Способ получения производных 3(2н)-пиридазинона

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3(2H)-пиридазинона общей формулы I: CY=N-NR 1-C(O)-CX=C-L, где L - группа формулы -NR 2-CH 2-C 6H 3Z 1Z 2

R 1 - H, C 1 - C 4-H-или изоалкил

R 2 - H, C 1 - C 3-алкил

X - CL или BR

Y - H, NO 2, NH 2, AR 4, где A - O

R 4 - H, C 1 - C 6-H-алкил, C 3 - C 6-алкенил, C 3 - C 6-алкинил, фенил или -chr 5 - C 6H 5, где R 5 - H, C 1 - C 4-алкил или галоид

Z 1 - -OR 6, где R 6 - H, C 1 - C 8-H-или изоалкил или -(CH 2) N-C 6H 5, где N = 1 - 4

Z 2 - C 1 - C 4-алкокси при условии, что при R 1 - C 2 - C 4-алкил Y≠H и при R 1 - H,Y и R 2 одновременно ≠H, которые проявляют антагонизм в отношении (SRS-A), что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы II:CY A = N-NR 1-C(O)-CX=CX, где R 1 - H, C 1 - C 4-алкил

X - CL или BR

Y A - H, NO 2,NH 2,AR 4, где A - O,R 4-H, C 1 - C 6-H-или изоалкил, или галоид, с амином формулы III:HL, необязательно в присутствии связывающего кислоту вещества, с получением 3(2H)-пиридазинона формулы Ia: CY A=N-NR 1-C(O)-CX=C-L, где R 1 - H, C 1 - C 4-H-или изоалкил, R 2, X, L см.выше, или, если Y A - NH 2, СОЕдиНЕНиЕ Ia восстанавливают с получением Y - NH 2, или обрабатывают соединением формулы M +OR 4, где M + - щелочной металл и R 4 см.выше, с получением Y - OR 4, где R 4 см.выше, или алкилируют с получением R 1 - C 1 - C 4-алкил. Новые соединения при ЛД 50 *98 1200 мг/кг обладают сильным антагонистическим действием в отношении SRS-А и его основных компонентов, пептидных: лейкотринов и могут быть использованы при аллергических болезнях немедленного типа, ревматическом и спондилезном артрите, ишемических болезнях сердца. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

11,7чт41 !

CY(I=N-NR — С(О)- СХ=СХ, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4355078/23-04 (22) 19.01.88 (31) 010231/1987 (32) 20.01.87 (33) JP (46) 07.08.90. Бюл. Ф 29 (71) Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. (,тР) (72) Кейзо Таникава, Риозо Сакода, Кен-Ити Сикада и Сакуя Танака (1Р) (53) 547.86.07 (088.8) (56) Патент СССР N - 1468415, кл. С 07 D 237/22, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ПРОИЗВОДНЫХ

3(2Н)-ПИРИДАЗИНОНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3(2Н)-пи1 ридазинона общей формулы I: CY=N- -C(0) — CX=C — L . где L — группа формулы

-ИК -СН.-С H-Z Z R — Н С -С -2 2 C 3 l 2 1 > 1 4. или изоалкил; R z — Н, С,-сз-алкил j

Х вЂ” Cl или Br; Y — Н, ПО, NH, AR<, где

А — О R — Н С -С -н-алкил "С -С

° Ф 1 6 .э 6

-алкенил, Сз-с -алкинил, фенил или

-0HR -С Н, где К вЂ” Н, С -С -алкил или галоид,: Z - -ОК, где R — Н, С -С -н- или йзоалкил или -(СН )

1 g а и

-С И, где п=1-4, Е =С „-С -алкокси при условии, что при R „- С -С -алкил

У4Н и прн К, — Н, Y и К одновремен09) И!) (51)5 С 07 D 32//22 // А 61 К 31/50

2 но фН, которые проявляют антагонизм в отношении (SRS-А), что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы II:

I где R1 — Н, С „-С+-алкил; Х вЂ” С1 или Вг; 70, — Н, 1102, . ЛН, AR, где А — О, R — Н, С„-С -н- или изоалкил, или галоид, с амином формулы III: HL, необязательно .в присутствии связывающего кислоту вещества, с получением 3(2Н)-пиридазинона форЛ ф .: С =м-хК -С(0)-Сх=с-

aR1 — Н С1-С4-н- Н изоалки, Кгухэ . L см. выше, или, если Y — NH, сое- С У динение Ia восстанавливают с получением Y — NH, или обрабатывают соеди+ + нением формулы М OR, где М вЂ” щелочной металл и R 4. см. выше, с получением Y — ОК, где К см. вышее, или у) алкилируют с получением Р . — С -С -ал- р

Т 1 ф кил. Новые соединения при ЛД

) 1200 мг/кг обладают сильным антагонистическим действием в отношении

SRS-А и его основных компонентов, пептндных лейкотринов и могут быть использованы при аллергических болез-! нях немедленного типа, ревматическом и спонделезном артрите, ишемических болезнях сердца. 5 табл °

1584750

Изобретение относится к способу получения новых производных 3(.2Н)-пиридаэинона, которые проявляют антагонизм в отношении медленно взаимодействующего вещества, вызывающего анафилаксию (SRS-А).

Цель изобретения — получение новых производных 3(2Н)-пиридазинона, по своей биологической активности 10 йревосходящих известные структурные аналоги, обладающие тем же видом активности.

Пример 1 (контрольный). 2-Этил-4,5-дихлор-б-окси-3(2Н)-пири- 15 дазиион.

Смесь, содержащую 5,00 r З,б-диокси-4,5-дихлорпиридазина, 2,21 г гидроокиси натрия, 5,60 г йодистого эти:женном давлении. Затем к остатку добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и хлороформ, после чего 25 смесь энергично встряхивают. Слой хлороформа отделяют и промывают водой, а затем сушат сульфатом натрия °

Растворитель отгоняют с получением светло-оранжевого твердого вещества, которое обрабатывают бензолом с образованием. 3,56 г„указанного соединения в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР (CDC1 g + DMSO — dg)

405 (2Нg), 1,33 (ЗН t), Инфракрасный спектр () „с, см ):

3150, 1635, 1620, 1560, 1510.

Масс-спектр (m/е) : 208 (М ), 193, 180 (100%), 166, 148.

Пример 2 (контрольный). 4,5†.Дихлор-б-этокси-3-(2Н)-пиридаэинон.

