, J 9 Гц, IН)
1,07 (т, Э 8 Гц,ЗН), 1,20(с,9Н) 2-5
2,35 (хэ, J 8 Гц,2Н) ° 3,65 (вир, 2И),4 ° 06, 4 23 (АВк ° J 13 Гц 2Н) °
5,05 (д, J 5 Гц ° !Н), 5,755,92 (м,ÇH), 6,35 (т, J 8 Гц, IH)
6,35 (с, IH)(СВС) э -CDAODJ, l,07 (т, J 8 Гц,ÇH), 1,23 (с.98), 2-1
2,37 (к, - 8 Гц, 2й), 3, 73 (с,2H), 3,86-4 ° 06 (м,2Н), 4,254,53 (м,4Н), 5,08 (д> J 5 Гц, IH), 5,83-5,98 (м,ЭН) ° 6,37 (с. )H), 6, 37 (т, J 8 Гц, IH)
)СОС) -CD ODy
0,92 (т, J 7 Гц, Зн), 1 ° 21 2-1 (с, 9Н), 1,47 (внр, 2Н), 2 ° 30 (вир, J» 7-8 Гц,2Й), 3,233,78 (и, 2Н) ° 5,05 (д, J
5 Гц,IН) ° 5 ° 60 (вир, 2Н), 5 95 (лд, J 8 Гц, J 5 Гц, )Н), 6,37 (с,)Н)> 6,4 1 (т, Э
8 Гц, )Н), 6 ° 56-4,65 (м,)П) °
8,23 (a, J - Е lu.)й)
1,06 (д, Э 7 Гц,бн), 1,22 г-! (с,9)1), 2,73-3,13 (м,)Н), 3,22-3,77 (н,2Н), 5,00 (д, J 5 Гц,)Н), 5,43 (внр, 2Н), 5,81, 5,90 (Лвк, J
5 Гц, 2Н), 5,96 (да, J
8 Гц, J 5 Гц IH), 6,536,73 (м,)Н), 7,57 (д, J
8 ru, IH)
0,5-1,03 (м,4Н), 1,20 (с,9Н), 2-1
2 ° 0т2,5 (м,lH) ° Э,42 (дд, 7 Гц, J » )9 8 Гц, А от АВХ
lit), 3,60 (дд, J " Э Гц,J
19,8 Гц, В от АВХ, IН) ° 5,03 (д, J 5 Гц,IН), 5 ° 30.(вир, 2Н) ° 5,80 (д, J )I Гц, IН), 5,84, 5,93 (АВк, J 5 ° 4 Гц,2Н, 6,03 (дд, J » 5 Гц, J 9 Гц, IH) 6,33 (с,IH) 6,61 (дд, J 3 Гц, J » 7 Гц, Х от АВХ, 1Н), 8 06 (д, J - 9 Гц, СН)
1,18 (с,9Н) ° I 21 (с,9Н), 2-1
3,45 (дд, А от АВХ, J 6,0 Гц, 2-4
J 20 Гц, IH), 3>52 (дд, В отЛВХ, J» 4,0 Гц, 3
20,0 Гц, IН), 5 ° 0 (д, J
4,5 Гц>!Н), 5,18 (внр, 2Н), 5 80> 5 88 (ЛВк, J 5,8 Гц, 2Н), 5,98 (лд, 3 4 ° 5 Гп,J
8,5 Гц, IН), 6,33 (с ° 1Н), 6,41 (с, !Н), 6,56 (дц, Э 4,0 Гц, Э - 6,0 Гц, IH), 6,74 (д, J 8,5 Гц, !Н)
0,1-1,3 (м, 5H), ),22 (с,9Н), 2-1
2 ° 30 (дд, J » 7,5 Гн, 211), 3,44 (лд, J - 7 Гц, J - 19 Гц, А от ABX,IН), 3,64 (лл, J
19 Гц, В от ABX, IH). 5,06 (д, J 5 Гц, IН), 5,31 (внр, 2Н), 5,36, 5,46 (АВк, J 5,5 Гц, 2Н), 6,00 (дц, J " 5 Гц, J
8,5 Гц, IН) ° 6,38(с,lH), 6»55 (т, J 7,5 Гц, lн), 6 65 (дд, 3 » 4 Гц, 3 7 Гц, Х от
АВХ, )Н), 8 14 !д» J 8 5 Гц, IH) 1581223
Продолжение табл.!
1 2
3478, 3385> !
786, 1746, 1670э 1601, Ill2 цнкло- Н
Рт
НН
3495, 3395, 1797, 1756, 1678> 1602, 1132 цикло- Н
РтМе
818 цикло- СИ!ОСОНН q ——
37
Э480, 3400, 1783 1740, !
668, 1601, !
122
ИеО-Ме CH OCONH э
3490, 3396, 3189, 1735, 1602, 1123> !
072, 982
3431, 3202, 1785, !
668, 1325, 1097, !
000>
НН
ЛОМ вЂ” ацетоксннетил, ПОЭ вЂ” лнП р. н и е ч а н н е, Bt — этнл, Yr - пропил, Ме — метил, АОЭ вЂ” ацетокснэтил, валонлокснэтнл, ПОИ вЂ” пнвалонлоксиметнл.
Таблица 2 н 1 Усн с О с> !(4
ИК !СНС! ) ° ЯМР (СОСI Э), и.д. е см
Прииер
СоедннеEI5
> нне
5 34 15, Э100, шир)
1786, 1746,1725>
1678,!545, 1280, 1155
Получение
1-1 >
1-3
llnl1
1 ВОСНИ Ие
Получение 1-1
2 BOCNN Ие CNtnLONN 1
5 3550,3415,1787, 1730>1678,1545, 1ЭОО>1155
5 3420,2975,1795, I /55, 1730 ° 1680, 1550,1375,1300>
1160,1115,995
Получение 1-1
BOCNN Ие СИл 5 (1 >
2,3-тналнаэон-5-нл) ) i I 1 "Т J
1,22 (с,9Н), 1,3-2,!Э (м,ВИ), Получение 1-!
2,75-3,20 (и,lN)> Э,Э9 (дд, 6,3 Гц, J 19,8 t »> А от
АВХ,EH), 3,58 (лд, J " 2,7 Гц, J - !9, 8 Гц, В от ABv, 18), 5,02 (д, J 5 Гл, IИ), 5,37 (шнр, 28), 5,82, 5,94 (АВк, J 7 Гц> 2Н), 6,00 (дц, J
5 Гц, J " 8,5 Гц, IН), 6,35 (д Э 10 Гц !Н) 6 Э8 (и, 18), 6,60 (дд, J 2,7 Гц, J 8,5 Гц, Х от АВХ, IH), 7,96 (д, J, 8,5 Гц, IH)
1,23 (с,9Н), 1,40-1,92 (н,9Н), 2-1
2,39 (дд, J 7>5 Гц, J
7,5 Гц, 2Н), 3,04 (дд, J
6>3 Гц, J 19 Гц, А ат АВХ, !
