Аммонийная соль 9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина, обладающая избирательной активностью против вируса простого герпеса

 

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений,в частности к аммонийной соли 9-(4- гидрофосфорнл-2-оксабутил)гуанина , обладающей избирательной активностью против вируса простого герпеса, которая может найти применение в медицине .. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут вьщерзкиванием раствора 9-(4-гидрокси-2-. оксабутил)гуанина, фосфористой: кислоты и К,Н-дициклогексилкарбодиимида. в смеси пиридин-диметилформамида. Выход 56%. 1 табл. Ш СП

СОЮЗ СОВЕтСНИК

РЕСПУБЛИК

n91 1111 (51)5 С 07 F 9/141 A 61 К 31/675

А1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ по изоБРетениям и отнРытичм

ПРИ Гннт СССР 1 (46) 15.05.91. Бюл. "- 18 (21) 4660541/04 (22) ЗО.12.88 (71) Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта. и Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского (72) А.А. Хорлин, С.В. Кочеткова, В.П. Готтих, В.Л. Флорентьев, Г.А.. Галегов, В.И. Шобухов и Т.В. Веселовская (53) 547,26 118 (088,8) (56) Bauer D.I., Collinz P. — 9-(Hydrokyethoxymethy1)guanine activity

ceganainst viruses of herpes graup, "Nature", 1978, 272., р, 583-585.

Изобретение относится к органичес-. кой химии, медицинской химии и вирусологии, а именно к новому. соедине.нию — аммонийной соли-9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина формулы — Н мн, о-.

NM 11!

Н

1 0 обладающей избирательной активностью йротив вируса простого герпеса, которая может найти приьенеиие в медицине.

Целью изобретения является разра"! ботка новых фосфорорганических произ"

2 (54) А11ИОНИЙНАЯ СОЛЬ 9- (4-ГИДРОФОС.ФОРИЛ-2-ОКСАБУТИЛ) ГУАНИНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ

ВИРУСА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА (57) Изобретение относится к химии элементоорганических соединений,в частностй к аммонийной соли 9-(4гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина, обладающей избирательной активностью против вируса простого repneca, которая может найти применение в меди.— цине.. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут выдер. живанием раствора 9-(4-гидрокси-2-, оксабутил)гуанина, фосфористой кислоты и N,N-дициклогексилкарбодиимида. в смеси пиридин-диметилформамида.

Выход 562. 1 табл.. водных гуанина, обладающих улучшенным спектром противогерпетических свойств.

„ Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

11 р и м е р 1, Синтез 9-(4-гидрофосфорил2-оксабутил)гуанина и его выделение.

Раствор 225 мг (1 ммоль) 9-(4-гидр- окси"2-оксабутил)гуанина, 100 мг (1,22 ммоль) фосфористой кислоты и 250 мг (1,22 ммоль) N,N-дициклогек1 силкарбодиимида s 20 мл смеси пиридин:диметилформамид = 1:! перемеши вают 48 ч при 20 С, Добавляют 20 мп

1594953

Пример 2.Определение цитотоксического действия и противовирусной активности аммоиийной соли 9-(4" гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина. 30

Исследование противогерпетической активности .аммонийной соли 9-(4гидрофосфорил-2-оксабутил) гуанина проводят на модели двух штаммов вируса 35 простого герпеса первого типа (ВПГ-1): штамм Ь дикого типа и штамм1.0,„„(m-), 2 полученный в присутствии высоких концентраций 1-p-D-тимидинарабинозида путем селекции. В качестве референс- 40 препарата используют ацикловир 1 9(4-.гидрокси-2-оксабутил) -гу анин ). Работу проводят на культуре клеток Uего" среда поддержки представляет . собой смесь среды "Игла" и среды 199 45

s соотношении l:1 с добавлением 2%ной сыворотки крови плодов коров. ъ

Токсическое действие соединений . определяют при микроскопическом наблюдении sa изменениями клеточного монослоя в течение 96 ч, а также по подавлению включения (Н)-тимидийа в клеточную ДНК, Антивирусную активность соединений оценивают по сле- 55 дующему методу: 24-часовой монослой клеток "Vего" в течение 1 ч инкубируют с вирусосодержащим материалом,, Н О и, выдержав 20 мин, отфильтровывают. Фильтрат, разбавленный Н 0 до г"ъема 500 мл, наносят на колонку (35<3 см) с ДЕАЕ-тойоперлом ("ToAo- 5 сода", Япония) и элюируют со скоростью 600 мл/ч раствором бикарбоната аммония (линейный градиент концентрации 0 - 0,1 М, общий объем элюента 4 л). Фракции, выходившие в 10 интервале концентраций 0,055-0,075 М, объединяют, упаривают до удаления бикарбоната аммония, а остаток лисфилизуют. Выход аммониевой соли 9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина 170 мг 15 (56%). Данные УФ-спектров: рН 7 (A = 250 нм, f = 10100ф, рН 13 (Л„,<„„ =* 267 нм, Я = 9500), рН 1 (Л,„„с = 256 нм, Е = 10200). Данные

ПИР-спектра, DgO, м.д. : 7,86 у.с. (IH,H-8) 6,61 д (1H Н Р,,1 „ р

633 Гц), 5,08 с (2Н,. 0-СН -N ), 3,93м (1Н Р-0-СН -СН ), 3,72 м (2Н, Р-0множественность инфицирования составляет 0,01"0,001 ТЦИД /кл. Исследуемые соединения вводят в составе среды непосредственно после адсорбцни вируса.