27,15 г З,б-диокси-4,5-дихлорпиридазина растворяют в растворе, полученном в результате растворения

6,43 r гидроокиси натрия в 200 мл 45 воды, после чего этот раствор подвергают сушке при температуре ниже точки замерзания с получением 32,80 r соли натрия З,б-диокси-4,5-дихлорпиридазина в виде светло-желтого порошка °

Смесь, содержащую 14,21 r соли натрия, 13, 10 r .йодистого .этила и 200 мн

N N-диметилформамида, перемешивают при 70-80 С в течение 4 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному таким образом остатку добавляют воду. Эту смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором

50 ла, 40 мл этанола и воды, перемеши- 20 вают при 60-70 С в течение 4 ч. Большую часть этанола отгоняют при понихлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с получением светло-оранжевого твердого вещества, которое промывают 250 мл смесью растворителей, состоящей из бензола и этилацетата (с соотношением объемов 3: 1), в результате чего получают 2,83 r указанного соединения с т.пл, 212-212,5 С в виде бесцветных кристаллов. Остаточный промывочный раствор обрабатывают 10 r силикагеля, а затем растворитель отгоняют с получением светложелтого твердого вещества, которое промывают диэтиловым эфиром с образованием еще 2,37 r указанного соединения. Общий выход: 5,20 г.

Спектр ЯМР (С1!С1э + DMSO-d<)

4,20.(2Н,g), 1,38 (ЗН,t) .

Инфракрасный спектр (4„„,„, см - ) ."

2975, 2850, 1645, 1585, 1380.

Масс-спектр (m/е) : 208 (М +), 180 (100%), 150.

Таким же образом, но с использованием йодистого изопропила, бромистого бензила и бромистого Ы-фенилэтила вместо йодистого этила соответственно получают: 4,5-дихлор- 6-изопропокси-3(2Н)-пиридазинон, т,пл.

210-211 С; 4,5-дихлор-б-бензилокси-3-(2Н)-пиридазинон, т.пл. 111-113 С, 4,5-дихлор-б-(о{-метилбензилокси)-3(2Н)-пиридазинон, т.пл. 160-161 С;

4 5-дихлор-6-Q-метилбензилокси)—

Э о

-3 (2Н) -пиридазннон, т. пл. 160-161 С.

Пример 3 (контрольный) .

2- (2-Триметилсилилэтоксиметил) -4 -хлор-5- (3-э токси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3 (2Н) -пиридазинон.

587 мг хлористого триметилсилилэтоксиметила добавляют к смеси, содержащей 500 мг 4-хлор-5-(3-этокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 17), 911 мг диизопропилэтиламина и 15 мл дихлорметана, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель отгоняют, а полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт дважды проL. мывают насыщенным раствором сульфата меди и один раз водой в указанном порядке, а затем сушат над сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняют с получением желтого маслянистого вещества, которое очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием простого ди15

5 158 этилового эфира в качестве проявителя, с получением 600 мл указанного; соединения в виде желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество оставляют для выстаивания с целью постепенного превращения в кристаллы с т.пл. 56-57,5 С.

Спектр SIMP Х: 6,85 (3H,S), 6,69 (1Н,m), 5,48 (2Н,S), 4,78, 4,68 (2Н,d) 4,10 (2Н,g) 3,88 (3H,S)

3,80 (2Н,t), 1,49 (ЗН,t), 1,00 (ЗН„ ), 0,0 (9Н,S).

Масс-спектр (m/е): 484 (М ), 483 (100/), 353, 319.

Таким же образом из 4-хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)—

-пиридазинона (соединение 87) получают 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)- -б-нитро-3(2Н)-пиридазинон (желтое маслянистое. вещество), Пример, (контрольный).

2-(2-Триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3-этокси-4-метоксибензнламино)-б-метокси-,3(2Н)-пиридазинон.

Смесь, содержащую 250 мг 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3-этокси-4-метоксибензиламино) -6-нитро-3(2H)-пиридазинона, полученного в контрольном примере 3, 42.мг метилата натрия и метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение

10 мин. К реакционной смеси добавляют воду, растворитель отгоняют„ и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Pàстворитель отгоняют с образованием маслянистого вещества, которое очищают при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием диэтилового эфира в качестве проявителя, в результате чего получают 220 мг указанного соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Спектр ЯМР с : 6,78 (3H,S), 5,30 (2Н, S), 5, 10 (1н,m), 4182, 4, 74 (2Н, d), 4, 10 (2Н, g), 3, 85 (6Н, S), 3,72 (2Н,t), 1,48 (3H,t), 1,00 (ЗН,t), 0,0 (9Н,S).

Масс-спектр (m/е): 469 (М+), 468 (100> ), 304, 188.

Так же из соответствующих 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3-алкокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинов получают 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-

4750 6

-(3-этокси-4-метоксибензиламино)-6-вторбутокси-3(2Н)-пиридазинон (маслянистое вещество) и 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3,4-ди5 метоксибензиламино)-6-вторбутокси-3(2Н)-пиридазинон, используя втор;

-бутилат вместо метилата натрия.

Пример 5. 4-Бром-5-(3-н-пропокси-4-метокси-N-метилбензиламино)-3(2Н)-пиридазинон (соединение 6) Смесь, содержащую 300 мг 4,5-ди2О бром-3(2Н)-пиридазинона, ?40 мг 3-н-пропокси-4-метокси-N-метилбензиламина и 10 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. Затем этанол отго25 няют при пониженном давлении, разбавленную хлористоводородную кислоту добавляют к полученному остатку и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт дважды промывают водой, су30 .шат сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с получением желтого твердого вещества. Этот продукт кристаллизуют из этилацетата с образованием 310 мг указанного соединения с

35 т.пл. 149-150 С в виде светло-желтых кристаллов.

Спектр SIMP К: 7,53 (1Н,S), 6, 75 (ЗН, S), 4,53 (2Н, S), 3, 91 (2Н, t), 3,81 (3H,S), 3,01 (ЗН,S), 1,84 (2Н, 40 гекзапет), 1, 01 (ЗН, с) .

Масс-спектр (m/е): 302 (М+ — Br, 100K), 179, 137

Пример 6, 4-Хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-б-нитро45

-3 (2Н)-пиридазинон (соединение 22) Н O

У С1 О-0-Вг

М ЯСН2 r i Oue

5O - NO2 Ц

Смесь 8,0 г 4,5-дихлор-б-нитро-3(2Н)-пиридазинона, 29, 75 г 3-н-пропокси-4-метоксибензиламина в 160 мл этанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение

15 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют воду. Эту смесь экстрагируют

1584750 хлороформом. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом, натрия..

Затем растворитель отгоняют с обрааованием оранжевого твердого вещест5 ва. Получают 6,50 r целевого соединения, т.пл. 169 -. 171 С (из смеси мео иманол — вода) в виде оранжевых, кристаллов.

Спектр ЯМР (CDC1 з + DMSO-dg)dГ:

7,01 (1Нрt), 6,77 (ЗН,S), 4,62 (2Н,d), 3,90 (2H,t) 3,77 (ЗН,S) 1,78 (2Н, 1екзалет)., 1,00 (ЗН, t) .