Н), Э,62 (дд, J 3,6 Гц>
J 19 Гн, В от ЛВХ, IN), 5 02 (д, J 5 5 Гц, IH), 5 22 (вир, 2Й), 5,82, 5,92 (АВк, 3 5,5 Гц, 2Н), 5,98 (лд, J 5 5 Гц, J B S Гц, IН), 6,33 (с, IН), 6,45 (т, J
7,5 Гц, IH) 6 ° 60 (дд, J
3,6 Гц, J " 6 3 Гц, Х от
АВХ, !Н), 7,85 (д, J 8,5 Гц> !
Н)
1,2 1 (с, 98), 1,40-2,0 (м,BИ), 2-
2,75-3,12 (н, IH), 3,42, 3,52 (АВк, J !9,8 Гц, 2Н), 4,76, 5,0! (АВк, J 14,4 Гц, 28), 4,98 (д, J 5 Гц, IH), 5,28 (вир, 2Н), 5,55 (шир, 28), 5 ° 82, 5,88 (АВк, J 6,3 Гц, 2Н), 5,90 (дд, J 5 Гц, J 8,5 Гц, .IH), 6,28 (д, J 9,5 Гц, 18), 6,34 (c,1N), 7,68 (д, J 8,5 Гц, IEI)
l,22 (с,98), 3,36 (с>3!!)> 3,42 ° 2-!
3,59 (АВк, J !8 Гц, 2Н), 4,39 (д,J 5,5 Гц, 2Н),4,85 (вир.28)
4,94, 5,23 (АВк, J 14 Гц, 2Н), 5,02 (д> J 4,5 Гц, IH), 5,90 (м, ЭН), 6,5! (с, IН), 6,56 (т, J 5,5 Гц, IН), 8,87 (д> J 9 Гц, IH) 1,20(с,9Н), 1 ° 51(c ° 9И), 2,04(д,J-7 Гц,ЗН),3,42 (лд, A от АВХ, 35 Гц>
J " "9,9 Гц> IН), 3 61 (дд, В от АВХ, J«3 Гц>
J 9 ° 9 Гц, 18), 5,02 (д, J 5 Гц, 18), 5>85 (с, 2Н), 5,94 (дд, 3 5 Гц, J 8 Гц, 18) ° 6,42-6,62 (м, 28)> Ь,69 (с>18), 8,01(д, 3-В Гц, 18), 9,62(шир, IН) !
>21(с, 98),1,51(с ° 9Н), 2,02!д,J«7 Гц, ЗН),3,39, 4,13(АВк, J«17 Гц> 2Н), 4,81, S,05(ÀÂê, J
13,5 Гц, 28) ° 5,02(д,J»
«4,5 Гц, 18),5,05(с,28), 5 ° 87(с,2Н),5,91(дд, J
4,5 Гц> J"8,5 Гц, 18) °
6,52(д, 3 7 Гц, 18),6,73
lc,lH) 7,90 (д, * 8,5 Гц, 18),8,47(вир, 18)
1,20(с,98),1,50(с ° 9Н), 2,06(д, 37 Гц> ЗН) °
3,54(шнр 28),3,96 4 18) (АВк,7 !ЭГц,28), 5,03 (д,J 5 Гц,18),5,80(с, 28),5,8Ь(дд>3 5 Гц>J»
2J
26
1581223
-1-Т
34 10,2960 ° 1785, 1720,1670,!540, 1370, 1285,1155; !
005
АОН
IIo»year»»t 1-2
АОЭ
S Не определявт
1-2
Получение 1-3
HAH
S То ке
Пол уче и не
Получение 3-1
SO 3405,3185,вир, 1802,1/51,1720 °
1670,1545,1!55
НО Э
S Э410,1785 740, 1726,1675,1545, 1290,1155>1070
SO 3420,2960,1785, 1765>1730 ° 1675, 155Î,1370 ° 1290
1155 1080
Этокснкврбонилоксиэтил
4-Нетил-2окса-1,3лиоксол-5S 3408>3220 ° âèð, 18!8,1783,1725
1722>1670,1523, 1288 ° 115Э нлнетнл
4 ВОГИН et И
5 ВОСНН Ес Н
6 ИОСИП Kt H
7 НОСНИ Et H
8 HOCHH Et Н
9 ROC NH Et Н
10 BOCHH Et Н
Игал«л«а нне тябл, 2
7 ° T °
8 Гц, IH),6,52(д, J»
7 Гц, IН),6,72(с, le), 8,15(д, J 8 Гц, IH),8,52 (с,lН),9,05(внр,fH)
1,07(т, 3 8 Гц,ЭН), 1,53(c,9H I, 2, 10(с, ЭИ), 2,а>Ь(кв, J 8 Гц,2И), Э,20-3,76(н,2Н),4,99 ! л, J 5 Гц,IН),5,82
5 ° 88(АВк, J 6 Гц, Н), 5,95(лд, J ° 5 Гц, 3»
«9 Гц,IИ),6,43(т, .!»
8 Гц,le),Ü,53-6,63 (н,lH),6,75(c,lИ),7.75 (л, 9 Гц,1М)>8,76 (внр, tH)
1,07(т, J 7,5 Гц,.!И), 1,53(с,98),1,5Э(л,,)
«6 Гц,ЗН),2 ° 07(с ° ЗИ)
2,48(кв ° J«7 ° 5 Гц,2/28)
2,50\ко, J 7 ° 5 Гц,2/2И), 3, 2 1-3,75 (н ° 2И ),4 ° 94 (д, 34,5 Гц,l/20),4,99(л.
