Способ получения гетероциклических амидов или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических амидов, в частности получения соединений общей ф-лы I: R 3-Y @ R 3, где K=-Z-C(O)NH-S(O) NR

N=1 или 2

X=-CH=

-CH 2-

-N=

Y=-C(O)NH-

-O-C(O)-NH-

-NH-C(O)-

-NH-C(O)-NH-

-S-C(O)-NH-

Z=-CH 2-C 6H 4-пара- (не-, или моно-, или дизамещенная метоксилом)

-(CH 2) 6-

R 1=C 1=C 6-алкил

бензил, фенил (неили замещенный F, CL, CH 3, CH 3O, NO 2 или NH 2)

R 2=H, галоген, C 1=C 4-алкил C 2=C 6-алканоил или -CH=CH-C(O)-OCH 3

R 3=C 3C 7-алкил (неили замещенный фенилом или циклопентилом), 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда R 3-Y-находится в положении 6, либо R 3=пентил, когда R 3Y - находится в положении 5, или их солей со свойствами антогониста к лейкотриенам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л II и III: II) R 3-Y @ R 2 при K 1=-Z-C(O)-OH

III) R 1-S(O) N-NH 2, где R 1-R 3, Y, X, Z - см. выше (кислота может быть в виде галогенангидрида или смешанного ангидрида), в среде органического растворителя, причем в случае использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида. Новые вещества малотоксичны и по активности превосходят антогонист лейкотриена @ FP55712 Фисона при испытании против @ TE 4. 29 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 209/14 231/56

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и (III) где n=1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБ ЕТЕКИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202434/23-04 (62) 3970050/23-04 (22) 24.04.87 (23) 17.10.85 (31) 8507861; 8507862 (32) 26 .()3.85 (33) GB (46) 23.09.90. Бюл. Р 35 (71) Ай-Си-Ай Америказ, Инк.(US) (72) Фредерик Джеффри Браун, Петер

Роберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (US) (53) 547.75,9.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. — M. Химия, 1982, с. 61 — 63.

Krell Prostaplandins, 1983, v. 25, N 2, р, 171-178. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических амидов, в частности получе- ния соединений общей ф-лы I: — 2

М к где K с - Л-С(О)-NH-Я(О)„К; n=1 или 2р

Х вЂ” -СН- -С» — -N- Y — -С(О) ИНг

Ф 1

-О-С(О) -ЫН-; -Ын-С(О) —; -ИП-С(О) -MHS-С(0)-NH- Z — -СН -С Н -пара-(нее г ь или моно-, или дизамещенная метоксилом); -(СН )Ь-, .алкил; бензил, фенил (не- или

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических амидов обшей формулы

° л - (" !

z — сотня о1„в, „,SU„„15953 8 А 3

2 замещенный Г, Cl, СН, СНэО, NO или

NH g) R z — Н, галоген, С g — С, -алкил

С -C -алканоил или -СН=СН-С(О)-ОСНЗ, R9 — С -С -алкил (не- или замещенный фенилом или циклопентилом), 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда К,У находится в положении 6, либо Rä— пентил, когда R Y находится в положении 5, или их солей со свойствами антагониста к лейкотриенам, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых активных веществ указанного класса ° Синтез ведут реакцией соединений общих ф-л (II) л при К =-Z C(0)-OH; III) R S(0)-ЗН где R 1- R, Y Х, Z имеют укаэанные ф значения (кислота может быть в виде галогенангидрида или смешанного ангидрида), в среде органического раст- СЛ ворителя, причем в случае испольэова- ЯР ния кислоты процесс ведут в присутст-. вии карбодиимида. Новые вещества мало- ©© токсичны и по активности превосходят ф ) антагонист лейкотриена FPL 557 12 Фи в (ф сона при испытании против LTE<.

29 табл. или 2;

-СН- -СН вЂ” или -¹1 г 1

-CO%I, -OCONII- -NHCO-ЯНСООН- или -SCONHгруппа -СН -Q, неэамещенная

1595338 или замешенная одной или двумя метоксильными группами, или группа †(СН )

К, — С -С -алкил, бензйл, фенил, незамещенный или замещенный на фтор, хлор, метил, метоксил, нитро — или аминогруппу;

R< — водород, галоген, С,-". -алкил, С -С -алканоил или -СН=

=СН-СООСН

Кз — С -С -алкил, незамещенный или замещенный на фенил или ц1лклопентил, 3-тетрагидрофурил или циклопентил когда гpynna КзУ находится в положении 6, либо

R — пентил, когда группа К находится в положении 5, или их солей, которые обладают свойствами антагониста к лейкотриенам и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разра ботка на основе известного метода спо. соба получения новых гетероцикличес" ких амидов, которые обладают ценными 25 фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешивают раствор 0,45 r метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 10 мл хлористого щ о метилена, охлаждают до 0 С и обра.батывают 0,3 мл триэтиламина, а затем

0,22 мл хлористого гексаноила. Полученный раствор перемешивают 15 мин при 15 С, а затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодную воду. Органический слой промывают последовательно 10 -ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат gp над МАМБО и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером 4х18 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 357-ного (об./об.) этилацетата в гексане с получением 0,36 r (6 17) метилового эфира 4-(6-гексанам лдоиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества. !

