Производные моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты, проявляющие ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром р-450 зависимой монооксигеназной системы печени

Авторы патента:

C07C233/66 - с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами галогена или нитро- или нитрозогруппами

A61K31/165 - имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к производным моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты ф-лы где R - 2-С1, 3-С1, 3-, 4-Вг, 4-J, 4F, которые обладают ферментиндуцирующей активностью в отношении цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Цель - выявление соединений, обладающих такой активностью. Получение ведут ацилированием галогензамещенных анилинов 2,2'-дифеновой кислоты. Новые соединения сокращают длительность гексеналового сна, повышают содержание в печени микросомального белка, цитохромов Р-45, ускоряют метаболизм субстратов - амидопирина и анилина. LD₅₀ 640-1200 мг/кг, LD₅₀ фенобарбитала 320 мг/кг. 2 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно к производным моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты общей формулы 1 где R 2-, 3-С1; 3-, 4-Вr; 4-J; 4 -F, которые обладают ферментиндуцирующей активностью в отношении ферментной системы печени - микросомельной цитохром Р-450-зависимой монооксигезы, метаболизирующей чужеродные соединения -ксенобиотики. Указанное свойство позволяет применять эти соединения в медицине в качестве индукторов метаболизма ксенобиотиков. Цель изобретения поиск производных 2,2' -дифеновой кислоты, обладающих низкой токсичностью и проявляющих ферментиндуцирующую активность. П р и м е р 1 Синтез моно-2-CI-анилида 2,2'-дифеновой кислоты. Смесь 112 г (0,05 моль) ангидрида дифеновой кислоты, 6,37 г (0,05 моль) 2-хлоранилина в 100 мл сухого ксилола кипятят в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и мешалкой, в течение 3 ч при 145^oС. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из ксилола. Хроматографически чистый продукт имеет т.пл. t91-t93^oC. Выход 74% Найдено, С 68,52; Н 3,90; N 3,96. Вычислено, С 68,28; Н 3,98; 3,98. ИК-спектры (UR-20, КВг), см^-1: 1673 (С=О), 3195 (N-H). Аналогично получены другие галогенозамещенные моноанилиды 2,2'-дифеновой кислоты из ангидрида дифеновой кислоты и соответствующего галогенозамещенного анилина (см. табл. 1). Биологические испытания предлагаемых соединений на ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром Р-450-монооксигеназной системы печени, метаболизирующей ксенобиотики, проведены в сравнении с базовым препаратом фенобарбиталом на белых мышах-самцах. Активность соединений оценивали по тесту гексеналового сна; содержанию белка, цитохромов Р-450 и B₅ в микросомах печени; скорости метаболизма субстрата I типа амидопирина и II типа - анилина. Определяли острую суточную токсичность. Все заявленные соединения обладают выраженной ферметиндуцирующей активностью (см. табл.2): сокращают длительность гексеналового сна на 26-75% повышают содержание в печени микросомального белка (на 14-67%), цитохрома Р-45О (на 26-191%) и цитохрома B₅ (на 43-227%), ускоряют метаболизм субстратов амидопирина (на 10-61%) и анилина (на 24-59%). Острая токсичность соединений 620 1200 мг/кг. Таким образом, обнаружены ферментиндуцирующие свойства среди моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты. В связи с отсутствием сведений о данном виде активности у соединений этого ряда в качестве базового препарата использован эталонный индуктор метаболизма ксенобиотиковфенобарбитал. Сравнение с этим препаратом (см. табл.2) свидетельствует, что соединения 8187087 и 8166887 в эквимолярных дозах в равной степени с фенобарбиталом сокращают длительность гексеналового сна, а соединение 8171187 существенно превосходит эталонный препарат по основным показателям ферментиндуцирующей активности увеличению содержания микросомального белка, цитохромов Р-450 и B₅ (на 67, 191 и 227% соответственно; фенобарбитал на 16, 77 и 103%). Вместе с тем, соединение 8171187 уступает фенобарбиталу по степени ускорения метаболизма субстратов (гексенала, амидопирина, анилина), что, по-видимому, обусловлено высоким аффинитетом этого соединения к активному центру цитохрома Р-450, препятствующим связыванию и метаболизму субстратов. Очевидно, соединение 8171187 представляет интерес также для препаративного выделения цитохрома Р-450 из печени животных, так как, во-первых, оно является мощным индуктором этого гемопротеида, а во-вторых, позволяет выделить цитохром Р-450 в более нативном состоянии за счет высокой степени сродства соединения 8171187 к активному центру фермента. Все заявленные соединения, судя по величине LD₅₀, менее токсичны, чем фенобарбитал ( LD₅₀320 мг/кг).