Масс-спектр (m/е): 368 (М+), 333,179 (100%), 137-., 15

Пример 7. 4-Хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксиб ензиламино) -6-ами но<3 (2H)-пиридазинон (соединение 23)

1 00 4- хлор-5-(3-н-пропокси-4-меЭ токсибензиламино) 6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, растворяют в смеси растворителей, состоящей из 20 мл этанола и 20 мл 10%-його водного раствора карбоната натрия; 3,30 r бисульфита натрия постепенно добавляют к этому раствору при комнатной температуре при перемешивании. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, Затем этанол отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду, смесь экстрвгируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием светложелтых кристаллов. После кристаллизации из смеси метанол — простой диэтиловый эфир получают 634 мг указанного соединения с т.пл. 187,5-189,э С

50 в виде бесцветных кристаллов.

Масс-спектр (ш/е): 338 (М+), 303, 179 (100%) 137.

Пример 8. 2-Этил-4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-б-нитро-3(2Н)-пиридазинон (соединение 24) Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор-5- (3-н-пр оп окси-.4 -метоксиб ензиламино)-6-нитро-3 (2H)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, 634 мг йодистого этила, 562 мг безводного карбоната калия и 25 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное остаточное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 473 мг указанного соединения с т.пл. 76-77 С в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР d: 6,79 (ЗН,S), 6,60 (1Н, широкий t), 4,68 (2Н,1), 4,30 (2H,g), 3,93 (2Н,t), 3,82 (ЗН,8), 1,84 (2Н, гекзалет), 1,39 (ЗН,t), 1,03 (3К,t).

Масс-спектр (m/е): 396 (М+), 361, 179 (100%), 137.

Пример 9. 2-Изопропил-4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-.метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинон (соединение 25) Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, 691 мг йодистого изопропила, 562 мг безводного карбоната калия и 25 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду.

Смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насы1584 750

10 щенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия.

Затем растворитель отгоняют, Полученное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и н-гексана и получают 435 мг указанноо .. го соединения с т.пл. 82,5-84 С в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР сР: 6,80 (ЗН,S), 6,63 10 (1Н, широкий t), 5,25 (1Н, гепталет), 4,69 (2Н,й), 3, 94 {2Н, ), 3,83 (ЗН, С)

1,85 (2Н, гекзалет), 1,38 (6Н,с«), 1,04 (ЗН,t).

Масс-спектр (m/е): 410 (М ), 375, 15

«79 (100%), 137.

Пример 10, 2-(2-Пропенил)-4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинон (соединение 26) 120

О 1 Р

О-й-Р «1

N NCH2 0Ие

М02 Н

Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор-5-(3-н-пропокси)-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (со- З единение 22), полученного в примере

6, 820 мг бромистого аллина, 937 мл безводного карбоната калия и 25 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешиваник в те- З5 . чение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду, смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиромо Экстракт npoMbIBBIoT насыщенным 40 водным раствором хлористого натрия, растворитель отгоняют, а остаток очищают хроматографией на колонках из силикагеля с использованием смеси растворителей из бензола и этилацета- 4 та (с массовым соотношением 85:15) в качестве элюента. Получают 394 мг

Ю указанного соединения, т.пл. 62,5—

64 С в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР о : 6,81 (ЗН,S), 6,59 (1Н, широкий:t), 6, 1-4,4 (7H,m), 3,95 (2H„t), 3,85 (ЗН,S), 1,84 (2H, гекзалет), 1.,02 (ЗН,t).

Масс-спектр (m/е): 408 (M ), 373, 179 (100X), 137.

П р и и е р 11. 2-Этил-4-бром-5†(3-н-бутокси-4-метоксибензиламино)—

-6-амино-3(2Н)-пиридазинон (соединение 32) EK . О

О-н-Ви, NCH> s 0Me н н

Смесь, содержащую 280 мг 4-6роМ-5- (3-н-бутокси-4-метоксибензиламино)—

-6-амико-3(2Н)-пиридазинона (соединение 30), полученного в соответствии с примером 7 из 4-бром-5 -(3-н-бутокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 29), используемого в качестве исходного материала, 0,29 мл йодистого этила, 487 мг безводного карбоната калия и 15 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к полученному, остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия ы сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с исгйльзованием в качестве элюента смеси растворителей из хлороформа и метанола (с соотношением объемов 9: 1). Маслянистое вещество кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 180 мг указанного соединения с т.пл. 108 — 110,5ОС в виде светложелтых кристаллов.

Спектр SIMP А 6,78 (ЗН,S) 5, 1 3,8 (9Н,m), 3,80 (ЗН,S), 2,0-1,4 (4Н,ш), 1,25, 0,95 (каждый ЗН,t). . Масс-спектр (ш/е): 424 (И ), 345, 193 (1007), 137.

Кроме того, указанное соединение также получают в результате такого же восстановления 2-этил-4-бром-5-(3-н-бутокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 31), которое описывается в примере 3.

Пример 12. 2-Этил-4-хлор-5-.(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-6-окси-3(2Н)-пиридазинои (соединение 43)

0-n-Pr

О

С1

NCH ОИ

Н

ОН

4750

1l 158

Смесь,. содержащую 523 мг 2-этил-4,5-дихлор-б-окси-3(2Н)-пиридазинона, полученного в примере 1, 1;71 г

З-н-пропокси-4-метоксибензиламина, 15 мл 1,4-диоксана и 15 мп воды, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч, после .чего к этой смеси добавляют 1,71 r

3-н-пропокси-4-метоксибензиламина и перемешивают в тех же условиях в те чение 2 дн. Растворитель отгоняют при ;пониженном давлении. К полученному остатку добавляют разбавленную хло ристоводородную кислоту, смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт про;мывают водой и насыщенным водным ра,створом хлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием желтого маслянистого вещества, которое очищают хроматографией на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента сме:си бензола и этилацетата (с соотношением объемов 1:2). Светло-желтое маслянистое вещество кристаллизуют, из этилацетата и простого диэтилового эфира, в результате чего получают

418 мг указанного соединения с т.пл.

73-74 С (этилацетат — диэтиловый эфир) в виде бесцветных кристаллов;

Спектр ЯМР 4 : 7,79 (1Н, широкий

S), 6,79 (ЗН,S), 5,4-5,0 (1Н,ш), 6,96,4 (2Н,ш), 3,92 (2Н,t), 3,81 (3H,S), 1,82 (2Н, гекзалет), 1,17, 1,01 (каждый 3H, t).

Масс-спектр (ш/е): 367 (М ); 332,,179 (1007), 137.

Пример 13. 2-Этил-4-хлор-5-(З-н-пропокси-4-.метоксибензиламино)-6-этокси-3(2Н)-пиридазинон (соединение 50) О

Gt

NCH l h ОИе ()ц, и

А. Смесь, содержащую 184 мг 2-этил

-4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-6-окси-3(2Н)-пиридазикона (соединение 43), полученного в примере 12, 156 мг йодистого этила, 207 мг безводного карбоната калия и 15 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному

50 остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают .водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют с образованием светло-желтого вязкого маслянистого вещества. После кристаллизации из смеси диэтилового эфира и н-гексана получают 158 мг указанного соединения с т.пл. 77,5-78 С в виде бесцвет- ных кристаллов, Спектр ЯМР Ф: 6,75 (3H,S), 5,04,6 (ЗН,m), 4,60, 4,40 (каждый 2H,g), 3,93 (2Н,t), 3,81 (ЗН,S), 1,84 (2Н, гекзалет), 1,35, 1„29, 1,04 (каждый

ЗН, t), Инфракрасный -спектр (3щ,ц, см ):

3280, 1625, 1605, 1530 °

Масс-спектр (ш/е): 395 (М+), 360, 179 (100X) 137.