ЯМР: 0 9 (т, ЗН, СНЗСН г); 1,4 (м, 4Н, СН СН СН ; 1, 7 (м, 2Н, СО СН СН );

2,3 (т. 2Н, СОСН ); 3,9 (с, ÇH, ОСН )

4 (с, ЗН, ОСНз) 5,3 (с, ?Н, NCHg;

6, 5 (д, 1Н, Н з-индола); 6, 6 (д, 1Н, м — МеО-С Н ); 6,9 (д, 1Н, Н -индола), 7, 1 (д, 1Н, Н - -индола); 7, 2 (мс, 1Н, NH); 7,5 (д, 1Н, п-МеО, С Нз); 7,6 (м

2Н); 8 (шс, 1Н, H — индола) .

Соединение А получают следующим способом.

Раствор 4 г 6-нитроиндола и 6,71 r метилового эфира 5-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (Б) в 125 мл сухого ацетона обрабатывают 4 г безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутную смесь испаряют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а маслянистый остаток очищают вытесни-, тельной хроматографией на колонке размером бх30 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания

507-ный (об./об.) хлористый метилен в гексане, с получением 8 r (957) метилового эфира 3-метокси-4 †(6-нитроиндол-1-илметил)бензойной кислоты (В) в виде ярко-желтого порошка.

IINP 3 9 (с, ÇH, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,4 (с, 2Н, NCH ); 6,7 (дд, 1Н, H -индола); 6,8 (д, 1Н, м-МеО-С Н );

7,4 (д, 1Н, Н -индола); 7,5 -7,7 (м, ЗН); 8 (дд, 1Н, Н -индола) 8,3 (шс, 1Н, Н -индола).

Раствор 1,38 г соединения В в 15мп этилацетата, содержащего 2 капли

207-ной (об./об.) уксусной кислоты в этилацетате, добавляют к суспензии

0,34 r предварительно восстановленного 10%-ного (мас./мас.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают поддавлением водорода 3,45 бар в течение 24 ч, после чсго фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряют с получением 1, 19 г (95 ) соединения А в виде коричневого порошка.

IIMP: 3,6 (ш, 2Н, NHz); 3,9 (с, ЗН, ОСН з); 4 (с, ÇH, ОСН3); 5, 3 (с, 2Н, НН ); 6,4 (д, 1Н, Н -индола); 6,5 (с, 1Н, Н -индола); 6, 6 (м, ?Н); 6, 9 (д, 2Н, II -индола); 7, 5 (м, ÇH) .

Исходное бромметилпроизводное получают следующим образом.

Раствор 3 г 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила, после чего перемешивают 36 ч. После испарения растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола и растворитель испаряют. Операцию повторяют и получают 6,34 r (98 ) метилового эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

Таблица1

: При- Re мер

Выход

Частичный ПИР

09 (т, ÇH, СНСН); 26 (м, 2Н, 0,9 (т, ЗН, CH>CIIз); 1,2 (м, 8Н);

1,6 (м, 2Н, СО,СН СН ); 2,3 (т, 2Й, CO.CÍ,)

0,9 (т, ЗН, CH CHs); 1,3 (м, 12Н) р 1,7 (м, 2Н, СО.СН СН );

2,4 (т, 2Н, Со .СЙ )

1,9 (м, ÇH, СНСН ); 5,8-6,2 (м, ЗН, винил)

ДМСО, 3,6 (с, 2Н, С(0) СН<)

?, 7 (т, 2Н, PhCH );ó 3 (т, 2Н, СО,НС)

2,4 (м, 4Н, РВСН СЛ ); 2,7 (т, 2Н, СО- СН ) 2 Пропил 100

3 Гептил 96

4 Нонил 70

1,3-Пен" 60 тадиенил

Бензил 79

2-Фенил- 41 этил

3-Фенил- 11* пропил

*Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионилхлоридом. этилэтат в гексане, с получением

0,493 r (74X) метилового эфира 3-метокси-4-(6--(2-фенилбутанамидо)индол-145 метил 7-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

5 159 (, ЗН, СНэ, 3,9 (2с, 6Н, ОСН9); 7, 1 (д, 1Н); 7 5 (м 2Н)

Перемешиваемый раствор 121,2 г соединения Г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы на 350 Вт и продувают воздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору. Затем по каплям в течение 4 ч прибавляют раствор

177,2 г брома в 500 мп четыреххло ристого углерода. После испарения растворителя получают светло-желтое твердое вещество, которое промывают

Пример 9. Раствор 0318 г

2-фенилмасляной кислоты и 0,335 r

1, 1-карбонилдиимидазола в 2 мл хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 r соединения А в 2 мл хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, перемешивают 24 ч при комнатной температуре, а затей разбавляют этилацетатом. Полученный органический раствор промывают последовательно 10Х-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MpSO<) и испаряют;

Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке, размеры которой

4х18 см, заполненной силикагелем, применяя для вытеснения 607-ный (об./об.) 5338 6

500 мл 107-ного (об./об.) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием и получают 111, 7 r (64X) соединения Б в виде светло-жел того вещества, т.пл. 87-90 С.

ПИР: 3,9 (2с, 6Н, ОСНэ); 4,5 (с, 2Н, BrCH ) 7,4 (м, ÇH, ароматические Н) .

Пример ы 2-8. Аналогично примеру 1 на основе соответствующих . хлоргидридов кислот формулы Re:CO>Ci получают сложные эфиры формулы (Х), данные которых приведены в табл. 1.

IIMP: 0,9 (т, ÇH, СН СН 2 (м, 2Н, СНзСН ); 3,4 (м, 1Й, РВСН); 3,9 (с, 2Н, ИСН. ); 6,5 д, 1Н, Н -индола);

6,7 (м, 2Н); 7,1 (д, 1Н, Н -индола);

7,2 (ш, 1Н, NH); . 7, 4 (м. 8Н, ароматические Н); 7,9 (шс, 1Н, Н -индола) .