J«4,5 Гц,l/2И),5 ° 796 ° 02(н,!Н),6,42(т> J«
«7,5 Гц,IН),6,49-6,ь! (н,lН),6,7ч(с,!И),6,93 (x,J6 Гц,l/2И),6,99 (к, J 6 Гц, I/2Í), 7 70 (д, 3 8,5 Гц, 1/2И),7,74(л,38,5 Гц, 1/2Н),8,60 lвпар, 1/2H), 9,55(вир, 1/2Н)
1,06(т, J B Гц,ЗИ),1 ° 19 (с,9Н),1,52(с,УН),2,44 (кв J B Гц 2Н) Э 4Э (лд,А от АВХ,J 7 Гц,J«
19 8 Гц IН) 3 61(дд
В от АВХ, З«4 Гц,J««
«19,8 Гц, IН),5,03(д, J«5 Гц,(И),5,83, 5,90 (АВк, J 4,5 Гц,2Н),5,97 (дл> J«5 Гц, J«8 Гц. IН), 6 ° 4 5(т, ЗВ Гц, IH>,6,58 (дд,Х от АВХ, J 4 Гц,З
«7 ГИ,IН),6,73(с,lН! °
7,88(a> J 8 Гц, 18), e,Ó4(»>èð> IН)
1,08(т, J 7,5 Гц,ЗИ),1,21 Получение 1-1 (кв, J 7 5 Гц,ХИ),Э ° 28 (лд,Л от АВХ,J 1,5 Гц, J«l9,8 Гц,IН) ° 3,82(лл, В от АВХ, J«6 Гц, 3
«19,8 Гц, IН),4,59(дд, J l,5 Гц, I 4,5 Гц ° IH), 5,84 ° 5,96(АВк, J 7 Гц, 2Н),6,23(дл,J«4,5 Гц,J»
9 Гц,IН),6,38(лл > Х от
АВХ, J 1,5 Гц, J«6 Гц, 1Н),6,47(т, J 7>5 Гц>IН), 6,72(с ° IH),8,8!(влар, 1И) °
8,94(л, J 9 Гц,IH)
1,08(т, J -3 Гц ЗИ) 1,20 Получениеl-4 (с,9Н),1,53(с,9И),1,53 (д, J«5 Гц,ЗН),2,25-2,65 (и,2Н),3 ° 20-3,80(н,2Н), 4,97; 5,02(2Хд, J 5 Гц, IН),5,95(лд, J S Гц ° J»
9 Гц,IН),6,40(т, J 8 Гц, IH) ° 6,49-6 ° 59(н,lH) 6,74 (с,!И),6,90, 6 ° 96(2Хк, J
7 Гц,IН),7,40,7,45(2Хл, .! 9 Гц,IН)
1, 07(т, J 7 Гц, ÇH), 1, 30 Получение 1-5 (т, J 7 Гц,ЗН 1,1,53(с, 9Н),1,56(д, J-5 Гц,ЗИ), 2,30-2,66(н,2Н) ° 3,10-3 ° 80 (н,2И),4,20(д>З 7 Гц,2И), 4,94 ° 5,00(2ХЛ, 3 5 гц, 18),5,85, 5,95(2Хлд, J»
«5 Гц, 9 Гц,IИ) ° 6,43 (т, J 7 Гц,IH),Ь,46-6,63 (н,lН),6,73,с,lН),Ь,84, 6,90(2Хд, J-5 Гц,!И),7,72 (л, J 9 Гц, 1Н)
1,07(т, J 7,5 Гн,ЭН), Получение 1-6
1,52(с,9Н),2,!7(с,ЭИ), 2,9Ь(кв, J 7,5 Гц,2Н), 3 ° 40(дд, Л от ЛНХ, «70 Гц, J 19 Г",IИ), 3,62(лд, В от ЛВХ, «3 Гц, J 19 Гц>18);4,97
1581223
27
Прололкение тебл 2
Циклогексзл- S зцетоксиэтил
34 10, 29 30, 1 790, 1755, 1730, 1680, 1540,1290,1160, 1075
3395,3180 Ьт>
1В02,!753>1719, 1668,1547,1152, 985
3420 ° 2980,1790, 1750,.1730>1680>
1550,1375,1160
3410,2960,! 780, 1750,1720,1670>
1540>1365,t150, 1120,109S
3410,1785, 1750, 1725, 1675
3420> 1792,1755, 1726,1678,1548>
1156
3570,вир,34 15, 3240,вир>1790, 1752>t730, 1679, 1546>1159
3520,3405,1778, 1722,1663,1540, 1149,1070
11 BOCNH Et Н
12 BOCNR Et C!
13 BOCNH Et СН ОСНэ
14 BOCNH Et СН О-i-Pt
15 BOCNH Et СН 0(2"прот пени>>) l6 BOCNH Et CHtO(2фторэтил) 17 BOCNH fit CHtOCOÈå
18 ВОСНН fit СНеОСОИН АОЭ (с ° 2Н),5,00(д, 3 5,0 Гц, IН), 5,94(лд, J 5 Гц, J
«9 ru,lН) ° 6,43(J 7,5 Гц, IН),6,56(лд,Х от АВХ, Л
«3,0 Гц> 37>0 Гц, IH)
6,74(с,lН),7,74(п, J
«9 Гц,18),8,72(шир,!К)
0>85- 1,95(м,14Н),l 07 Получение 1-7 (т, J B Гц,ЗН),1,53(c, 9К),2,15-2,65(м,4Н), 3,20-3,80(м,2Н),4,92, 5,00(2X д, 3 5 Гц,IEI), 5,82, 5,95(2X дп, J»
«5 Гц, J»9 Гц,IН),Ь,43(т, J B Гп,!Н),6,48-6,58(м, !
Н),6,73(с,lН),6,92 °
6,98(2Хк> J 5 Гц„IH), 7,72, 7,74(2Хц, J 9 Гц,IН)
1,08(т, 37,5 Гц,ЗН), Получение 1- 1
1,22(с,9Н),1 ° 52(c 9Н), 2,51(кв, J«7,5 Гц,2Н), >
3,64, 3,93(АВк,3-16,2 Гц> . 2Й),4 76 (д,.l 5 Гц, 1Й), 5,89 Получение 1-2
6,00(АВк, J"5>4 Гц,2Н), 6, 19(дд, J 5 Гц. J» !
О ГП,IН),6,48(т> J»
«7;5 Гц,1Н),6,73(с,1Н), 8,94(д, 3 10 Гц, IН), 8,96(вир,lН)
1,07(т, 3 8 Гц,ЗН),1,20 Получение 1-! (с,9П),1,53(c,9H),2,45 (кн, J S Гц,2H),3,31 (с,ЗН),3,53(с,2Н),4,28 (с,2Н),5,03(п, 35 Гц, 1H) 5,86(с,2Н),5,90(лд, 35 Гц„ J 9 Гц,1Н),6,43 (т, J B Гц,IН),6,73(с, IH),7,77(ä, .! 9 Гп,!и), 8,53(внр,lН)
1,07(т, J S Гц,ЗН),1,1$ Получение 1-1 (л, 36 Гц>6Н),1,22(с, 9Н),1,53(с,9Н7,2,46(кв, 3 8 Гц,2Н),3,58(с,2Н), 3,60(септ, J=G Гц,IH), 4,36(с,2Н),3,05(д, J"
«5 Гц,IН),5,88(с,2Н), 5,90(лд, J 5 Гц, 9 Гп,!Н),6,45(т, 8 Гц,IН),6,75(с,!Н), 7,80(л, J-9 Гц, IЙ)
1,08(т, .I 7 Гц,ЗН),1,23 Получение 1 — 1 (с,9Н),1,53(c,98),2,272,ЬО(м,2Н),3,58(с,2Н)>
3,97(с,2Н),4,36(с,2Н), 5,04(п, J 5 Гц, IН),5,135,33(м,2Н),5,67-6,10(м,4Н)>
6,41(т,.7«7 Гц,IН),6,73(c, IН),7,64(д,J»B Гц,IН) 1,07 (т,J B Гц, ЗН), 1, 22 . Получение -1 (с,9Н),1,52(c>9H),2,47 (дк,3 8 Гц,Л"Й Гц,2Й), 3,58(с,2Н),3,68(цт,J
-2,5 Гц>J-30 Гц, 2Н), 4,42(с,28),4,54(дт,J»
«4>5 Гц,J 48 Гц,2Н) 5,04 (д,J 4,5 Гц,IН),5,87(с, 2Н),5,94(дд>Л"4 ° 5 Гц,J»
B Гц,!Н),6,44(ò,J S Гц, IН),6,73(с,lН),7,81(д, J S Гц,IН)>8,55(вир,lН)