Б. 300 мг 2-этил-4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибенэиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 24), полученного в примере 8, растворяют в 6 мл сухого этанола и к этой смеси добавляют 160 мг этилата натрия. Эту смесь осторожно нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 мин. После охлаждения в реакционный раствор выпивают ледяную воду, после чего большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают

1 н. раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлористого. натрия в указанном порядке и сушат сульфатом натрия.

Растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата (в массовом соотношении 7:3), в результате чего получают 300 мг указанного соединения. Физические свойства и данные спектра ЯМР, инфракрасного спектра и масс-.спектра этого соединения полностью согласуются с аналогичными показателями соединения, полученного. в соответствии с представленным методом А..

Пример 14. 4,6-Дихлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-3(2Н)-пиридазинон (соединение 71) 1584750 l4

Ф этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. над сульфатом натрия.

Затем растворитель отгоняют с образованием светло-желтого вязкого мас5 лянистого вещества. Продукт кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана, что позволяет получить 139 мг указанного соединения с т.пл. 101-103 С в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР о": 6,83 (ЗЦ,S), 4,80 (ЗН, широкий S), 4, 12 (2Н,g), 3,96 (2н,t), 3,84 (3H,S), 1,86 (2Н, гекзалет), 1,34, 1,05 (каждый ЗН, t).

Масс-спектр (m/е): 385 (M ), 350, 179 (1007), 137.

Б. Смесь, содержащую 455 мг 2-этил-4,5,6-трихлор-3(2Н)-пиридазинона, 20 1.,20 r 3-н-пропокси-4-метоксибензиламина и 20 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 3,5 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и в полу25 ченный таким образом остаток вливают воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанном порядке и сушат над суль30 .фатом натрия. Растворитель затем отгоняют с образованием светло-коричневого вязкого маслянистого вещества.

Этот продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля с использованием смеси бензола и этилацетата (с соотношением объемов 15: 1) в качестве элюента, в результате чего получают 277 мг укаэанного соединения. Физические свойства и спектраль40 ные данные SIMP-спектроскопии и массспектроскопии этого соединения полностью согласуются с аналогичными показателями соединения, полученного с помощью метода А.

Пример 16. 4-Хлор-5-(3-н-бутокси-4-метоксибензиламино)-6-этокси-3(2Н)-пиридазинон (соединение 68), ь

Н

Смесь, содержащую 997 мг 4,5,6-трихлор-3 (2Н) -пиридазинона, 3, 20 г

3-н-пропокси-4-метоксибензиламина и

30 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и в полученный остаток вливают разбавленную хлористоводородную кислоту, смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. 3атем растворитель отгоняют с образованием светло-коричневого вязкого маслянистого вещества. Остаток очищают госредством хроматографии на колонках из силикаге,"я и отделяют вторую фракцию, полученную в результате элюирования .смесью растворителей, содержащей бензол и этилацетат (с соотношением объемов 2,5:1), что позволяет получить бесцветное твердое вещество. После кристаллизации получают 513 мг указанного соединения с т.пл.

181-183 С (метанол — диэтиловый .эфир) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯИР (СОС1э + ПМБО-d ) д :

12,72 (1Н, широкий -$), (i 79 (ЗН,S), 6 О 5 6 (lH m); 4 78 (2H,d), 3 91 (2Н,t), 3,79 (ЗН,S), 1,80 (2Н, гекзалет), 1,02 (ЗН,t).

Масс-спектр (m/е): 357 (M ), 322, 179 (100X), 137.

Пример 15. 2-Этил-4,6-дихлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибензиламино)-3(2Н)-пиридазинон (соединение 62) А. Смесь, содержащую 150 мг 4,6-дихлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибен- зиламино)-3(2Н)-пиридазинона (соединение 71), полученного в примере 14, 0.2 мл йодистого этила, 116 мг безводного карбоната калия и 10 мп метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь перего- . няют при пониженном давлении, в остаток вливают воду. Смесь экстрагируют

О-и-BM

МСН2 ОМЕ

ОЕ1 Н о

С> О-1- 1

М NCH ONe

Н

Et О

С1 О-v Pr

N жн Ойе

С1

Смесь, содержащую 7,32 г 4,5-ди1слор-б-этокси-3(2Н)-пиридазинона, полученного в примере 2, 21 95 r 3-н-бутокси-4-метоксибенэиламина, 60 мл

1 4-диоксана и 60 мп воды, нагрева15 158475 ют с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Затем большую часть 1,4-диоксана отгоняют при пониженном. давлении и для подкислефия добавляют разбавленную хлористо5 фодородную кислоту. После этого доавляют хлороформ и смесь энергично стряхивают. Осажденные кристаллы тделяют фильтрованием, слой хлороорма в фильтрате отделяют от жидкоси, промывают водой и высушивают над ульфатом натрия. Растворитель отгоняют с образованием светло-желтого маслянистого вещества. Продукт крис1 аллизуют из н-пропанола и диизопропилового эфира (с соотношением объемов 1:9) с получением 10,48 r указан-! о ого соединения с т.пл. 117 — 118 С виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР У: 11,79 (1Н, широкий

8), 6,76 (ЗН,S), 5, 2-4,8 (1Н,m), 4, 80, ф, 71 (2Нуd), 4, 19 (2Н,g), 3,96 (2Н, t), ф,81 (ЗН,S), 2,1 - 1,3 (4H,m), 1,32, 1,97 (каждый 3Н, t) . 25

Масс-. спектр (ш/е): 381 (М+), 3 46, j1 93 (100 ), 137.

П р и и е р 1 7. 4-Хлор-5- (3-э токи-4-метоксибензиламино) -6-втор;.бутокси-3 (2Н) -пиридазинон (соедине- 30 ние 88) А. Испытание на антагоническое действие в отношении SRS-А.

SRS-А представляет смесь лейкотрина С (далее определяется как ЬТС ), лейкотрина 1), (LTD Q, лейкотрина Е, (LTE <) и подобных веществ. Антагонистическое действие в отношении SRS-А можно оценить посредством одного из следующих двух методов испытания: метод изучения антагонистического действия в отношении SRS-А, полученного

35 у сенсибилизированной морской свинки метод изучения антагонистического действия в отношении ЬТС, LÒD или

1.ТК .