Пример ы 10 — 14. Аналогично примеру 9 на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re .СО, Н получают сложные эфиры (табл. 2) .

1595338

Таблица 2

КЕ(:ONH 1"

С02СИз

Частичный ПМР

Выход, 70

При- це мер

2(м, 1Н, НС=С); 2, 6 (шс, 4Н, СО.СН,,Сй )

3,7 (с, 2Н, CO,СН }

3-Бутил1-ил

4-Хлорбензил

4-CF з

Бенэил

Бенз10

100

62 3,7 (с, 2Н, СО.CH ) 12

5,1 (с, tH, C0.CH} 7,3 (с, 1ОН, (С Н ) )

3,9 (м, 8Н, 2 ОСНОВ+

+ СО,СН ) гидр ил

2-Тие нил- 4 /

14 метил

I 1

Пример 15. Аналогично приме- твердеет после промывания этилацетару 1 на основе 6-нитроиндолина полу- том с получением 3, 3 r (1007) метилочают метиловый эфир -(6-гексанамидо- вого эфира 4-(6-N -бутилуреидоиндолиндолин-1-метил)-3-метоксибензойной 1-илметил)-3-метоксибензойной кискислоты в виде янтарного сиропа с вы- 30 лоты. ходом 287.. ПМР О, 9 (и, 3Hэ СН ГН,) 1 1э 3 (Mý

ПИР: 0,9 (шт„ЗН, СН ГН ); 1,3 (м, 4Н, СН СН (;Н,,); 3,2 (шк, 2Н, NHCHg);

4Н, СН.Г,Н СН ; 1,7 (м, ?Й, СО.CHzr

2,3 (т, 2Н, СО..CHz); 3 (м, 2Н, ИС» ОН ), 4,9 (шт, 1Н, CEINH); 5,3 (с, 2Н, NCH<);

3,5 (м, 2Н, NCH СН ); 3,9 (с, 6Н, 35 6,4 (шс, 1Н, ANH); 6,5 (д, Н -индола);

ОСН ); 4,3 (с, 2Н, НСЙz); 6,6-7 (м, 6,7 (д 1Н, м-ИеР-(С Н )р 6,8 (дд, 3Н, ароматические Н); 7,3 — 7,7 (м, IH H -индола); 7, 1 (д, 1Н, 1Р -индо3Н, ароматические Н). ла); 7,5 (м, 4Н).

Пример 16, Раствор 2,5 г соединения А в 20 мл хлористого метиле- 40 Примеры 17 — 20. Аналогично на смешивают с 0,92 мл бутилизоциана- примеру 16 на основе соответствующих

Ts после чего перемешивают 72 ч. По- иэоцианатов или изо гиоцианатов полусле испарения получают масло, которое чают сложные эфиры (табл, 3).

Хо

ТаблицаЗ

П

КеХ вЂ” С вЂ” Ж

Н

СИ,О СО,СН, Ха

17 Трет- О бутил

l8 Гексил О

1, 3 (с, 9Н, трет . -Bu)

4, 6 (шс, 1Н, трет . -BuNH)

0,9 (м, ЗН, СН СНз); 1, 3 (м, 8Н); 3, 2 (шк, 2Н, NHCH ); 5 (шт, 1Н;

СН NH) 46

1595338

Продолжение табл. 3

1 l з 4

19 Бензил О 1В), 20 Бутил S 68

Пример 21. Аналогично примеру 9, используя циклопентанкарбоновую кислоту вместо 2-фенилмасляной кислоты, с выходом 56Х получают метиловый эфир 4-(6-циклопентакарбоксами15 доиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный ПИР; 1,5 — 2 (шм, 8Н, (СН ) q) 2,5 — 2,8 (шм, 1Н, (СН ) СН);

7,2 (шс, 1H, NH) .

П р и и е р 22. Раствор 3 r соединения А в 48 мл хлористого метилена о охлаждают до 0 С и обрабатывают

2,02 мл триэтиламина, а затем 1,35 мл 25 бутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 15 мин при 0 С, а затем

24 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют фильтрованием.

Фильтрат испаряют, остаток подвергают о вытеснительной хроматографии на колон. ке размером 6х25 см, заполненной силиг кагелем, с применением для вытеснения

357.-ного (об./об.) этилацетата в гексане. Получают 1,96 г (45X) метилового эфира 4-já-(М-бутоксикарбонил)ами- З5 ноиндол-1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества цвета слоновой кости.

ПИР: 0 9 (т, ЗН, СН СНЗ); 1 5 (м, 4Н, СН СН СНз); 3,9 (с, ЗН, ОСН з);

4 (с, ЗН, ОСН g 4,2 (т, 2Н, ОСН );

6,5 (дд, 1Н, Нэ -индола); 6,7 (м, 2Н)gó

6,9 (дд, 1Н, Н -индола) 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7 5 (м, 4Н).

Пример 23. К перемешиваемой взвеси 24 мг гидрида натрия (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформамида (ДИФА) прибавляют раствор 230 мг

6-гексанамидоиндола (д) в 8 мп ДИФА. "

Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором

275 мг метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (Е) и 1 мп ДИФА и перемешивают в течение суток. Реакционную смесь промывают, доливают в во- 55 ду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (MpSOq) и испаряют с получе1 4,4 (д, 2Н, РЬСН. ); 5,1 (шту 1Hi СН2NH)

0,9 (м, Зн, Сй СНэ); 1,4 (шк, 7H NHCH ); 5,9 (шт, СН,МН) ем 300 мг (792) метилового эфира 4(6-гексанамипоиндол-1-илметил)бензойной кислоты в виде темного масла.