1,06(т,J S Гц,ÇH),1,21 1"1 (с,9kl)>1,53(с,9Н),2,05 Получение 1-1 (с>ЗН),2,44(кв,J»8 Гц, 2Н),3,36, 3,55(Авк>J
«18 Гц,2H)>4>78> 5,07 (АВк,J»13,5 Гц,2Н),5,02 (J«S Гц,!Н),5,86(c,2Й), 5,89(лд ° J»5>0 lu,J«8 Гц, IН),6,41(т,J»B lu,lН), 6,71(с,lН),7,82(д>3»
8 Гц,IК),8,78(вир,lН)
t,Об(т>J 7 ° 5 Гц,ÇH), - Получение 1-3
1,46(д»3»б Гц,ЗН),t,51 (с,9Н),2,06(с>ЗН) ° 2>45 (хв, 7,5 Гц,2/2Н),2,50 (хв,J»7,5 Гц,2/2Н),3,44 (вир,2Н) ° 4 ° 12-5,31(м, 5H),5,6З-5,92(м,1Н),6,38 (т,J 7,5 Гц,1Н),6,72(с, 1Н)>6>89(к>36 Гц,l/2Н), 7,04(x,J»6 Гц, 1/211),7,76 (д„7 S Гц, IН) 29
158t 223
Пролочяенне табл, 2
6 1
1 2 I 2
Иолученле 1-2
Ç5O0>3410>2960 °
1775, 1730,1720, 1670,1540,!150, 1070
Получение
Э520>34!0>2960, 1780,1760,1730, 1720, 1Ь70,1540, 1370,1325,1150, 1075
Этоксикар- В бонилоксн этнл
Получение
Получение
3420,2980,1790, 1750,1730,!680, 1550 1375>1 160
4-Нетнл-2- S оксо-1 > 3диоксол5-илметнл
BOCNH Et СН,ОСОКН, Получение
3420> 2975, 1795, 1750,1730,1680, 1550,1375 1160
24 BOCNH Et CHtS(t>2,3тиадназол5-нл >
Не определяют
Этоксикар- S боннлокснатил
3420,2970,!785, 1750, 1725,1675, 1540,1375,1160
Получение
Э400,2960 ° 1780, 1750,1720.1670, 1600,1540,1370
1150
Ý420,2980,1790, 1750>1730,1675, 1540, 1375,! 160
27 ВОСКН Et CHtS (1носи сн тетразол5-нл) 19 BOCtl 0 Et Сн зОСОКН ПОН S Не определяю
20 ВОСКН Et СН,ОСОНН, ПОЭ
23 BOCNH Et Снзв(1>2>3- ПОН тнадиаэол5-ил) 25 BOCNH Et CHIS(2-Ме- ПОМ
1,3,4-тнадназол-5-нл) 26 НОСКИ Et CHIS(2-HINI 3,4-тиадиаэол-5-нл) 1,07(т,J«7,5 Гц, ЗН), 1,23(c,9Н),1,54(c,9Н), 2,47(кв,J«7,5 Гц,2Н), 3,40. 3>56(АВк>318 Гц, 2Й)>4>79, 5,07(ABK>J»"
IЭ,5 Гц,2Н),5,02(tt>J»
56 Ги, 16),5,ОЭ(с,2Н), 5,87(с,2Н),5,90(лл,J"
5,0 Ги,J»8,5 Ги,)Н), Ь,41(т,J 7 ° 5 Гц,1И), 6,76(с, IH) ° 7,74(л,J"
«8,5 Ги,IH),9,11(c,lÍ)
t,O7(ò,J S Гц,ЗН),1,20 Получение 1- 4 (с,9Н) 1,53(с,90),1,461 ° бо(м,ЗН),2,25-2,70(м, 2H),З,2О-3,8О(м,2H) >
4,60-5,30(м,5Н),5,706,03(м,tH),á>43(ò J«
«8 Гц,IH),6,76(с,1Н), 6,83-7,16(м,lн),7,76, 7,81(2Хд,39 Гц,IH)
1,08(т,J S Гц,ЗН),1,32 1-5 (т,J«7 Гц,ÇH),1,55(с, 9Н),1,56(д,J«6 Гц,ЗН), 2,42(кв,J 8 Гц,2Н),3,46, Э,62(ЛВк>J 20 Гц>26)>
4,2Э(к,J 7 Гц,2Н),4,86, 5,07(АВк,J 15 Гц,2Н), 5 ° 02> 5 ° 08(2Хд>! 5 Гц>
IН),5,53(внр,2Н),5,87 (л J 5 Ги,IН) 6 43(т, J«8 Гц,lн),6,77(с,IH)
6,87, 7,00(x,2Х,J á Гц, IН) CCDcls + CDsOD)
1,07(т,J«8 Гц,ЭН),1,20 1-6 (с,9Н), 1,53(c 9H) 2,45 Э-3 (кв ° 38 Гц,26),3,31(с, 3H),Э,53(c,2Í),4,28(с, 2Н) ° 5,03(д>J-5 Гц,IН), 5 86(с 2Н) 5 90(дл J»
5 Гц,J«9 Ги,IH),6,43 (т,i»8 Гц,lв),6,73(с, 10) ° 7,77(д,J 9 Гц,IН), 8,53(вир,1Н)
1,07(т,J S f ö,ЗН),1,22 1-1 (с,9Н),1>52(с,9Н),2,46 (кэ,38 Гц,26),3,53(внр, 26)>4,00,4,!6(АВ!Вм15 Гц, 2Н) 5 02(д J 5 Iи IH)
5,80(с, 2Н), 5 ° 86(дд, J 5 Гц,.! 9 Гц,IН),6,42 (т,J«8 Гц,IH),6,73(с, IН),8,05(д,J«9 Гц,IН), 8,52(т, III) >9>22(øèð>!It)
1,08(r,J 7 Гц, ЗН>,t 31 . Получение 3-1 (т,J 7 > ц, ЗН),1,52(с,9Н) >
1,53(л,,Л 6 Гц, ЭН),2,43 (кв,J«7 Гц,2Н),3,62(с, 267>4>02 ° 4,27(АВк>3»
«13 Гц,2Н),4,25(к,З»7 Ги, 20),5,09(л,J«5 Гц, IН), 5,86(д,J 5 Гц,IН),6,43(т, З7 Гц,!".),6,78(с>2Н), 6,85(к,.!«6 Гц,IH),8,56(с, ! н) . Ссос! з + cD 00>
1,07(т>3»6 Гц,ЗН),1,20 Получение 1-1 (с,9Н),t,50(c,9Н),2,49 (ка,J 8 Гц,2Н),2,72(с, ЗН),3,72(с,2Н),4,24, 4,60(АВк,J«14 Гц,2Н), 5,03(n,J 5 Ги,IН),5,89, 5>96(ЛВк>36 Гц,2Н),5,92 (лл,З 5 Гц,J 8 Гц,!Н), 6,4 3(т,i 8 Гц, IН),6,76 (с ° !Н),7,82(д,.l 6 Гц, IН) ° 8,53(внр>!Н)
1,06(т,38 Гц,ЗН),1,20 1-! (с,9Н),1,50(c,ЗН),2,49 (кв>38 Гц,2Н),3,64(с, 2Н) ° 4 ° 16(внр,2Н),5,02 (д,J»5 Гц,IН),5,63(внр, 2Н),5,83, 5,90(АВк>Л
«6 Гц,2Н),5,90(дл,J
-5 Гц,J 9 Гц,lн>,6,40 (т ° J-8 Гц,IН),Ь,75(с, lн)>6,06(д,319 Гц,IH), 9,25(внр,lН)
>,06(т,Л-В Гц,ЭН),1,20 Получение 1-1 (с,9К),1,50(c,9Í),2,50 (кв ° J 6 Гц,2»),3,70(ñ, 2Н),З ° 95-4,!5(м,2Н), 4 ° 20-4,45(м,4Н),5,ОЭ(л, 1581223
32
Продопкение табл. 2
S 3500,3400,3200, 1785,1750, 1720, iá65 1640
3500,3400,3220, 1785, 1745, 1720, 1675 ° 1635 н
S 3415, 1788,1750 >
1726,1670,1545
1157
S Не опрелепяют
Получение 1-1
8 3415,1793,!750, 1726>1682,1545, IРВ7,!003
8 3520, 34 10, 1782, 1740> 1724, 1670, 1539,1150
Получение 1-1
Получение 1-!
