Способ получения производных алкилендиамина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных алкилендиамина фор-лы A-CH 2-N(B)-(CH 2) P - N(CH 2) Q, где A - группа фор-лы R 1-CH(R 2)-(CH 2) N-, где R 1 - фенил или фенил-(C 1-C 4)-алкил

R 2 - линейная или разветвленная C 3-C 8-алифатическая углеводородная группа или феноксигруппа

N=0 или 1

B - H, или A - группа фор-лы R 3(CH 2) K, где R 3 - линейная или разветвленная C 3-C 8-алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(C 1-C 4)-алкил, K=0-3

B - группа фор-лы R 4-, где R 4 - линейная или разветвленная C 3-C 9-алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(C 2-C 4)-алкил, содержащий простую эфирную связь

P=2-6

Q=4-6, которые обладают способностью блокировать действие глутамата. Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией карбоновой кислоты фор-лы A-COOH, где A указано выше, или ее реакционноспособного производного с производным амина фор-лы HN-(B)-CH 2) P-N(CH 2) Q, где B, P и Q указаны выше (предпочтительно в присутствии растворителя и при температурах от комнатной до 160°С) с последующим восстановлением полученного соединения фор-лы A-CON(B) (CH 2) P N(CH 2) Q, где A, B, P и Q указаны выше. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК. (51)5 С 07 D 295/12 //А 61 К 31/395

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н гь ткнту

Eg г, ;

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, в частности к способу получения новых производных алкилендиамина, обладающих способностью блокировать действие глутамата

) и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — получение н овых производных алкилендиамина, обладающих новым видом активности в этом ргду соединений.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ДО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028964/23-04 (22) 02.02. 87 (3 I) 61-20497; 61-20498 (32) 01.02.86 (33) JP (46) 30.08.90. Бюл. М 32 (71) Ниппон Кемифар Ко.,Лтд (JP) (72) Мицуо Масаки, Харухико Синозаки, Масару Сатох, Наоя Моритох, Коити Хасимото и Тосиро Камисиро (JP) (53) 547.743.1 822.3 891.2 ° 07 (56) Европейский патент Р 0018741, кл. С 07 С 87/14, онублик. 1980.

Патент Великобритании Ф 2135991, кл. С 07 D 295/12, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ)Х АЛКИЛЕНДИАМИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных алкилендиамина фор-лы А-СН, -N(B) †(СН,)t.-И(СН,)q, где А — группа фор-лы R — CHYR )-(СН,)„-, где R — фенил или фенил-(С,—

-С )-алкил; R — линейная или разветвленная С,-С -алифатическая углеводо„.SU„„1590043 А 3

2 родная группа или феноксигруппа; п =

= 0 или 1;  — H, или А — группа форлы К (СН )1,, где R, — линейная или разветвленная С, -С -алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(С -С „) -алкил; k = 0-3;  — группа фор-лы R —, где R + линейная или разветвленная С,-С -алифатическая углеводородная группа, фенил или фенил-(С,-С„)-алкил, содержащий простую эфирную связь; Р = 2-6; q = 4-6, которые обладают способностью блокировать действие глутамата. Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией карбоновой кислоты фор-лы А-СООН. где А указано выше, или ее реакционноспособного производного с производным амина фор-лы HN-(В)-СН,) -N(CH ),, где В, р и q указаны выше (предпочтительно в присутствии растворителя и при температурах от комнатной до о

160 С) с последующим восстановлением полученного соединения фор-лы А—

CÎN(B) (СН )рИ(СН ) +, где А, В, р и с указаны выше. 2 з,п, ф-лы, l табл.

Пример 1. 1-(3-(5-Метил-2!

-фенилгексиламино) пропил )пиперидин. а. Смесь 2,47 r 5-метил-2-фенилгексановой кислоты и 1,43 r тионилхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч, затем избыток тионилхлорида отгоняют под уменьшенным давлением при температуре о ниже 40 С. Остаток растворяют в 5 мл бензола. К бензольному раствору при-. бавляют по каплям при охлаждении

1590043 льдом и интенсивном перемешивании за 15-минутный период смесь 50 мл

1 н.водного раствора гидроксица натрия и раствора 1,42 r 1-(3-аминопропил) пиперидина в 50 мл хлороформа.