При изучении антагонистического действия соединений формулы (1) в отношении SRS-А применяют следующие методы испытания.

Испытание в лабораторных условиях.

Антагонизм в отношении LTD< в трахее

45 морскои свинки

Антагонизм в отношении LTD 4 определяют в отделенной трахее самца морской свинки (300-400 r), препарированной в виде .спиральной полоски.

Трахеальные препараты суспендируют с натяжением в 1 r в 10 мл ванночках для органов, содержащих 5 мкмоль индометацина, после чего их инкубируют в течение 1 ч до использования. Реакции сокращения под воздействием

LTD (2 10 г/мл) определяют после установления максимальной реакции

-4 на гистамин (10 моль) . Испытуемые соединения, растворенные в 100%-ком н О ое хнсн, оке

1 1

О-Se(:-Âè, Смесь, содержащую 150 мг 2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3-этокси-4-метоксибензиламнно)-6-втор;

-бутокси-3(2Н)-пиридазинона, полученного в примере 4, 1,46 мл фтористого тетра-н-бутиламмония (1 М раствор тетрагидрофурана) и 5 мл 1,2-диметоксиэтана, нагревают с,обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт дважды промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и один раз водой в указанном порядке, после чего сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют с образованием темно-коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использова0 l6 нием этилацетата в качестве элюента, в результате чего получают светложелтое твердое вещество. После кристаллизации из смеси хлороформа и простого диэтилового эфира получают

50 мг указанного соединения с т,пл.

130 5-132 С в виде желтоватых кристаллов.

Спектр ЯМР (СРС1э + DMSO-dg) d:

11 70 (1Н S), 6 70 (ЗН S), 5 02 (2Н,m)., 4,81, 4,74 (2Н,d), 4,05 (2Hэg)э 3982 (ЗНФS) » 50 (9нуm), 1,00 (2Н,m)

Масс-спектр (m/е): 381 (M ), 346, 165 (100 ).

Соединения, полученные таким же образом, что и в рассмотренных примерах, приведены в табл.1. Номер примера в праной колонке обозначает пример, в соответствии с которым получено соединение °

17 1 584 730 18

1 циглетилсульфоксиде, добавляют в ван- йарной трахеи при отсутствии испытуночки для органов (конечная концент- емых соединений. Сокращения, вызван-6 г рация 10 г/мл или 10 г/мп) эа . ные LTD, выражают в виде процентно30 мин до добавления ЕТР„, после чего ro значения максимальной реакции на

5 реакции сокращения под воздействием гистамин. Антагонизм определяют сле;

LTD< сравнивают с реакциями контроль- дующим образом: ных образцов, которые получают из

1 0 — % сокращения у испытуемых образцов нтагониэм, — л 100.

% сокращения у контрольных образцов

Испытание в живом организме. Влияние, оказываемое на анафилактическое сокращение бронхиальной мышцы под

15 действием выцеленного в свободном состоянии эндогенным путем БЕБ-А у пассивно сенсибилизированной морской свинки. 20

Самцов морской свинки (350-450 r) пассивно сенсибилиэируют посредством внутривенной инъекции 0,125 мп антиовальбуминной сыворотки кролика за

1-2 дн. до эксперимента. Анафилактические сокращения бронхиальной мьгшцы, вызываемые антигеном под действием выцеленного в свободном состоянии эндогенным путем SRS-А, измеряют с помощью модифицированного метода

Конзетта и Росслера. Сенсибилизированных морских свинок анестезируют

I путем внутрибрюшинной, инъекции уретана (1,5 г/кг) . В правую яремную вену вставляют канюлю для введения всех агентов, после чего в трахею также вставляют канюлю для регистрации общего легочного сопротивления. Морским свинкам делают искусственное дыхание при помощи маленького респиратора для животных (Шинано, модель

SN-480-7), для которого бьл установлен систолический объем, равный

4,5 мп, и частота дыхания, равная 50 дыханиям в минуту. Изменение легочного сопротивления измеряют при поглощи

4S датчика давления (Нихон Коден, модель TP-602Т), присоединенного к Т-образной трубке в канюле,находящейся в трахее. Увеличение объема выделяющегося воздуха выражают в виде процентного значения от максимального сокращения бронхиальной мьппцы, достигаемого в результате эажатия трахеи. Вслед за хирургической подготовкой животным вводят индометацин (2 мг/кг, 10 мин), пириламин (2 мг/кг, 6 мин) и пропранолол (0,1 мг/кг, 5 мин) до заражения овальбумином (0,2 мг/кг). Все испыту1 етые соединения вводят через рот эа

2 ч до заражения овальбумином. Торможение (%) сокращения бронхиальной мышцы определяли следующим образом: торможение, % = (1,0 — % максимально-. го сокращения бронхиальной мьнпцы в испытуемой группе) х (% максимального сокращения бронхиальной мышцы в контрольной группе) х100. Максимальное . сокращение бронхиальной мышцы равнялось 62 + 6% (среднее значение.- стандартное отклонение, п=6) и число испытуемых.животных составляло 5-6.

Результаты испытаний.

Испытание в лабораторных условиях.

Значения антагонизма в отношении

LTD<, достигаемые испытуемыми соединениями при концентрации 10 г/мп, показаны в табл.2. В скобках приведены значения антагонизма в отношении

LTD<, достигаемые с помощью испытуемых соединений при концентрации

10 г/мл °

Представлены данные в сравнении с известными соединениями (соединение формулы (I),â котором шестое положение пиридаэинового кольца незамещено). Т.е. известные предлагаемые соединения аналогичны по своему строению за исключением заместителя в шестом положении пиридазинового цикла.

Резульггаты приведены в табл.3, Испытание в живом организме. Каждое иэ испытуемых соединений 68 и 69, являющихся типичными предлагаемыми соединениями, показало значительное тормозящее действие по сравнению с контрольным соединением при дозе, вводимой через рот, которая указана в табл.2 (P (0,05). Результаты приведены в табл.4.

Испытание на острую токсичность.

Отношение смертности определяли у самцов мьппей линии CD-1(1CR) (в возрасте 5 нед.) через 7 дн. после ввео

20

1584750 дения через рот испытуемых соединений. Результаты показаны в табл.5.

-(СН )n где и = 1-4;

Z — С -С -алкоксигруппа при ус2 1 4 ловии, что если R, — С -С—

-алкил, то Y не является водородом, и если К вЂ” водород, тогда Y u R не являются одновременно водородом, отличающийся тем, что соединение общей формулы х

N Х а (II) . где R, Х °вЂ” вводят в

40 где К, где R, — водород, С„-С -алкил нормального или изостроения;

К, Х, Z u Z имеют указанные

1 значения, или, если Y — нитро1руппа, соединение Ia восстанавливают с получением соединения формулы I, где Y — ИН или вводят в реакцию с соединением формулы М OR4, где M щелочной меФ + талл и R имеет указанные значения, с образованием соответствующего соединения формулы I, где 7 — OR4 и R4 имеет укаэанные значения, или алки лируют с получением соответствующего соединения формулы 1 где Р— С -С—

У 1 1

-алкил.