S 34 15, 1787, 1750, !
723,1674,1542, 1155
Э 4 5 Ь
28 ВОСИН и- Рг Н
29, BOCNM i-Рг Н
30 BOCNH цнк- Н по"Pr
З! BOCNM ц - Н по-Ргйе
32 BOCNH t-Bu И
33 BOCNH цик- СИ ОСОИН по-Pr
34 ВОСИН цпк- Н
uo-PrMu
J 5 Гц, IН), 5,88 (с, 2Н), 5 ° 86(лд,J «9 Гц>3 5 Гц, !
И),6,40(т>38 Гц,IИ), 6,77(с,(И),7,95(л,,i
9 Гц,IН),9,00(шир. IН)
0,96 (т >З«7 Гц, ЭН), 1,22 Получение 1 1 (с,98),1,53(c,98),1,401,63(и,2Н),2,40(шпр,J
7 Гц,2Н),3,23-3>77(и, 2Н),5>02(д>35 Гц,IН), 5>82 ° 5 ° 90(ABu>J 6 Гц>
2Н),5,97(лд,J«8 Гц,J»
"5 Гц IH) 6 43(т J 8 Гц !
Н),6,52-6;63(м,lН),6,75 (с,IH),7,50(д,J S Гц, IH)
1,07(т,J 7 Гц,ЬН),1,20 Получение 1-1 (с,98),1,53(c,9M),2,713,18(м,!Н),3.,27-Э,ВО(м, 2Н),5,03(д,J 5 l u,lH), 5,83, 5,92(ЛВк,J«5 Гц, 2И) ° 5,97(пд,38 Гц,J»
«5 Гц,IН),Ь,ЭО(л, -Il Гц,IH),6,53-6,65 (м, Н),6, 79(с, IH), 7,67 (л,J S Гц.IH)(8>33(à>uð, 2Н)
0,5-1,02(н,4Н),1,22 Получение 1-1 (с,9Н),2,IO ° 2,45(м,lН), 3,42(пл, J 5,4 Гц>З
«!8 Гц, Л от ЛВХ,(Н), 3,61(пл,J 2,7 Гц,J
«18 t u, В от АВХ, IН), 5,02(д,J 5 Гц,IН),5,78 (л,J»12 Гц, 1Н),5,80, 5,89(ЛВк,J 5 Гц,2Н), 5,99(дл,35 Гц,38 Гц>
IН),6,55(пл,дг ° 7Гц,!
«5,4Гц, Х от АВХ,!Н), 7,79(д,J 8 ° 5 Гц,IН)
0,03- 1, 3(м, 5Н), 1,20 Получение 1-t (с,9И)> 1,51(с,9И) ° 2,34 (лл,J«5 Гц, J 7 5 Гц, 2Н),3,39(пл>3 5,5 Гц, J 19,8 Гц, А от АВХ, IИ),3,57(дл,J 3,6 Гц,J»
19,8 Гц, В от АВХ, IН), 4,98(л,ЮЭГц,lИ),5,80, S,87(ËBu 34,5 Гц,2И) °
5,9I(дд>.7 5 Гц,J 8,5 Гц, IН),6,52(т,J»7,5Гц,lH), 6,53(лл,.(3.6 Гц. J
«5,5 Гц, Х от АВХ, IН),6,75(c, IН), 7>76(л,38,5 Гц,IИ), 8,70(шпр,lН)
1, 17 (c, 9M), 1, 2 t (с,9Н), 1 ° 52(c 98) 3,38(лд, А от ABX 36>0 Гц, 18,5 Гц,(Н),3,57(ш(,В от АВХ,J 3 Гц,.l 18 5 (ц, IН),5,0(л,J 5 Гц,IН),.
5,81 ° 5,90(ЛВк>3 5,5 Гц, 2И),6,0(пл,J 5 Гц,J»
«9 Гц, IН),6,4 1(с, IH) >
6,56(дд, Х от АВХ,J
«Э Гц>3 6 Гц,IН),6>70 (с,lН),7,76(д ° J 9 Гц, IН),8,83(вир,lН)
1,22(с,987>1,53(c,9Н), 1 За-г,О(и,Вй),2,853,16(м,lН),3,44(АВк,J
«18,5 Гц,2й),4 ° 81 ° 5,07 (ЛВк,313,5 Гц,2Н),5 ° 04 (д,35 Гц,IН)>5>28(шнр, 2H).5,87. 5.94(АВк.J
«5 ° 8 Гц>2Н)>5 ° 92(дд>J
5 Гц,J«7,5 Гц,IH) 6,35(д, З!О Гц,IИ),6,77(с,(Н), 7,64(д,J»7,5 Гц,!И)
1,21(с ° 9Н),1,30-1,88 (м,98),l 52(ñ,9M),2,48 (uu,J"8 Гц,2Н),3,42 (пл,J-6 Гц,з«19 Гц> Л от ABX,!M) ° Э,бl(лд,J
Ç,Ü Гц,319 Гц, В or
ABX 1M), 5,0Ý(ä ° J «4 ° 5 Гц, !