ПИР: 0,9 (м, ЗН, СН СН ; 1,4 (м, 4Н, СН СН СН ); 1,7 (м, 2Н, СО.С1 СН );

5,3 (с, 2Н, МСН ); 6,5 (др 1Ну Н индола); 6,9 (дд, Н, Н -индола); 7,8 (м, 8Н) .

Исходное соединение Д получают следующим способом.

Желтый раствор 5,2 г 6-нитроиндола в 150 мл этилацетата прибавляют к 1,25 r 107.-ного (мас./мас.) палладия на угле в 50 мл этилацетата.

Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода 3 45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают 150 мп горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испаряют, получая количественный выход 6-аминоиндола в виде темного масла.

ПИР: 3,5 (шс, 2Н, МН, ); 6,4 (м, 1Н, Н ); 6,5 (M, 2Н, Нн+Н 1); 7 (дд, 1Нр

Н ); 7,4 (д, 1Н, Н ) gр 7,8 (ш, 1Н, N1i) .

К охлажденному да 0 С раствору

4,24 г 6-аминоиндола в 300 мп хлористого метилена,перемешивая, прибавляют

5,4 мп триэтиламина, а затем 4,2 мп хлористого гексаноила. Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильт рат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10Х-ным (мас./o6.) гидросульфатом натрия, водой и рассолом, сушат (HpSO ) и испаряют, Остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением соединения Д в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества, получая общий выход

4,5 r (65X) .

ПИР: 0,9 (т, ЗН, СН ); 1,4 (м, 4Н, ;СН СН СН ); 1 8 (м, 2Н,, СО.СН СН ); !

2,4 (т, 2Н, СН-СН ); 6,5 (м, 1Н, Н );

6 8 (дд, 1Н, Н ); 7 2 (м, 2Н, CO

1595338

1111+Нг). 7 5 (д, 1Н, Н ); 8,1 (шс, 1Н, Н7) 3 8,3 (ш, 1Hi NH) .

Исходное соединение Е получают следующим способом.

К охлажденному до 0 С метанолу (200 мл) добавляют в течение 20 мин при перемешивании 48,4 r хлористого

4-метилбензола. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

Метанол- отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира

4-метилбензойной кислоты в виде бесцветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм рт.ст.

Бромированием метилового эфира

4-метилбензойной кислоты по метоцике примера 1 с выходом 98 получают соединение Е в виде масла, т.кип. 88- 20

95 С при 0,16 мм рт.ст., который после перегонки кристаллизуется.

Пример 24. Аналогично приме ру 23 при замене соединения Е метиловым эфиром 5-хлорметифуран"2-карбоно— 25 вой кислоты с выходом 34 получают ме тиловый эфир 5-(6-гексанамидоиндол-1илметил)фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичный ПИР. "3,9 (с, ЗН, ОСН ); 30

5 3 (с. 2Н, NCH<); 6 2 (д, 1H, H -Аурана).

Пример ?5. Исходя иэ 2,3,5триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1, с выходом 40 . по- 35 лучают метиловый эфир-4-(6-гексанамидо-2,3,5-триметилиндол-1-нлметил)-3метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ПИР: 09 (м, ÇH, СН СН3);1,3 (м, 40 . 4Н, СН СН ГН ); 1, У (м, 2Н, COOCPgCH)

2 2 - 2,4 (Н, ЗСНэ+Cn .COH<); 3,9 (с., 3Н, ОСН ); 4 (с, ÇH, OCH ); 5,3 (с, 2Н, NCH ); 63 (д, 1Н, м?1еО C6H );

6,9 (ш, 1Н, NH) 7, 3 — 7,6 (ÇH, аро- 45 матические Н) „7,7 (шс, 1Н, H -индола).

Исходное соединение Ж получено следующим способом. !

Интенсивно перемешиваемую известь

4 г распыленного 4-метил-3-нитроанилина и 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды охлажцают до 0 С и обрабатывают добавлением раствора 2,4 г нитрита натрия в 4 ил . воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5 С. Быстрым фильтрованием уда-. ляют твердое вещество. Прозрачный желтый A??JIbTpBT быстро добавляют к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0 С раствору 9 г сульфата натрия и 0,8 г гидроокиси натрия в

30 мл воды. Полученную темную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают концентрированной кислотой до осветления раствора и появления осадка. о

Смесь нагревают до 40 С, подкисляют до рН 1 и оставляют на сутки при комнатной температуре. Оранжевый осадок собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл горячей воды с получением темно-красного раствора, который фильтруют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до 100 мл. После охлаждения получают 2, 12 г хлоргидрата 4-метил3-нитрофенилгидразина (3), загрязненного некоторым количеством хлористого натрия, в виде светло-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

К смеси 4 r соединения 3 и 60 мл безводного этанола, перемешиваемой о при 60 С, добавляют 2 мп метилэтилкетона, после чего полученный красный раствор кипятят 2 ч. Фильтрованием горячего раствора удаляют небольшое количество белого твердого вещества.

Фильтрат испаряют. Смолообразный оранжевый остаток полученного гидразина смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфира треххлористого бора.

Смесь кипятят 2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый фильтрат испаряют до получения зелено о масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают 10 -ным (мас./об.) карбонатом натрия и очищают вытеснительной хроматографией на колонке (бх20 см), заполненной сили- кагелем, использованием для вымывания

30%-ного (об./об.) этилацетата в гексане. Испарением первой фракции получают 0,64 r (16 ) соединения Ж в виде оранжевого твердого вещества.