Перемешивание продолжают в течение

30 мин при охлаждении льдом и 40 мин при комнатной температуре. Отделяют лоты) целевого соединения. т.пл. 189- 45

192 С (разл.).

Пример ы 2-4. В соответствии с примером 1 получены следующие соединения:

1-(3-(2-фенокси-2-фенилэ".иламино) пропил )типеридин, т.пл. 243-244 С (разл. в виде дигидрохлорида);

1- (3-(2-бензил-5-метилгексиламино) пропил )пиперидин, т. пл. 228-230 С

55 (разл. в виде дигидрохлорида);

1- (3-(6-метил-3-фенилгептиламино) о пропил)пиперидина, т.пл. 173-176 С (разл„ в вице бифумарата). органический слой и промывают его 10. последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. За. тем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления15 растворителя. Получают 3,0 r 5-метил-2-фенил-N-(3-пиперидинопропил)-гексанамида в виде вязкого масла, выход

90,97. б. К раствору 3 г описанного про- 20 дукта в 80 мл эфира прибавляют 0,69 г литийалюминийгидрата и полученную смесь нагревают при кипении в течение

20 ч. К реакционной смеси прибавляют по каплям при охлаждении льдом насы- 25 щенный водный раствор сульфата натрия для разложения избытка литийалюминий. гидрида. Нерастворимую часть отделяют с помощью декантации. Органический слой сушат над безводным сульфатом 30 натрия и упаривают под уменьшенным давлением, получая маслообразный продукт. Маслообразный продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент — хлороформ — метанол) с образованием 2,6 r целевого соединения.

В растворе полученного свободного основания в этаноле растворяют два эквивалента фумаровой кислоты. Полу- 40 ченный раствор упаривают досуха под уменьшенным давлением, а остаток перекристаллизовываюг из этанола с образованием двойной соли (фумаровой кисПример 5. 1-(3-(Бис-(3-метилбутил)амино пропил)пиперицин, а, Смесь 23,2 мл изоамиламина и

16,17 r 1-(3-хлорпропил)-пиперидина нагревают при 120 С в течение 1 ч.

Затем реакционную смесь растворяют в

100 мл этанола. К этому этанольному раствору прибавляют 17 мл концентрированной соляной кислоты..Смесь выдерживают ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы собирают, промывают этанолом и сушат, получая

14,70 r 1-(3-(3-метилбутиламино)пропил)пиперидиндигидрохлорида в виде белого кристаллического продукта.

Маточную жидкость упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из

50 мл этанола и получают 3,64 г белого кристаллического продукта, выход

647., т.пл. 263-265 С (разл.). б. Смесь 1,43 г полученного продукта, 20 мл хлороформа и 24 мл водного гидроксида натрия перемешивают при комнатной температуре. Когда реакционная смесь становится прозрачной

) ее охлаждают льдом. К охлажденной смеси по каплям прибавляют 1,21 r хлорангидрида изовалериановой кислоты. Затем смесь перемешивают в тече-.. ние 30 мин при охлаждении льдом 1 ч при комнатной температуре, Органический слой отделяют и промывают последовательно 2 н.водным гидроксидом натрия и насьпценным хлоридом натрия.

Промытый продукт затем сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают для удаления растворителя. Получают

1,6 г N-(3-метилбутил)-N-(3-пиперидинопропил)-3-метилбутанамида в виде неочищенных кристаллов. в. В 10 мл тетрагидрофурана суспендируют 0,76 г литийалюминийгидрида и эту суспензию охлаждают льдом.

К суспензии по каплям прибавляют раствор 1,46 г выше полученного продукта в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают льдом.

К охлажденной смеси прибавляют после довательно этилацетат и насьпценный водный раствор хлорида аммония для разложения избытка литийалюминийгидрида. Органический слой отделяют декантацией, промывают насьпценным водным раствором сульфата натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Остаток очища

5 15900 ют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент — хлороформ — метанол) получая 0,81 г целевого вещества в виде бледно-желтого масла, выход 57Х.

К этанольному раствору, содержащему 0,8 1 r полученного продукта, прибавляют избыточное количество соляной кислоты и этанола, смесь упаривают под уменьшенным давлением досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона, получают 0,78 r дигидрохлорида целевого вещества в виде белого кристаллического продукта, выход 76Х, т.пл.

182-184 С.