Н),5 ° 84, 5,92(АВк J
«4,5 Гц,2Н),5,96(дд,J
-4,1 Гц,J-8,5 Гц,IН), 6,49(т,J 8 Гц,(Н),б,бо (дд>3 3,6 Гц>ЗЬ Гц, Х от ЛВХ,IН),6,77(с,lН), 33
1581223
Продол)кение табл. 2—
7,64(д,J«8,5 Гц,!Н) °
8>48(внр,IH)
1,23(с,9Н),1,52(c>9Í), 3,37(с,ЭН),3,35, 3,57 (ЛВк,318 Гц, 2Н),4,4Э (л>3 5,5 Гц,2Н),4>77, 5,04(ЛВк,J»14 Гц,2Н), 4>98(л>34>S Гц,lн), S>1О(нир,2Н),5,78(дд,J
«4,5 Гц>38 Гц, lн),5>85 (с,2Н),6 ° 57(т,J»5,5 Гц, IН),6,92(с,lН),8,34(д, 38 Гц,!и)
1,03(т,.l 7,5 Гц,ЭН), 1,20 (с,9Н),2,38(кв,J»7,5 Гц, 20),3,30(дд, А от ЛВХ, J 6 Гц,J 18,9 Гц, IH), 3,51(пд> В от АВХ,J»
3 Гц,J»18,9 Гц, IН), 4,98(N,J 5,5 Гц,IН),S !5, 5,30(ЛВк, J 13 Гц,2Н), 5,78> 5,85(АВк,J 4,5 Гц, 2!!),5,92(лд,Э«5,5 Гц,J»
-8 Гц, IН),6,43(т, 7 7,5 Гц, IН),6,70(c,lK),7,36(с, 5Н),7,89(ц,.! 8 Гц,IН)9,45 (вир,lН)
1,07(т,J 8 Гц,ЗН)>1,20 (с,9Н),2>Э7(кв,J 8 Гц, 2Н) 3,20-3,76(м,2Н),4,97 (д,J«S Гц,IН),5,82(с,2Н) °
5,92(лд,JS tu,J»9 Гц, 1Н),6,45(т,J»8 Гц,1Н), 6,50-6 ° 62 IH) 6,77(с, IН) ° 7,93(т,J»9 Гц,lн)„
8,49(с,lн)
1,08(т,З»8 Гц,ЗН),2,252,63(м,2Н),3 ° 23-3,78(м, 2Н),4,27(с,2Н) ° 5,02(д, .1 5 Гц, IН), 5,86 (с ° 2Н) °
5,90(дц,J 8 Гц,J 5 Гц, 1Й),6,47(т,J 9 Гц,1Н), 6,55-6>61(м,lн),6,85(c, IЙ),7,78(т,J»8 Гц,!Н)
1, 14(т,J 7 Гц,ЭН),1,22 (с,9Н),2,56(к,J 7 Гц, 2Н),3,23-3,82(м,2Н),5,08 (л,J S Гц>IН),5>87, 5,97 (ЛВк,о«5 Гц,2Н),6,03(дд, J 5 Гц,З»8 Гц,!Н),6,576,69(м ° !Н),6,69(т,J»
«7 Гц,1Н),7,27(с,lН), 7,71(д>J 8 Гц,IН),8,16, 8,34(ЛВк,.! 9 Гц,4Н),9,21 (с, 1 Н) 35 ВОСНН Иео- Clt 90CONK t
Ие
3417,3418,3183, !
784 1728,1676, 1622, 1327,1298
1154,1121,1093 °
1072,999,981
Получение l-t
3Ü ChE>Hl Et
3410, 1790, 3240> эпц»
1750,1738, 1552,1290, 1095
Получение 1-!
1678, 1130, 2970, 1790,1755, 1705,1680,1550, 1290,1130
37 OHCNK Et Н
Получение 5- 1
38 С1СН! Et Н
СONH
3500,3370>3230, 1790,1755>1685, 1640
Получение 5-1
39 NOEPh Et Н
СН ф
Н»
I °
34 10, 1785, 1745, I675,1635>1520, 1345II р. и и е ч
„,.)".;3 7,"""Р,"3., соо Н»
Реагент Добавка Вре- Темпе- В>Мод мп,ч ратура ° С Х мг .......1
Исходное сое- Раствори динепне Фор- тель мулы (I) L i««1
1 Комнат- 85 70 нап
0,t -ЭО 74 92
R БОСНН 100
R,-BOCNH 150
R,-BOCtIH 160
Х,-БОСНН IÎã
ТФУ 1 мл
K ПОН Я 2-1 н н
Ие
AtCIJ 51мг (! ° 5
ТФУ 2 мл.Лпнэол
2-4
2 Комнат- 55 иан
0,8 Комнат- 55 иак
S 2-5
S 2-1 сн,осонн, Не
2 HtN
3 нн
СН 98 (1, 2, 3тиаднаэол
5-нл)
Н
48
ТФУ 2 мл
Р,-БОСНН 163
R,-BOCNH 90
К -Н 95
>!
I
2,5 -30
-О
87 116
59 45
33 38
ТФУ 3 мл
ТФУ 1,5 ил
АОЭВг 165 ìë
S 2-1
S 2-1
1-3 (получение)
S 2-1
AOH
ЛОЭ
4 Н!Н
5 Hl N
et
K CO9t I O мг
R>-BOCNH 480
1 Хомнат- 87 340
ТФУ 5 мп
- "1Н
Et нак
80 99
63 110
81 80 ЗЭ 49
Лсона 41 мп (2 экв) 2-2 R;CICH ONH 143 ТГФ2 76 мг
NHrCSNH t
4 экв
М НС!
0,3 мп
А)С13 80 мг (3 экв)
ПОИ! 56 мл (1,1 эка) 2-Э
3 5
ПОЛС 2
R,-HCONH !83 (t,-БОСНН 120
R -Н 114
О,! -30
0,5 -30
Аииэол
0,5 мл
К,со> 62 мг
2-4
ДХН 1
Дхн 1,5
1-1 (получение) а н н е. ВОС вЂ” трет-бутоксикарбопнл, CbE — бенэолокснкпрбоннл, Pr — пропил, Bu — бутил ° ЛОН вЂ” пцетоксиметил, ЛОЭ - ацетпксиэтнл.
Т а б л н ц а 3
1581223
Прополкение табл. 3
»
Раствори Реагент те»»ь
Sexi в
Х мг
° Cue" R, днпе ние
Х Пример
Р, a|
Нсхолное соединение формулы (1) х
Х вЂ” SO 100
66 78
3-2 (получение)
S 4-2 (получение) ДХИ 4 мп PBr 40 мг (2 экв)
0,8 -ЗО
НК
HCI
8 Н,К
ПОИ
R,-МН 82
ДХИ 1 мл НС! /EtOAc
Затеи про-мывают
87 63
S 2-1
R -BOCNH 160
ПОЭ
ТФУ 3 мп
1 Комнат- 47 63
Н
Н ная
1 ч
1,5 -"Э КО Э
ДОЛ
9 H»N
»О НМ
11 Н»К
1г Нтн
Et
S 2-1
S 2-1
R ÁOÑNÍ 189
R -BOCNH 83
R,-BOCNH 150
R -BOCNH 130
Х- SO 51
ТФУ 3,5 мл
ТФУ 1 мл
76 119
62 43
ДГ)73
ПОМ
Н
S 2-1
S 2-1
3-2 (nonyieteie)
S 2-1
Et
\
1 -30
ТФУ 3 мп
ТФУ 1,5мл
ДХИ 2 мл ТФУ 19 ил
69 88
64 70
83 41
ТФУ 1 мл и! з нк
14 H»N
Et Cl
Et CH OCHэ
R1-БОСМН 130
2,8 Комнатная
0,2 -30
25 28
90 131
86 125
S 2-1
2-5 и
В -BOCHH 173
R "BOCNH 173
ТФУ 3,5 мп
АГС! 72 мг (2 эка) тфу З m
ДХИ
1,5 мл
Лниэол
1 мл
Н -BOCNH l50
R -BOCNH 128
I Комнат- 33 42
15 Н,М
16 H»N
Н»М
Et СН»О"i-Pr
S 2-1
$2-1
s 2-1
Аниэол
О,Э мл
Апизол
0,25 нл ная и
1 и
CHeO(2прапеннп)
СН O(2фторэтил)
СН»ОСОИе
СН,ОСОМН, СН»ОСОКН
СН ОСОКН
47 80
ТФУ мл тфуо,зз и
2,5 -"R,-BOCNH 150
87 110
ДХИ
0,7 мл
18 H»N
19 H»N го н,к
Нэк- СР,СОО г в
1 11
2 11
$2-1
S 2-!