Формула изобретения

Производные моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты общей формулы

где R 2-С1, 3-С1; 3-, 4-Br; 4-j, 4-F, проявляющие ферментиндуцирующую активность в отношении цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к способу выделения N-(2'-хлор-4'-нитрофенил)амида 5-хлорсалициловой кислоты (фенасала), который используется в медицине

Способ получения 2-ацетокси-4 @ -хлор-3,5-дийодбензанилида // 1226807

Способ получения 2',4',4-тринитробензанилида // 1025093

Изобретение относится к органической химии, конкретного к способам получения 2',4',4-тринитробензанилида, который является исходным продуктам в синтезе мономеров для термостойких волокон

Фторзамещенные n-бензгидриламиды,проявляющие противосудорожную активность // 790627

Способ получения 3'-4-динитробензанилида // 106883

П-хлорфениламид 3-дифенилметил-4-(п-хлорфенил)-2,4- диоксобутановой кислоты, проявляющий противогипоксическую активность // 1557961

Антибактериальный препарат // 1341765

Способ лечения хасстилезиоза овец // 1316116

Изобретение относится к ветеринарии , в частности к гельминтологии, и найдет лрименение при лечении хасстнпезиоза овец

Способ получения 3-аренсульфонилпропенамидов // 1298209

Способ преимагинального лечения и профилактики цестодозов плотоядных // 1262774

Способ получения амидов карбоновой кислоты или их оптически активных антиподов,или их натриевых солей // 1253429

Ариламиды п-(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )- диметоксибензилантраниловых кислот как промежуточные вещества для синтеза биологически активных перхлоратов 1- [(2 @ ,4 @ ) или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил]-2-метил-3- арил-4-(3н)-хиназолинония // 1156362

Соли n-диарилметиленгидразида малеиновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность // 1145659

Ариламиды , -дигалогенкапроновых кислот в качестве исходных веществ для синтеза солей мезидидов n-бутил-и n- изобутил- a -пиперидинкарбоновых кислот, обладающих местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилляторной активностью // 1140422

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к акриламидам ,-дигалогенкапроновых кислот общей формулы I CH2CH2CHONHCH3 где Hal Cl или Br; Ариламиды ,-дигалогенкапроновых кислот могут быть использованы в синтезе солей ариламидов N-замещенных -пиперидинкарбоновых кислот II по схеме CHCH2CHONHAr Наиболее близким по структуре соединением является мезидид -бром -хлорвалериановой кислоты формулы -CH2CHCONHCH3, применяемый в качестве исходного вещества для синтеза препарата пиромекаина (гидрохлорида мезидида N-бутил -пирролидинкарбоновой кислоты), используемого в качестве средства местноанестезирующего действия

-карбметокси- -(1-арил)этилгидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противовоспалительную активность // 1019794

Амидо- или карбамидо- производные, или их фармацевтические соли и композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ацил-соа:холестерин ацилтрансферазы // 2106340

Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе // 2112772

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы , где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3

Четвертичные амиды основного характера, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция // 2120436

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH2-CQAr-CH2-CH2-AmA, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C1 -C10-алкилом, галогеном, OH или C1-C4-алкокси; T означает прямую связь или C1C5-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C1-C4-алкил или - C2-C4-алканоилокси-C2-C4-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am означает X1X2X3N-, где X1, X2, X3 вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A- фармацевтически приемлемый анион

Антгельминтное средство // 2123332

Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения животных

Способ катализа реакции ферментации субстрата, способ улучшения потребления пищевого рациона животным, плазмида pmog413, плазмида pmog429 и плазмида pmog227 // 2129609

Изобретение относится к приготовлению представляющих интерес ферментов в семенах трансгенных растений и применению подготовленных таким образом семян и производственных процессах при отсутствии необходимости экстракции или изоляции фермента

Агент, ускоряющий разрастание эндотелиальных клеток // 2131246