Х

50

На основании этих результатов можно сделать .вывод о том, что предлаГаемые соединения проявляют выраженйое антагонистическое действие в отношении SRS-А и его основных компонентов, пептидных лейкотринов как ири испытании в лабораторных усло- 10 иях, так и при испытании в живом организме. Кроме того, соединения характеризуются сильным фармакологическим действием и обладают низкой

7оксичностью даже при введении через рот. Поэтому предлагаемые соединения будут полезны в качестве профилактических и лечебных препаратов в отношении различных аллергических болезНей немедленного типа таких как брон20

Хиальная астма, аллергический ринит, Крапивница и сенная лихорадка, раз.личных воспалительных болезней таких ак ревматический артрит, спонделез>urn артрит или ишемические болезни сердца такие как стенокардия и инфаркт мио1 реарда, вызываемые SRS-А или одним из

1пейкотринов С4, П4 и Е4, в качестве его компонентов или их смесью.

Формула изобретения

Способ получения производных 3(2Н)-пиридазинона общей формулы водород, С,-С -алкил нормального или изостроения; водород, С, -С з-алкил; хлор или бром; водород, нитрогруппа, -NH

AR4, где А,— кислород; водород С q С -алкил нормаль" ,ного или разветвленного строеяия, С4-С< -алкенил, С з-С -алкинил, фенил или /

СИЯ5, где R — водород, С -С -алкил или галоид;

0R< гдe R < Bopopop

С -С -алкил нормального или

8 разветвленного строения или водород, С -С -алкил; хлор или бром; водород нитрогруппа, ами» ногруппа, AR, где A — кислород, R— водород,,С -С—

-алкил нормального или разветвленного строения или

l галоид, реакцию с амином формулы (пИ

СНг г г где Rt.,Z и Е q имеют указанные значения, необязательно в присутствии связывающего кислоту вещества с получением 3(2Н) пиридазинона формулы

Ri O

i (Ха)

N-СИ, Yg

1 2

21

1584750

1 1

I I

1 1 ! о ос! 4ъ осъ 4ъ ъ съ Оъ а ссъ 4ъ 4ъ о4ъ ъ Оъ а ссъ О О о О О О л са аъ о О СО О о4Ъ

j а

Е

g а

1 1

1

1

I г

1 Ф

Й

Io о о я о 1о о о оооо оооаъо оо С оо оо

Ch Ch л л

М М о О оо с"Ъ с"Ъ аъ Ch

Io o оо оо

С4

l"

Х

v

1 1 о

I C!

О. О, е Ф

9. A

1 И

X Х

o v

О. О, е Ф

X X ж

О Р

X X ио с °

-1 +

X X

Ch М

Ch 1 с Ъ б

4" 4

С4 О

+ +

X X оО "О

СЧ Ch м

U1 са Оъ сч

Л О О

0Ъ аълмаь

ЦЪ 4Ъ Л ССЪ

4Ъ

0О о—

-м

С4

1 оо

° м

С 4

Ъ

Ю О о4Ъ О л о

00 (1/Ъ О о о» 0Q

О М осЪ флм — CV

t 1

Ch — Ю ллм

° — С4

00 О

ОЪ Щ

A A

СЧ 04

CO iа

СМ Ch м

1 о ъ

СЪ 0Ъ

С 4

Ch O О О .О с са м о со с4Ъ осЪ Л Ъ

1 М

Х

1 ) Е4 ф СС 1 14

Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф Ф e e e а Ф Ф а Ф Ф а

XXXXГXXXX о e eXXXXXXXXXXXXXX

1 ! 777!О!141 I I VV9VVVVVVVVVVV 1 б о .о .о о б о о о ооо .о о о б" z г ,4=

РЧ Ро оо! О Г ф ф 44

О Оио! Ъ

ОООО

1 1 1 I

С Ъ С Ъ М С Ъ Х ннннннн

OOOWOa O фф

uuuuuuд1с1--Ий М

ЫЫЫЫЫЫ 1 1 1 1

О О (P О О С ) О С О О С > О С!> с ъ с ъ м м м м м м м м м с ъ м с ъ с ъ сО оо ОО оо оо оО.оо Со оо ОО Оо С О

oooooo" ooooo c х хххххххЫккхкх ик I

1

Ф

X о I О, М

С!о ССо

1 1

oo

1 1 м м

Ф Ф Ы

X Xo

1 х сч сч м

УУО

1 М

I !

I P х х х х х х х х х х х х х х х

Х I Н 4Н 4НЛН Н 4! ЛНЛНЛН 4ННЛЛЛЛЛНН НН

u ca v ф v ф о ф и ф о ф и ф и ф и ф о ф ca u u v o o ф ф sa ф! С4

М

I а Ф e e а Ф Ф Ф Ф e e e e Ф 44 и Ф

x x x x x x x x x x x x x x ы w х х х х х х х х х х х х х х

1

1

1 о

I М

I

44 44 44

Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Sa Ы Ы Х Х Ы .о4 < Х Ы Х Х

04 !ХХХХХ

СЧ С Ъ ОСЪ ОО Л 00

СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ « 4 М! о- СЧ С Ъ .Ф Ф Ф Л CO Ch О С 4 С Ъ < ОСЪ Ф Л Са 0 О сч сЧ о и

Р. ъ а

О. e u е !=о

I И 10

I X a ! Ф

I Е.4 1

I

1

1

1 ! !

Ch I

1

1 1

I

К Ъ

О О г o г î о о -о о -o o оСЪ " Во -Ф - Ю г

Оъ о а

ОЛЪ б

Н Н О.

° ф

1 - 1 - 2, t + +.+

XXXXX О

Ch -о М 00 олсчсом м cv м с4 с ъ и

Ъ о о/Ъ

1Г\ л о чЗ 4 1сЪ

1 Ъ оО Ф Ch О 0Ф

64 о г Ю

Мо о а\

С Ъ ао о н ф

Ъ +

X X

- О

Ъ с Ъ М съ со а1 о

С4 о О

4 4 н

° о

I г

+ ++ + 4ХХХХХ

МЛl С4l

СРС4Л М

04 С Ъ N 04 М

Ъ И о

-. о оо

-о о о о р ъ о о о a Оо ÎЪ 4ЪЪ СЪ О О оО ЧЪ О

В / о и н A ф ф ° в а Ф

+ + + + + 4

XXXXXX О ъ. .г г о о . 1

СЧ аъсЧ ОО оъоос4е X ммммеео

Л оСЪ

CO с Ъ М

МСОЛСЧСЧ Л вЂ” 00 <" 4 олсчсчсч сп

М СО I СЧ СЧ 1 O

° ОЪ ° сЪ о

Ch

CO л ъ л л

Са оО

23

1584750

С Ъ л со (олоътог

Д .е" т- « » г е«

ta (a fa (a A е (Р X (a (a (a (a (a (a (a (a (a

\Г Г .Г е . . « т« « е (отолео(осч(чммммммммммммммммми о(оео(о о в о-

1

1

1 те Г Гл ф,е ф.о ф,с о«о оооо оооо тл,Л е ел е,е

o o tet. o o.o оооооо

° е О ° ° е ° ъгИ«И сч (ч о о (Ч (Ч СЧ

Ф л л л л о ° л е г-л -л «е

4«е-г i.i «.г i.