S 2-1
S 4-1 (получение)
S 2-1
К -БОСМН 123
Р,-BOCNH 80
R» СОСКН 450
R — Мн» 290
Kt
Et
Kt
52 54
64 43
76 290
83 290
ТФУ I мл
ТФУ, 0,6 мл
ТФУ 5 мл
ТФУ 1 мл
ЛОЭ
ПОИ
Затем про нывают
R -БОСМН 102
22 Н М
Et СН.ОГОМН » ПОЭ
0,8 Комнатная
1 ll
2,5 11
0,3 -30
48 42
ТФУ 2 мп
ТФУ 3, 5 нл тФУ 1 л
TiCl» 38 мп (2 экв)
ТФУ 2 мл
Et СН»ОСОМН» ЗКОЭ
Et Сн»OCONH» ДОЛ
23 Н»М
24 Н»М
S 2-1
5 2-1
2-4
R,-BOCNH 165
В -БОСМН 110
R,-БОСМН 110
50 70
27 25
74 69
Лиизал
1 мл
ДХИ 1 мп
92 84
Р,-BOONE 105
СН 5(1,2,Зтиали*эол-5-ил) сн 5(1,2 зтиалнзоп-5-ил)
СН»$(2-Ие1,3,4-тиадиазол-5-ил)
СН»$(2-П—
»
М-1,3,4тпадиазал5 нн)
СГ,5 (1НОСН,СН,— тетразол-5-ил)
Н
25 Н»М
ПОМ . S ?-1
7,6 Комнатная
Р -BOCNH 105
26 Н»N
ЭКОЭ 5 2-1
43 39 тфр 2 мп
О,?
27 ни
S 2" 1
85 136
Н, -BOCNH 186
11,6 11
HOM
ТФУ 3,7 мл
60 100
70 108
28 Н»N
5 2-1
R -B0CNH 128
2 1 88 98
ТФУ2 5мл
29,H»N
S 2" 1
R,-Г>ОСКН 181
2 11 60 94.тфу з,7
Et и и
S 2-1
S 2-1
К -БОСМН 201
К,-ГОСИН 186
Н-Pr
i-Pr
TlllY 1 m» тфу
ЭО Н,М
31 Н,М
11
Комнатная
Ri-P0CNH 133
59 65
90 40
85 75
S 2-1
ТФУ 2,6 нл тфу 1 м зг н,м
33 Н,М
u»» K ло-Pr
t-Ru о
1 -10 и
R,-B0CNH 53
R,-Б0СМН 106
5 2-1
5»»С1» 40 мл (2 экв)
ТФУ 1 мл
2-4
Аниэол
1 мл
ДХИ l
2 Комнат- 65 35 и
R Á0ÑÌH 64
Н вЂ” Н 102
5 2-1
34 Н»к
35 H»N цикпо-Ргйе ная
К Соэ 67 мп 1 -25
ДИФ 2 мл ПОМ 150 мл (1,2 экв) 53 69
5 1-1 (получение)
5 2-1 цикло-Рг
R -B0CNH 105
91 80
76 127
63, 108
0,7 Комнатяая
2,5 -"и тфу 2
ТФУ 2 мл
36 Н?к
37 Н»Ч, 38 НV цикло-РгНе цикпо-Рг
Мео-Не
R -B0CNH 210 ч
5 2-1
СН»ОСОМН»
СН,ОСОМН, 6,3 -"и
R -BOCNH 198 IIXM 2 мл ТФУ 500 мл
6 2-!. 1 р н м е ч а н и е. Ас - ацетнл, АОЭ вЂ” ацетоксиэтнл, ЛОИ вЂ” ацетоксиметил, БОС вЂ” бутокснкарбоиил, БэОК вЂ” бензилоксикарбоиил, ЦГАЭ вЂ” циклогексипацегоксиэтип, ХЛБК вЂ” хпорпербензойная кислота, ДХМ - .днхлорнетан> ДИА - дннетипацетаннд, ДМФ вЂ” диметилфармамид, ДОЛ - 4-метил-l-оксо-1>З-дноксол-5-нл-метил, ЭКОЭ - этаке»(карбанилокснэтип,Et - этип, ПОЭ вЂ” пивалоилохсиэтил, ТФУ - трнфторуксусная кислота.
1581223
Т а б lI н и а 4 соо Ке
Соелн. не иле
Рс
А1
Растворителя> wl
Пример
Исходное соединение, нг
Рея гент
Лобаяки Время, ч
ТемссератуO ра, С
ПОИ 45 мл К CO 0,5 -30 80 IOO
1 BOCNH
I- l (no К„-H 100 ЛИФ лученне) Ие Н ПОИ S
Н,на Г57
1-3
1! СООН 142 мч (СОС1)! 42 6 мл (I эквс
ПОМ 78 мп
mI 10
-40
0,5
S6 162 пиклон, 98 мл (2 экя) к со
110 мч
57 150
CH ОСОНН -"- 5 1
2 БОСНН
1-l(полученне) К -Н 216 79144
-20
0,7
ДМФ 2,3 ПОИ! 100 мл
СИ,-(1, 2>Э-тнядилэол
5-ил) Э B0CNH .
1 †(полученне) А -Н 234 а
Ие (-25)(-30) К,СО, 0,5
I52 мп
37 104
4 БОСНН
5 BOCNH
I-2(получение)
1-4
Et Н AON Я
Х СО О,7 !
38 мл
ПЕ!83 мл 3
Ие-морфолин 132 мл
48 132
83 235
Et Н
H Н()*161 lixed 8
О ОООН 149 мл
Ит.-:От 01 40 мл
AO3 S
-60
Ктсо 1
1 52 мп
К(300
1-3(по лучение) :21Ф 2
R -H 170
АОЭВг 230 мл
-20
-30
ПОИ! 223 л
К,.-Н 572 ДМФ е
R - S06I ДХИ 2
R >--Н 175 ДМФ 3 5
Х-5 300 АРХИВ
R ° -И 240 ДМФ2 >4 к,со, 329 мл
0,5
1-1(полученис.)