ПИР: 2, 3 (с, ÇH, CH з); 2,5 (с, ЗН, СН ); 2,7 (с, ÇH, СНЭ); 7,3 (с, 1Н, Из последующих фракций получают

0,43 г 2,3,5-триметил-4-нитроиндола в виде оранжевого твердого вещества.

IIHP: 2,1 (с, ÇH, CH ); 2 4 (Rc, 6Н, 2СН ); 6,9 (д, 1Н); 7,3 (д,!Н);

7,9 (ш, 1Й, NH).

1З

1595338

14 (V) Rе-СО-NH

СНБО С02СН

С02Снз

Т а б л и ц а 4

Положение Выход, ам що- 7. группы

Частичный ПИР

Пример

СН, .68

Пентил (СН) 27

Циклопентил- 6 окси

Пентил 6

90 (СН ) 28

29

Пентил (СН) 30

Циклопентил- 6 метил

Пентил 4

7S (СН )„

99 (Сн) 4

Лентил

Пример ы 26 — 32. Аналогично примеру 1 получают сложные эфиры формулы (табл. 4).

Ra (IV) на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы

Пример 33. Аналогично приме35 ру 1, исходя из метилового эфира 4-(6аминоиндаэол-1-илметил)бензойной кислоты, полученного каталитическим восстановлением метилового эфира 4-(640 нитроиндазол-1-илметил)бенэойной кислоты (К), получают метиловый эфир 4(6-гексанамидоиндазол-1-илметил)бен- . зойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 122,5-123 С.

Исходное соединение К получают следующим способом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натрия 4,58 r соединения Е и 120 мл ацетона кипятят 54 ч в атмосфере азота, после чего разбавляют 250 мл этилацетата и 40 мл 50%-ного (мас./o6.) рассола. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат (HpS04) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества на приборе Waters 500 ЖХВД (Si0g, 25Х-ный (об./об ° ) этилацетат в гексане) дают причем последние получены иэ известных нитроиндолов по методикам, описанным в примерах 1 — 25.

2,2 (с, ÇH, СН ); 2,3 (с, зй, сн

1, 55-1,86 (шм, 8Н, (СН ), ), 5, 15 (м, 1Н, ОНО)

1,9 (м, 4Н); 2,5 — 2, 7 (м, 4Н)

2,2 (с, ЗН, СН )р 2,5 (с, ЗН, СНЗ)

2,35 (шм, ÇH, CHCH ) 1 9 (мэ 4Н) g 2 5 2 7 (м, 4Н)

6,4-8,2 (H А+Н) 1 твердое вещество, иэ которого перекристаллизацией иэ этилацетата получают 1,71 r (287) соединения К в виде светло-желтого вещества, т.пл. 171172,5 С.

Частичный С-ЯИР: 134, 1 (С-Ç), Пример 34. Смесь 0,505 r метилового эфира 4-(6-гексанамидо-2,3диметилиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, 0,29 г гидрата гидроокиси лития, 7 мл тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мп перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, а полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды. Подкислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 107-ной (об./об.) соляной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают иэ смеси этилацетат — гексан. Получают 0,33 г (68X) 4-(6-гексанамидо-2,3-диметилиндол-1-илметил-3-метокси)бензойной

1595338

15 кислоты н виде белого порошка, 220 — 222 С (разл.).

Вычисленоу %» С 71у07у» Н 7у

М 6,63.

С H,m„O

Найденоу %» С 7у01у Н 7у 14j т.пл.

И 6,38.

Т а ° 6 л и ц а 5

КеСОХН (vr) Т.пл. „С

При Re мер

Выход, %

221-, 2?3 (разл.}

2?5-?28

200-20!

194-196

238-240 (разл. ) 39

24

74

249-250

225-227

29

6 2 I 86-188

215-216

44

46

;? 30-23 1

;?62-263 . ?44-245

34

49

39

Пример 49 Ан огично приме- О кислоту в в де твердого вещества ру 34 с выходом 39% на основе соот- т.пл. 145-148 С (раэл.). нетствующего метилового эфира (при- Пример ы 50 — 56. Аналогичмер 15) получают 4-(6-гексанамидоин- но примеру 34 на основе соотнетствуюдолин-1-илметил)-3-метоксибензойную щих метиловых эфирон получают кисло45 ты, приведенные в табл. 6.

Таблица б х к«.х,- с — н ь н (чтт) с Ц О С02Н

Выход, %.

Ха тпл»у С

При- Re мер

5 4 5

50 . Бутил ИН

51 Трет-бутил МН

52 Гексил !1Н

53 Бензнл NH

30

193-194

181-182

204-205

204-?05 (разл.) 0

0

35 Пентил

36 Пропил

37 Гептил

38 Нонил

39 1,3-Пентадиенил

40 Бензил

4 1 2-Фенилэтил

42 3-Фенилпропил

43 1-Фенилпропил

3-Бутил-1-ил

4-Хлорбензил

4-СР; -Бенэил

Э

Бенэгидрил

2-Тиенилметил

Пример ы 35 — 48. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфирон, приведенных в табл. 2, получают кислоты, пред5 ставленные в табл. 5.

18

Продолжение табл. 6

1595338

NH

Простая

54 Бутил

55 Циклопентил

62

200-201

271-272* (разл.)

174-175

56 Бутил

*Частичный гидрат.! ты, 1

Т а б л и ц а 7, Н

С5Н11 СО 3Н Х

6 — ® — СО Н, (vzxz) 26

СН 194-195

СН 200-202

4-Карбоксибензил

5-Карбоксифур-2-илметил

4-Карбоксибензил

57

81

СН 215-215, 5

59 новые кислоты, представленные в табл. 8.