° W. (О ÎÎ0О

X ct мОи

0 Ф Ф о.о оо о ооо ооо л

М о о

СтЪ

И ОЪ ОЪ то л л

« е е

- И И

М (тЪ СЧ СЧ л л (Ct (C(CO

М М с Ъ

+ t + Ф

X33K ммсчo

cV (tt л O

С Ъ (Ч С Ъ

1 + !

I Xt !

И е

aÅ_#_ х

1«ъ. е

° М сЪ

ХИИ

0с Ъ М о

0 COO

cd CO И

Е С Ъ «t О «t (0 ео еО

О(1 -0.ООИ

Ф ° о 4 ъии (ct МеООЪИМ(ИИ

К О c co. - О О И сс( т о

5 ((Ъ

° ф (CO CO ом

И - Оъ CO

О СО ео Л

-- 00- (о ъ м Ъ Ф

t с«1 co cct o

И И /Ъ !С мс оосолсчл (с

СО CO то ОЪ

О!

Е

И

Ф вЂ” о ет оъ

00 СР ((4

cn X

СЧ dl о

4( ((Ъ ОЪ

°вЂ”

СЧ Щ

О о

1 I !

И л со оъ

1 I

Э

К» то ((Ъ

1 ((Ъ

И о (-(Э Э Э Ф Ф Ф Э Э Ф Э Э Ф (U dl Ql Cl Э Э Э Э Э Ф Ф Э Э Э Э Ф ((t Ф Э Э Ф Ф Ф Ф Э Э и X X Х Ж Е . ._#_ З Е Е Х Х К Х Ж и Х K 3 Х 3 K Е Е X и М Е Е Е Х Х K Е Е Е Е о î î î î î о о 3 3 u u o о о о о о с о о î o o о о о о о o o î о о î î o o о о

t !11411111!11!!14411111!11!11!! t 11!11111

«Ф «т «т т е « 0 е «т «1 Ч б Й т 0 «С "б -0 «С 1 4 -«т 0 е т 0 .т 4 е б «т ч е е 0 е 0 б ,(- Л

Ре Ре Ре.

Х И 4С

Э Ф Ф -. . ; =l Н и Н Н Н Н ННРР ххх Ре (Р Ре Ре Ро Ре Ре Ро Ре Ре СР (a ! ххх I i 1 1 1 1 и

I t 1 1

С(ЭР006 g И И И И.Р 4g И И g t u u t u ЫИ И И С; Э И И t с(с(Р И

1 1 I 1ЫЫЫЫI:! Ы(a l I ЫЫ I ЫоЫЫ I ЕЫЫ1 I I 1Ы у у (у о о о о o o î о î у о о о о о о о о о 1 о о о î î у о о о о о мХхХХмммм ъммммммммммм мммммммммм

Х мФ с (с (с с(ю ФИЭИЭИННН Н,цФ НИНИНИН

oxоохоохооххкыхы3ыР Р Р к Р 11(x4<. Р,ыР ыР ыР

3333333333ooooooo0 I I I l I i 3 01 b(î I o I 0 (1 t t - I 1 t 1 i оооо ооооооо o o o o

Н Н Н т-(л(т(т-(т-(Н Н т-4 (т.о л-(Н Н е(° (т(1-(т" -(л.(Н г-(и Н Н Н т(г-(т-С л-(т-\ л-(л(г.(т-(tia са (a 0 0 v u 0 0(((a u u v v (a ta u v u (a u v 0 ca u (a ca (a (a u u u v u o o u u

Э (a со х х

1 (О 4 1 м м

I t«4 (ч

1 о и

Н и

1 1 с — — (xxxxxxxxxxzxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Э Ф 1

Н и Р и и и > u и и и и и и и и и u u и и и и и и

ы ы х х .(х х ы х х х ы ы t*i ы ы ы ы ы ы ы ы (a ы (a ы ы ы ы ы ы ы х х x x x x x ж! сч м 0- и Ф л (о сп о c«t с ъ N и ео л со оъ о е- сч м «d и ео с со ch О т- сч с ъ N u cc N 00 0ъ О стъ стъ с ъ м м м M м м 0 N < N «t «t .ет Ф 0 .4 и И и и и и И и И И Р О ео (o ео ео (o ч;> ео то

1 то

4-т

Э!

gl o

° Э (т ои

ИИ 5СП

° «(б

МИЮ-0. X с Ъ

ИО (Ч - СО Ф ои

° — ОЪ (Ч (ti С» CO ф ° феС » ф С(СС ф С(«С It«(à 0 ф,О o t«D ф,С о 4«о Р,а оооооо ооооооооооо оооооо ооооооооооо

, Ф т «Г . е « « ее г сч м и и сч ю оъ с ъ и о о от и и оъ и и и и

Ch ер (О СтЪ «t Л вЂ” тО еО C«Л то еО W то ео Р то т — М М «т — М

Р Рт

Ф л л лл л л а Ф л л л л л л л л л

X г т- .л сл.. X г г л г. г -е е г «г

Х 4 + + + + Х+ + + ((- + + е + + + р, ъ«я я л(1 о, Р, « » я я, ;Е, (l \ е (. «т « т

° Л ° е И т е И ОЪ ОЪ (И ОЪ О\ И ° °

X 0o ер со - сч со X в м о о сп м о м со и (ci

v м м cn < e e u м «< e ««e e.I л о оо оо

И-И и!о а

Э л л

+ + ое ое о о о о

«Г «/ тО М (СЪ е — ОЪ Р

Р

Ф л е

X »

+ аx Х; («

° И С Ъ

Е оъ w

Омм

1584750

26

1

1 О О О О О О 1 а- а

1

1

« Г а г Г л Ф л Ф

r0 t0 t0 сс3 10 ta СР 01 Ъ.Г »Г

С 1 СЪ СЪ СЪ С Ъ СЪ С \ С 41 О 0 О О О СЧ Л Л

1 г глл. 1

343 30 а ооо ооо

cn aCa a о а4 с Ъ

1

I

1

I сл

II

34 Заь о о о .о

ОЪ М о о

М

Ю о

ОЪ

« а « л «а аю ta ta ооомо

ООООО а а \.