Пример 6. 1-(3-PN-(3-метилбутил)-1-(4-метилпентил)амико)пропил 1 пиперидин, а. По примеру 5 1,09 г 4-метил-И-(3-метил-бутил)-N-(З=пиперидинопропил)пентанамида получают из 1,00 г

1-(3-(3-метилбутиламино)пропил1пиперидина в виде дигидрохлорида и 0,95 г хлорангидрида 4-метилпентановой кислоты. 25 б. В 10 мл сухого эфира суспендируют 0,53 r литийалюминийгидрида. Полученную суспензию по каплям прибавляют к раствору 1,09 г полученного продукта в 15 мл эфира. После окончания дрибавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч и вновь охлаждают льдом. К охлажденной смеси прибавляют этилацетат для разложения избытка литийалюминийгидрида. К смеси затем прибавляют

35 насыщенный водный раствор сульфата натрия, органический слой отделяют декантацией. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, Упа- 4О ривают под уменьшенным давлением для удаления растворителя. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент — хлороформ — метанол), получая 600 мг целевого вещества в виде 45 бесцветного масла, выход 64X.

К полученному свободному основанию в метаноле прибавляют двойное эквивалентное количество (0,52 г) фумаровой кислоты. Смесь нагревают до получения раствора. Затем к смеси прибавляют этилацетат и выдерживают ночь. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают последовательно этилацета- 55 том и гексаном, сушат, получая 0,95 r дифумарата целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, выход 51Х, т.пл. 138-140 С.

43 6

Пример ы 7 — 21. ь полной соответствии с процессами описанных примеров получены следующие вещества:

1-13-(3-Метил-N (2-феноксиэтил)бутиламино)пропилjпиперидин, т.пл. 117119 С (разл. в виде дигидрохлорида);

1-13-(3-метил-N-(2-фенилэтил)бутил-. амино)пропил)пиперидин, т.пл. 144—

146ОС (разл. в виде дифумарата);

1-13-(3-метил-N-(3-фенилпропил)бутиламино)пропил)пиперидин, т.пл. 117119 С (разл. в виде дифумарата);

1-(3-(3-метил-N-(4-фенилбутил)бутиламино1пропил пиперидин, т.пл. 112114 С (разл. в виде дифумарата);

1-(3-(N-(3-метилбутил)-N-(5-метилгексил)амино)пропил)пиперидин, т.пл.

139-141 С (разл. в виде дифумарат);

1-13-jN-гексил-N-(3-метилбутил) амино)пропил пиперидин, т.пл . 138—

139 С (в виде дифумарата);

1- 3-(М-гептил-N-(3-метилбутил) амино)пропил пиперидин, т.пл. 132134 С (разл. в виде фумарата);

1-(3-(Х-(3-метилбутил)-N-октил) амино) пропил пинеридин, т. пл. 127

131 С (разл. в виде дифумарата);

1/3+N - (3-метил бутил) -N-нонил амино)пройил пиперидин, т.пл. 136-138 С (разл. в виде дифумарата);

1-1,3- И-(3,3-диметилбутил)-М-(3-метилбутил)амико)пропил}пиперидин, т.пл. 152-154 С (разл. в виде дифумарата);

1-(4-(И-(3-метилбутил)-N-(5-метилгексил)амино)бутил)пиперидин, т.пл.

130 С (в виде дифумарата);

1-(2-(N-(3-метилбутил)-N-(5-метилгексил)амино)этил)пиперидин, т.пл.

140-141 С (в виде дифумарата);

1-(3-IN-(3-метилбутил)-N-(5-метилгексил)амино)пропил)пирролидин, т.пл.

134-135 С (в виде дифумарата);

1-(3-jN-3-метилбутил)-N-(5-метилгексил) амино) пропил пергидроазепин, т.пл. 128,5-131,5 С (в виде дифумарата);

1-13- Н, N-бис (диметилбутил) амино)пропил)пиперидин, т.пл. 159-163 С (разл. в виде дифумарата);

1-L3-(3-бензил-6-метилгептиламино) пропил )пиперидин, т. пл. 229-233 С (разл. в виде дигидрохлорида);

1-14-(4-метил-2-(3-метилбутил)пенТиламино)бутил пиперидин, ч.пл. 263266 С (разл. в виде дигидрохлорида).

Глутаматблокирующий эффект нейромускульного синапса рака.