Таблица8

Re- Co-М со н

Т. пл., С

Выход, Х

Положение Rc

Пример R, Ra амидогруппы

278-280 (разл.) 46*

254-255** 54

5-Метил

Метил (СН)

Пентил

Циклопентилокси

Пентил

Пентил

Циклопентилметил

Пентил

Пентил (СН )

Метил (сн,)+

194-195 (разл.) 14

190 (разл.) 51

288-289** 65

62

63

Н

Н

Н (СН ) (СН%)4

222-223 (разл.) 51

245 37. *Перекристаллизован из водного метанола.

**Частичный гидрат.!

Пример ы 57 - 59. Аналогичнс примеру 34 получают следующие кислоПример ы 60-66. Аналогично примеру 34 получают следующие карбопредставленные в табл. 7.

15953

Частичный ПИР

При- Re мер

Выход, %

II р и м е р 67. Раствор 1,1 r 2фенилмасляной кислоты в 10 мл хлористого метилена обрабатывают 1,09 г

1 1 -карбонилдиимидазола в несколько

У

5 приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин (до кипения), после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют раствор 0,7 r метилового 1р эфира 4-(6-аминоиндаэол-1-илметил)-3етоксибенэойной кислоты (Н) в 10 мл хлористого метилена и затем 0,027 г

N,N-диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают 24 ч, а затем раз- 15 бавляют 75 мл этилацетата. Органический слой последовательно промывают

0 5 M соляной кислотой, насьпценным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 r силикагеля с примене,нием для вымывания 30%-ного (об./об.) ,этилацетата в петролейном эфире ((т.кип. 60-80 С) и получают 1 г (97%) 25 метилового эфира 4-1 6-(2-фенилбутанамидо)индазол-1-илметил) -3-метокси- . бензойной кислоты в виде светло-розового вещества, т.пл. 57 — 61 С.

Исходное соединение Н получают с Зр выходом 92% в виде твердого вещества, т.пл. 131,5-133 С по методике примео ра 33, но исходя из метилового эфира

4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты с промежуточным выделением метило- 35 вого эфира 4-(6-нитроиндаэол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 28%, т.пл. 162 — 165 С, бледножелтый порошок.

Пример 68. Раствор 0,7 г сое- 4р динения Н и 0,33 мл 2,6-лутидина в

10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20 С и обрабатывают добавлением по каплям 0,3 мл н-бутилхлороформа. Полученный раст- 45 вор перемешивают 2 ч при комнатной " температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным раст7 1 1-Фенилпропйл . 46

72 1-Фенилпентил 55

38 20 вором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgS04) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 25 r силикагеля с применением для

-вымывания 25%-ного (об./об.) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60—

80 С). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают иэ 50%-ного (об./об.) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40 — 60 С) с получением 0,79 г (85%) метилового эфира 4- 6-(бутоксикарбонил)-аминоиндазол-1-илметил)-3метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 112-112,5 С.

Вычислено, %: С 6422 Н 6) 12>

N 10,2.

С Н МО

Найдено, %: С 64,16; Н 6,17;

N 9,85.

Пример 69. Аналогично примеру 34 на основе соответствующего метилового эфира получают 4-(6-(2-фенилбутанамидо)индазол-1-илметил 1-3метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 244 — 245 С (разл.), выход 75%.

Вычислено, %.: С 70,4; Н 5,68;

N 9,47.

С Н gрзОе

Найдено, %: С 70,18; Н 5,56;

N 9,25.

Пример 70. Аналогично примеру 34 на основе соответствующего метилового эфира получают 4-Гб-(бутоксикарбонил)аминоиндазол-1-илметил )-3 метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,6 — 214 С (раэл.), выход 88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68;

N 9,47.

С „Н1 Из06

Найдено, %: С 63, 11; Н 6, 17;

N 9,26.

Примеры 71 — 75. Аналогично примеру 9 с использованием соответствующих карбоновых кислот формулы ReCO Ч получают следующие сложные эфиры формулы (II) (табл. 9).

Т а б л и ц а 9 ю 6(д ЗН, СН ); 3,6 (т, 1Н РВСН ) р 7,3 (с, 5H Ph)

0,9 (т, ЗН, СН З) g 3,4 (т

1Н Ph СН); 7, 3 (с 5Н Ph) 21

l595338

Продолжение табл. 9

Таблица 10

ReO. СО. NH (Х) СО,СН, При- Re мер

Выход, Ж

Частичный IIMP

1,3 (м, 4,1 (т, 90

78 Гексил

0,9 (д, 1й, ОСй)

1 7,3

79 1-Ментил*

80 Бензил

73 3-Гептил 36

74 Циклопентил- 22. метил

75 4-Метилбензил 72

Пример 76. Аналогично примеру 16 на основе соответствующего изоцианата получают метиловый эфир 4(6-N -циклогексилуреидоиндол-!-илме15 тил)-3-метоксибенэойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51%.

Частичный ПМР: 1,4 (шм, 10Н);

4,5 (щц, 1Н).

П р и M е р 77. АН о Н> примеру 16 на основе соответствующего изоцианата получают метиловый эфир 3-ме*Исходя из 1-ментола.