3-1(получение)
1-1(получение)
2-1(получение)
1"4(получение) Et Н ПОИ 5
Ь BOCHH
S — ЭО
РВга, 19, 3 мл (2 эхв)
ПОИI 68 мл
-20
КяСОэ 2
97 ° 5 мл
0,25
7 BOCNH
Et Н
ХПБК 108 мл
ПОЭ! 460 ил
ПОЕС1 320 мл
Ft Н ПО3 S (-25)(-30) К СО
138 мл
- lO
О 5
ЭКОЭВг 150 мл (1,5 экп) ДОЛВг !02 мл (1,5 экв)
ИГАЭ! 355 мл
ЛМФ 2,4
I-5(получение)
1-Ь(получение)
1-7(получение)
I-l(получение)
2-2(получение)
I- l (полученне) R --H 240
X iC03
138 мл
X >СОз
83 мл к,со
1 38 мп
КгСОЭ
55 мл
Ft Н 3К03 5
Et Н дол s
Et Н ИГАЭ 5
Et С(ЛОМ SO
БОГНИ
B0CNH
0 5
R -Н 144 ДМФ 4
Ri Í 240 Дчф 2,4
0,8
"30
F>I>C NlI
SOCNH
-30
0,7
ПОИ! 38 нл (1,1 э>св)
ХЛБУ 47,4 мл
ДМФ 2
К -Н 106
0,3
Х - S 410 ДХМ4
R>-H I 59 ДИФ>т5
-30
ЛОИ! 77 нл
К,СО, 1
84 нл
Et СН OCH э -"- Я
97 140
X tCO, 152 мл
Et СН О- -"- S г
i-Рг
1-l(получеине) 14
55 >28
-40
ХСО 2
97 мл
РОИ! 120 мл (2 экя) Ri" И 193 ДМФЭ
I-l(полученне) S
CH 1 О (2-пропеннл) си о (2-фторэтил) 15
БОСНН
8I 170
-35
К,CO 0,5
87 нл
PONI 64 мл (l,2 экя) R ° -Н 175 ДИФ 2
1-1(получение) 16
48 160
-15
I.,5
Н1НО 193 ДХИ 2
Q>C0OH 164 > (1,1 экв) Лирндин
162 мл (4 экв) к,со, .62 мл
I-1(получение) Kt CHtOCONn -"- 5
1
ДИФ 2
-Эо 84 123
ЛОМI 43 мл
К,-H 123
1-1(по лучеине)
1-3(получение) Э6 70
54 180
Кспэ Э
83 мп
R1-Н 166 ДИФ 3
HtNO 194 Д)0!
АОЭВг 43 мп (1,2 экв) ((COON 4 9 мл .(1 экв) Ес СНрСОНН, АЛЭ S
F.Г СН ОСОНЛ ПОИ S
BOCNH
НЕг
125 мп
ЛОС!
52 мл
К>СО ю
318 мп
1-2
БОСНН
74 5>0
-3O
I 5
ЛМФ 8 ЛОМ! 220 мл
I-l(полученне) R --И 673
1 (-10)— (-30) Х ссс! 7 2
93 >п
45 104
R4-Н 1б6 ДМФ 2
ПОМ 120 мл
I-4(по- . лучеиие) Et СИ,ОСОБИ 003
БОСЙИ
К -Н 254
F.t СН ОСОННт ЭКОЭ 5
Et CH OCONH ДОЛ 5
54 166
72 IIO
1-5 (получение) ДМФ 2,5 ЭКОЭВг 272 нп
К!СОэ 1,5
127 мл
22 BOCNH
Х - SO 160 l_#_N 15
3-3(получение) РВг 65»п (3 экв) -30
1-6(получение) К -Н 123 ДМФ 3
ДОАВг 75 мл (1,5 экв) 64 94
0,7 к,со, 6I
К гОЭ 5/6
140 мл
2Э
1-1 (получение) -25
29 107
Et СНтS(l ПОМ S
2,Э-тиадиаэол >-ич) Р -И 240 ДИФ 2,4 АОМВГ 115 мп
Ка-И 120 ЛИФ 1,2 ЛОИ! 55 мл
К -Н 310 ДМФ 3 ПОИ! 130 мл
32 65
ЬВ . 485
86 51
48 !ОЭ
90 275
53 161
Ь4 191
47 ВЭ
47 152
58 75
30 135
90 173
1581223
Продолжение табл.4
Соединение
П, Re К
Пример
Исходное соединение, мг
Рвстворитель, ил
Реагент
Добавки
Вр еми, ч
Температуре, С
24 ЮСИН
В Э-1(получение) Х вЂ” 80 170 1(ХМ 4
PBr 55 мп (2 экв) 0,5
-2563- " 105
25 BOCNH
S 1-1(получение) Нь-H 279 ДИФ S
ПОИI 150 мп
К СО
93 мп (-25)(-ЭО) 56. 186
26 BOCNH
S I-1(получение) R -Н 195
ДМФ 3 IIONI 63 мп
К т СО ь
86 мл (- I 5)(-30) 55 !28
Вь-Н 279 ДМФ Э
27 BOCNH
S 1-1(получение) ПОИ! 112 ил к со
122 ил (-15)(-30) 55 183
20 БОСНН
29 БОСНН
КЬ-Н 289 и-Pr
S I-l(получение) ДИФ 4 ПОИ! 200 мл
К tC03
163 мл
-20
70 201
i-Рт R ° -Н 259 ПИФ 4 к со
138 ил
8 1-! (получениеР
ПОМ1 170 мп 2/3
63 186
x„co, 128 ип
30 БОСНН цикла- Н
Pr н
1-!(получение) R Í 312 ДИФ 3
ПОИI IIS un (1,2 экв) l,5
-ЭО
47 133 циклс- Н
PrNe
S 1-1(получение) 31 BOCNH
ПОЫ1 61 мп (1,2 экв) К -Н 150 ДМФ 2
34 64
К СО
60 ил
-30
0,5
t-Bu
S 1-1 (получение) 32 БОСНН
33 БОСНН
ПМФ 2 IIONI 43 ил
-30
31 43
38 105
К,СО, 61 ип
R -Í 120
R4-Н 230
S 1-1(получение) ПОМ! 87 мл (l,2 экв) цикла- Н
Ртме
0,7
К 200 Ь
89 мл цикла- СН OCONHe -"l
S 1-1(получение) 34 BOCNH
79 216
Rя-Н 236 ДИФ 3
ПОИI 78 мл (1,2 экв) -25
XiC0r
107 мл
Иео-Ие СН!ОСОМНт - —
SOCNH
R -Н 37!! (получение) ПОИ! 120 мл (1,2 экв) 35
43 195
1,5
Этнпгексаноат
0,54 мп к,со, 92 мп
ПОИ! 65 мл и
S 1-1 (пплучеиие) К(-Н 153 ПИФ 3
Cb,еНН
0,5
Et Н
Et Н
-20
72 136
S 5-1(получение) 37
К,"Н Н 50
90 47
0HCNH
НС0ОН 26 ип
0 5
Лс О
66 ил
С1СН tCOC1 !
2 мп
ДХИ 1
S 5-1(получение) С(CH,—
-COND
К1 Н Н 50
Et Н
95 54
-20
0,5
Пнридин
l2 мл
О НС„Н СНО
23 ил
S 5-1(получение) R-НН 50 ДХИЭ
Ес Н
Сегсн ОьН
1 ил
2 5
Рй-СН-Н
32 20, 1 р и и е ч а н и е. 0 - боковая цепь кислоты беэ карбаксигруппы> 0 " - цефемовое ядро !
Таблица 5 льный сыный уроСоставитель Н. Капиталова
Техред М.Моргентал
Корректор И.МУска
Редактор Н.Гунько
Заказ 2026 Тираж 330 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
11303 5, Мсэсква, Ж-35, Раушская набяз д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101
Ситк(1 ЭКОЭ
1,3-тйадиаэоп5-ип)
CH S(2- ПОИ
Ме.-l, 3 4.-тиадиаэол5-ил) СН,В (2-Н вЂ” "1
1,3,4-тиадназол5-ил)
СН S(lносн—
Ь
СН 2-тетразол5=ил)
1
3
Ме Н
Ме СН80CONH 2
Et Н
К СН,ОСОКИН, Амоксицилин
8,6
13,4
14,1
9,3
15,7