1590043

Оценка глутаматблокирующего действия быпа проведена по методу Jshida с сотр. (J, Physiolo, ?98-301-319

1980) и Shinozaki с сотр. (Comp. Biochem. Physial 70 с, 49-58, !981).

Более детально для проверки и=пользовался открытый мускул первой ходовой ноги рака. Нейромускульный образец фиксировался в сосуде, в котором цир- 10 кулировал с постоянной скоростью физиологический солевой раствор для ракообразных состав; NaCl (195 ММ), СаС1, (18 MM), KC1 (5,4 MM), буфер трис-малеиновой кислоты (рН 7,5;

10 NM) и глюкоза (11 ММ). Стеклянный микроэлектрод, наполненный ЗМ раствором КС1, погружен в центральную часть миофибрилл и изменение электрического потенциала в сарколемме фиксировалось 2р внутриклеточно. Глутаматблокирующий эффект тестируемого соединения оценивался по определению уменьшения соотношения деполяризации с участием L-глутамата, вызванной предварительной об- 25 работкой тестируемой жидкостью (2 х х .10 N) за 5 мин, что оценивалось с использованием для расчета L-глутамата (10 М).

Результаты представлены в таблице.

Новые производные алкилендиамина сравнивали с известными глутаматблокирующими соединениями — дилтиаземом и кароберином.

Соединение по примеру

А — CH 2 — N — (CH )P — N (СН g) q

В

45 где R, 2

50 п

В или А

2

7

9

12

13

14

17

19

Дилтиазем

Кароберин

Глут амат бло кир ующий ! эффект, Х

99

94

91

72

9б

83

91

94

94 .96

94

100 м30, 30

Как видно из таблицы предлагаемые производные алкилендиаминов настоящего изобретения особенно полезны в качестве глутаматблокирующих агентов. Глутаматблокирующее действие предлагаемых производных алкилендиамина составляет от 10 до 100Х. Известно, что введение глутаминовой кислоты в мозг млекопитающего вызывает конвульсии. Следовательно, предлагаемые производные алкилендиамина, обнаруживающие значительное глутаматблокирующее действие, имеют значение в качестве фармацевтических средств для головного мозга, вызванных несбалансированной нервной системой или ненормальным раздражением.мускульного импульса.

Кроме того, производные алкилендиамина могут быть использоваться в качестве сельскохозяйственных химических средств в качестве инсектицидов, так как оно является эффективным для блокирования передачи на нервномускульные соединения насекомых, в которых глутаминовая кислота служит возбуждающим передатчиком на их нервномускульные соединения, что понижает активность насекомых. Кроме того, производные алкилендиамина, описанные в настоящем изобретении, имеют низкую. острую и,субострую токсичность. формула изобретения

t Способ получения производных алкилендиамина формулы (I) где А — группа формулы (ТХ) к, — сн(к )-(сн,)„фенил или фенил-(С -С )-ал1 ф кил, С,-С -алкил; линейная йли разветвленная

Сз С8 алифатическая углево дородная группа или феноксигруппа, 0 или 1; водород, группа формулы (III) >5

П р и м е ч а н и е. Дилтиазем и кароберин использовали в дозе 2х10 М, в то время как соединение по изобретению меньше 2х10 N, R, (СН,) где R, — линейная или разветвленная

С -С2- алифатическая углеводо1590043 фе10 родная группа, фенил или нил-(С -С )-алкил

t 4

Э .R = 0-3

В - группа формулы (IV) Н (CH,)P N(CH2)

2 1 2

5 где В, р и q имеют указанные значения, с получением соединения формулы (И1)

В

А-СОИ-(СН2) -Х(СНг ) 4 г

А-СООН, где А имеет указанные значения, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с производным амина формулы (ЧХ) 25

Составитель Н. Капитанова

Редактор M. Недолуженко Техред M.Дидык Корректор Н, Король

Тираж 325 Подписное

Заказ 2550

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н. открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 где R4 — линейная или разветвленная

С -С -алифатическая углеводо родная группа, фенил или фенил- (С2 -С+) -алкил, содержащий простую эфирную связь, р = 2-6;

= 4-6, 15 отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы (Ч) где А, В, р и q имеют указанные значения, которое подвергают восстановлению.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (ЧХ) осуществляют в присутствии растворителя.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VII) осуществляют при температурах от комнатной до 160 С.