Пример 81. Аналогично примеру 22 на основе метилового эфира 4(б-амино-2, 3, 5-триметилиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и бутилхлорформата с выходом 99% получают 5О метиловый эфир 4- 6-(бутоксикарбонил) амино-2,3,5-триметилиндол-1-илметилg3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН СН ;

1,3 (м, 2Н, СН СН ); 1,5 (м, 2Н, CH

0,9 (т, 6Н, 2СН ); 1,5 (м, 9Н)

1,6 (м, 9Н); 2,3 (с, гН, СН,)

2,4 (с, ЗН, СНg 3,6 (с, 2Н, Ph СН g) такси-4-(6-N - о-трифторметилфенилуреидоиндол-1-илметил)бензойной кис" лоты в виде твердого вещества, выход

63%.

Частичный ПМР: 6,3 — 7,5 (ароматические Н).

Пример ы 78 — 80. Аналогично примеру 22 на основе соответствующих хлорформатов Формулы Re-О-СО-С1 получают следующие сложные эфиры, приведенные в табл.10.. 1,9 (т, ЗН, СНЗ);

6Н); 1;7 (м, 2Н);

?Н, ОСН )

0,8 (д, ЗН, CH );

6Н, СНЗ)g 4 6 (м, 5,2 (с, 2Н, СН Ph) (с, 5H, Ph) Пример 82. Раствор 0,8 r соединения А в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мп трихлорметипхлорформата в 13 мл диоксана.

Реакционный сосуд непрерывно продувают азотом, а отходящие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения вьщеляющегоря фосгена. Образование in situ изоцианата соединения А контролируют с помощью ТСХ. Через 30 мин в реакционную смесь добавляют 0 75 мп циклопентанола и каталитическое количество

24 595338

1Н, СНО); 5, 3

1Н, IP -индола) ческий Н+МН);

71(д,1Н, й2 ,ароматический матических Н); дола) .

Выход, Частичный ПМР

При- Re мер

83 3-Пентил

84 Пиклобутил

85 1-Фенилпропил

21

86 Трет-бутил

87 Циклогексил триэтиламина, после чего нагревают

2,5 ч при 80 С и затем испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6

x25 cM), заполненной силикагелем, с использованием для вымъ|вания 7%-ного (об./об.) этилацетата в толуоле и получают 0,92 г (84%) метилового эфира

4-(6-(циклопентилоксикарбонил)аминоин-1О дол-1-илметил j-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

ПИР: 1,7 (м, ЯН, (CH ) ); 3,9 (м, ЗН, ОСНэ); 4 (с, ЗН, ОСНОВ); 5,2 (m, I

Пример 88. Аналогично примеру 82 с использованием циклопентиламина вместо циклопентанола с выходом

54% получают метиловый эфир 4-(6-N—

35 циклопентилуреидоиндол-1-илметил) -3метоксибензойнои кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный ПИР: 1 — 2,2 (шм, 8Н, ® (СН ) +); 4,4 (м, 1Н, CHNH); 4,9 (д, 1Н, CHNH).

Пример 89, Аналогично примеру 22 с использованием метилового эфира 5-(6-аминоиндол-1-ил)фуран-2-карбоновой кислоты и циклопентилхлорформат с выходом 53% пал ают метиловый эфир 5-(6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил1фуран-2-карбоновой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ПИР: 1,5 — 2 (шм, 8Н, (СН ) ); 6,2 (д, 1Н, CH.ÑÍ=Ñ); 6,6 (шс, 1Н, NH).

Исходный аминоиндол получают с выходом 99% в виде твердого вещества по методикам примера 1 на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. (с, 2Н, ИСН ); 6,5 (дд9

6,6 (шд, 2Н, аромати6,8 (дд, 1Н, Н -индола);

-индола); 7,2 (д, 1Н, Н); 7,4 — 7,5 (м, 3 аро7; 6 (шс, 1Н H 4-инПример ы 83 — 87. Аналогично примеру 82 на основе соответствующих спиртов получают следующие сложные эфиры формулы (Х) приведенные в табл. !1.

Таблица 11

0,9 (т, 6Н, 2СН 1; 1,5 (м, 4Н, 2CH )

О, 9 (шм, 6Н, (СНДз э

5 (т, 1Н СНО)

О 9 (т, ЗН, CH ); 1 8 (м, ZH, CH ); 5,6 {т9

1Н9 СНО); 7, 3 (c

5Н, РЬ)

1,4 (с, 8Н, C(CH э) )

1, 1-1, 8 (шм, 1ОН, (СН ) ); 4,6 (m, 1Н, CH0) Частичный ПИР: 3,5 (с, 2H, NH );

3,9 (с, 3Н, ОСНОВ); 5,2 (с, 2Н, NCH ), Пример 90. Аналогично примеру 23 с заменой соединения Е метиловым эфиром 7-бромгептановой кислоты с выходом 35% получают метиловый эфир

7-(6-гексанамидоиндол-1-илметил)гептаковой кислоть| в виде твердого вещества, т.пл. 61 — 63 С.

Пример 91. Аналогично примеру 23 с использованием 6- (2-этилгексанамидо)индола (О). вместо соединения Д с выходом 32% получают метиловый эфир 4-16-(2-этилгексанамидо) индол- 1-илметил)бензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-141 С °

Исходкое соединение О получают в виде светло-коричневого порошка .(т.пл. 154 — 156 С) с выходом 56% аналогично примеру 23 (получение соединения Д) с использованием хлористого

2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

Пример ы 92 — 96. Аналогично примеру 91 на основе соответствующих производных бенэолбромида получают следующие сложные эфиры, приведенные в табл. 12.