Ch Ch ОЪ Лan а0 о1

ММ М ооо юоо

34 3 3 оо оо

И М ою

М

Ю

О сч в

0О оо а

Э

Е

03 а

И

Е о

Е с О саЪ л

Е Е с Ъ ОЪ сч сч а4 а4 л

Е

Ch

Ю с Ъ! °

Ф +

3Е сп, сч а

I л Г «а (а /

+ + q +

ЕЕЕKЕ

О ОЪ

an 0O Сп 0РЪсч 0Ъ .Ф

/ .«а Г а

+ + 4

ЕЕЕ

ОЪ Ch

00 сЧ сЪ г «л

an Ch an

Ch 44\ О1

С Ъ 44Ъ

+ +

ga Е

РЪ с 3

0О 00

С Ъ Саа с4ъ с ъ I

I о

Ц о а6

Е о ос

ОЪ сч с Ъ

Wl ЪООЪCO

w сч ф со.рэ о сч

1 ОЪ

CO a0 W 0 aЧ ОЪ О гъ сч со а 00 о Оъ

an л

00

° — сч

00 Л а С

1

I CO

1

ОЪ

ОЪ о

3 л

О Ъ

° 0 О1

ОЪ О

46 46 46

ozzz

«- Ф Ф Ф ооо

3С 30 10

Со 40 О) 01

Ю 40

СР ra 40

ОЪ СЧ

° ОЪ О

ОЪ ) ОЪ л

Ch an с

СЧ

О

Ch

СЧ ОЪ

Ch оо

С Ъ СО . t

Ch ОЪ сч л О О00ОО

С Ъ «- Сч Сч а ф л

РЪ л а л Э

Ф О

Х

СС

CO l0

1 I t 1

an ChW an anCh

СЪ О 44 сЧ С! !

I Ф Е о

; I

ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕ ЕЕЕЕЕЕ

Ф Ф Э Ф Ф Ф Ф Э Ф Э Ф Э Э Ф Ф

0000009($00 0000<РО

6 Х 0 Ф.Ф

Ф Ф

Е

О 0

I I

Ol Ф Ф 1

Е

Ю

Ф

Е

ХХО

I I I

r! Ъ

Ф Ф Ф Ф

ЕЕЕЕ оооо

I I 1 I

6 б о 99

3С

Н 0!

taa Х

I i

g u ! ra о о-о

1 I 1 н н

04 Р4

1 1

t. u u

ta ta оооо

I I I I с Ъ 44Ъ с Ъ сЧ ннн

Р4 04 Р4

1 1

И

I I ооо

I 1 сп с Ъ с Ъ

Ра

u g

ta I

3 с Ъ

Ф и

Е ы о о

1 с Ъ с Ъ

Е

Ф Ф Ф

Е ЕЕ о о о

I 3 1 с Ъ с Ъ

0l

Е о

1 с Ъ.й

Р4 Р4 х х

Оо Е О Е н Ф л Р4 Е о!о

О л л оох

f оФ

О cO° - О

Х I 00 !

О! ин

Ы Р4 О. о э

° л а О

1 00

00 !

О 0

Фи н

Е ы Р4

1 о и .с

ta 04

О 44 х

О о

О

Э а g

1 ra

0 I л

0 I0

Н Л4 Л«4 Л4Л «4Л14 4 «4ЛЛ4Л Л

ССЗОООООООООООООО О

Н «4

V cc3 V л н

outa

° 1 «4 Л4 оооо т — 1

ХХЕЕХХХХХХХХХХХХХХ Х Х Х хххх ххх хххххх нннн

И И И 04 Р4 Р, P. u ххыыы.л л -лхыххххххх х х.

О „СЧ СЪ. ОЪ О Л 00 ССЪО СЧССЪ

ChChО О ChChch ОъООООО а ° а «» сч cn an О л ф в о сч с \ w Оъ о l co

Л Л Л .Л Л Л Л Л ф 00 Ф Ф 00 СО Ф CO C0

°

3» 1

0 1

„! 1

1 о

Ф! ж! ц 1: о

„ 1 о! а! о

Ц и с6

Е

00 с о 3С а 40 сс

00 ra a a о о о о гл - «а

О1 0 а ф 0а л О со О

-ю -о л л л / 1 л

+ Ф + +

ЕЕЕЕ

ОЪ О 0Ъ

Ch O СЧ СЧ с 3

О

Ю гс

W4a

ОО

-о л

+ +

ОЪ О саЪ CV

0Ъ С

Ьа

Ю о л

ОЪ а л Ф

Е Р

Д о

X u н

04

ОФФиФи

1 ЕЕыЕы

ОООООО

I I 1 1 1 I

СЧ с Ъ с Ъ сЪ сп сЪ и и.40 Х

Р Ы Р..Р 0 О о""кФ

° хх а оо

О ОО О

4. 4

Ю о

6. а ссЪ а

Ф л

X г

О, аа

X O

О сЪ

Е ЕЕ

ННО

Р. Р. СР

I I 1

У.Л. 4 а а а

М

О о

3Ч 0 &

o -.

- vi сч н г

+ + с Ъ сч

СЧ с Ъ

0Ъ и

О 30 cl

Х 1 Э

VVV

44Ъ С Ъ С44 ннн

Р4 Р4 Р4

I 1 1

° л л л

1 3 I

Л !4 Л

О СР О

СС3 00 л л с ъ сп с ъ и и н

ta ы Р4 оо

I о

27 I584750 б л и ц а 2

Т а

Испытуемое .Антагонизм, Испытуемое соединение 7 соединение

Антагонизм, Ж

О ны с

1 1

N ХНСН2 i ONe

Y лица3

Таб

Антагонизм 7. »-"

Со еди к ели е

Н

92

96

0-i-Рг . О-СН, РЬ

0 — SeC -Bu

0-СН(Ие)/Ph

63

89

5

10 ,22

23

47

33 .36

46

47

48

50 .51

52

53

54

56

57

58

61

54

66

59

51

72

38

93

73

79

99

° 95

94

81

100(51)

100 (37)

100(40)

100(38)

96

64

65 бб

67

68

69

71

72

73

74

77

78

79

84

86

89

91

92 .94

96

97

98

99

101

102

103

104

96

100 (48) 100 (82) 92

100(83) 66

75

100

100

50

79 1 00

85

100(48) 96(55) 96(70) 100(76),63

44

100

100

100

100

100

100

1584750

Продолжение табл. 3 з

О ни с1 OD жНСН «Оее

Е1М С1!

NHCH>, ONe

Антагонизм 7.

О

E< P 0 Et

1 I

Х ЖНСН2,i ОЯЕ

Y,Антагонизм Ж

/ д

Таблица4

Таблица5

Испытуемое Доза, Торможение, Ж

1 соединение мг/кг

51

63

68

55 68

О/5

О/5 .

1200

17

64

53

54

57

47

48

52

56

58

N02

0-E t

0-i — Pr

С1

О-Ме

0-CH(Me)/Ph

0-E t

О-i-Pr

О-СН,СН=СН

0- i-Pr

0-СН РЬ

0-Ме

0-Е t

0- i — Pr

0-СН СН=СН

0-CH С ==CH

0-СН СН=СНИе

0-СН

62

96

66

100

95 100

28

79

99