Антивирусную активность выражают в ЙД . (доза вещества, вызывающая

50%-йое ингибирование цитопатического, действия вируса); эта доза приииI мается в качестве минимально эффективной. Развитие вирусспецифического цитодеструктивного процесса фиксируют ежедневно и оценивают по четырехбальной системе. Учет ИД .„ при множественности инфицирования

0,01 ТЦИД /кл. (штамм Ь (ТК+) проводят через 48 ч после заражения, когда в контрольных необработанныхкультурах наблюдалась полная гибель монослоя. При множественности инфицирования 0,001 ТЦИД /кл. (штамм

L G,(ТК ) этот срок составляет 72 ч.

Микроскопические исследования токсического действия соединения I на морфологию клетки не показали видимых цитопатических изменений монослоя клеток "Чего" через 96 ч после внесения соединения I, в концентрации

1000 мкг!мл.

Данные, характеризующие токсичность соединения I, оцененную по подавлению включения меченого тимидина в

ДНК, приведены в таблице, из которых следует, что соединение I в концентрации 750 мкг/мл проявляет токсичность, соответствующую 50%-ной дозе, принимаемой за минимально переносимую. В ".òèõ же условиях ацикловир демонстрирует аналогичный показатель, равный 37,5 мкг/мл, т.е. проявляет в 20 раз большую. токсичность. Предлагаемое соединение обладает. выраженным противовирусным действием в от-, ношении штамма Ь, в этих же условиях ацикловир также проявляет высокую активность (см.таблицу). В отношении штамма L G „ (ТК ) соединение I демонстрирует также высокую активность, как в случае со щтаммом Ь . Соедине"

° Ф ние I обладает способностью защищать клетки от вирусной инфекции, задерживая ра=-витие ЦПД (цитопатогенного действия ) на 100% в концентрации, не меньшей, чем 25 мкг/мл для штамма ТК и 12 мкг/мл для штамма ТК е

1594953

Преимущество соединения 1 перед вцикловиром заключается в том, что последний не подавляет репродукцию вируса герпеса простого типа I штамм

L 0 . (ТК-) -Н е О 1

Противогерпетическая активность аммонийной соли 9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина

Подав- ление .

Ингибирование штаммов ВПГ-1

L,(ТК+) 12С и (TK ) синте, за ДНК в культуре клеток на 50Х мкг/мл

Препарат

ИД мк г/мн. Hl1 y мкг/мл

ХТИ

ХТИ

Соединение I 750 4,1 - 183 5,5 137

Ацикловир 37,5 0,375 !00 4,5 6,2

П р и ме.ч а н н е. Опыт проводили в трех параллелях; токсического действия соединения I на морфологию клеток не обнаружено при концентрации

1000 мкгlмл .

I. Составитель О. Минаева

Редактор Т. Иванова Техред А.Кравчук Корректор Т. Палий

Заказ 2445 Тираж 241 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д..4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уагород, ул. Гагарина, 101

Формула изобретения

Аммоиийная соль 9-(4-гидрофосфо- обладающая избирательной активностью рил-2-оксабутил)гуанина формулы

1О против вируса простого герпеса.

Аммонийная соль 9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина, обладающая избирательной активностью против вируса простого герпеса Аммонийная соль 9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина, обладающая избирательной активностью против вируса простого герпеса Аммонийная соль 9-(4-гидрофосфорил-2-оксабутил)гуанина, обладающая избирательной активностью против вируса простого герпеса 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фосфорорганическим соединениям, в частности к получению бис(триметилсилил)фосфита - полупродукта для получения различных полезных фосфорорганических соединений

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к получению алкилтриметилсилилфосфитов общей ф-лы RO-[(CH 3) 3SIO]P(O)H, где R - низший алкил, - полупродуктов синтеза разнообразных фосфорорганических соединений

Изобретение относится к фосфорорганическим соединениям , в частности, к способу получения диэтил [ацилбис(трифторметил)метил] фосфитов общей формулы (C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>O)<SB POS="POST">2</SB>P-O-C(CF<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-R при R - низший изоалкил или метоксил, которые могут найти применение в качестве полупродуктов для синтеза полезных фосфорорганических соединений, в том числе и обладающих биологической активностью

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в чааности в 3,3-ди-трет- 3,3-ди-трет-бутил-6-метил-5-оксо-2,3,4,5-тет4 рагидро-12,4.3- А -триазафосфориний хлориду, который обладает противовирусной активностью и может найти применение в медицине

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новым N, N-ди(2-хлорэтил)-N'-морфолил-N''-циклогексилтриамидам фосфорной кислоты общей формулы I ON- где R - Н или COOC2H5-цис, которые обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в качестве активных флоголитиков в медицине и экспериментальной химиотерапии

Изобретение относится к педиатрии

Изобретение относится к производным гуанидиналкил-1,1-бис фосфоновой кислоты, способу их получения и к их применению
Наверх