25

1595338

Таблица 12 CH.C0NH

С Н (ХХ) Rd

I/

6 С02В1

С " (местоположение Выход, Т.пл. С на Q) %

При- Rd мер

Простая связь (3) 39

Простая связь (4) 40

Винил (5) 42

Простая связь (4) 33

Простая связь (4) 63

92

93

94

Н

2-J

2-ОСН

3-Br

2,0 бутнл

125 — 126

155 — 157

150 — 152

*Не кристаллизуется, частичный ПИР: 6,9 (д, 1 ароматический водород).

**Не кристаллизуется.

Таблица 13

Ro ,,!

Re X. СО.NH (СН 0 СО2СН (Х? Т) 99 1 (т, ÇH, СН СН ),), CH(Et) CH

Пентил

Пентил

Простая связь

Простая связь

40 2,9 (к, 2Н, NCH ) 98 (СН ) CH(Et)CH

Вычислено, %: С 72,77; Н 8,0; и 5,85. 25

С„H» Ч,О,.

Найдено, %: С 73; Н 8,04; N 5 6. . Метиловый эфир 4-бромметил-3-бутоксибензойной кислоты, используемый в примере 96, может быть получен в виде 30 масла с выходом 66% (частичный SIMP:.

3,94 (с, ЗН, СО СН з); 4, 1 (м, 2Н, СН О); 4,58 (с, CH Br)) бромированием метилового эфира 3-бутокси-4-метилбензойной кислоты (П) по методике при- 5 мера 1, описанной для получения соединения Б, но с очисткой вытеснительной хроматографией на силикагеле с использованием для вымывания 2%-ного (об./

/об.) этилацетата в петролейном эфире 4р ,(т.кип. 60 — 80 С).

Исходное соединение П может быть получено с выходом 92% в виде бледножелтого масла (частичный ЯИР: 2,26

1 (с, ЗН, СНз С) э 3,9 (с, ЗН, СО СНз);

4,03 (м, 2Й, CHQ)) алкилированием метилового эфира 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (Р) бутилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне. Соединение П получают с выходом 73% в виде твердого вещества, т.пл. 112-114 С (перекристаллиэован из смеси эфирпетролейный Ъфир, т.кип.

40 — 60 С) в обычной реакции этерификации 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, катализируемой кислотами.

П р и и е р ы 97 — 101. Аналогич-. но примеру 1, ацилированием соответствующих слбжных эфиров 6-аминоидола формулы (V) с помощью соответствующих хлорангидридов получают сложные эфиры (табл. 13) ° Исходные эфиры формулы (V) получены иэ известных 6-нитроиндолов применением способов, аналогичных описываемым.

1595338

Продолжение табл. 13

c / 7

WCH(Zt)

Бутил

Бутил

Простая связь

CHэ

99 GH

100 СН

П р и м е ч а н и е. В примерах 97 и 98 метиленовая связка CH(Et) присоединена к С -индола, т.е. к Ra, Рс=фенил, Ес=этил.

Пример 102. Аналогично примеру 1 использованием метилового эфира

4-(4-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и хлористого гексаноила с выходом 74% получают метиловый эфир 4-(4-гексанамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде некристаллического твердого вещества. (Частичный ПМР: 7 (т, 1Н, Н -индола); 7, 1 (д, 1Н, Н -индола); 7,6 (д, 1Н, Н -индола)., Г

Примеры 103-107. Пооб щей методике, приведенной в примере 34, гидролизом соответствующих метиповых эфиров получают кислоты форэм мулы (ЧТ) (табл, 14), Таблица14

i Выход, 7

i о

T,IIJI,1 С

Пример Re

209 — 210*

230 — 23, 230 — 231*

259 — 260

?54 — 255

103

104

106

107

38

62

68

54 i -Фе нилэ тил

1-Фенилпентил

3-Гептил

Цикл one н т илметил

4-Метилбензил

"Выделен в виде частичного гидрата.

I лоты формулы (ЧХТ) (Ха — кислород), приведенные в табл. 15.

Пример ы 108 — 118. Аналогично примеру 34 гидролиэом соответствующих метиловых эфиров получают кисин

Таблица 15

Пример Re

108 Циклогексил

109 2-CF -Фенил

NH

111

112

113

114

116

117

118

Гексил

1-Ментил

Бензил

3-Пентил

Циклобутнл

1-Фенилпропил

Трет-бутил

Циклогексил

Циклопентил

0

0

0

0

252 — 154 (раэл.)

223 — 225 (0,5Н О)

172 — 174

205 206

176 — 178

232 — 233

238 — 239

197 — 198

?00 - 701

242 — 243

247 — 248 (разл ° ) 49 0,9 (т, ЗН, СН СН )

2 (м, 2Н, СН СН э)

70 - 0,9 (т, ЗН, СН СН );

4, 1 (т, 2Н, ОСН )

44 2, 3 (с, ЗН, СНз); индола) 36

13

67

36

48

49

1595338 30 лоты формулы (XI} (R, — водород), приведенные в табл. 16.

Пример ы 119 — 124. Аналогично примеру 34 гидролизом соответст-. вующих метиловых эфиров получают кисI

Таблица16

Т. пл., С

G (местоприсоедине- Выход, ние к Q) %

Пример Rd

208 — 210

216 — 218

215 — 216, 5

202 — 205

186 — 187 (4) 91 (3} 98 (4) 96

75 (4) 43

Н н

2-F

2-ОСН з

3-Br

2-0 (СН ) СН Простая связь

Простая связь

Простая связь

Простая связь

Винил (5)

Простая связь

197 — 199 (4) 70

Пример ы 125 — 132. Аналогич- щих метиловых

:но примеру 34 гидролизом соответствую- (табл.17).

20 эфиров получают кислоты

Таблица 17

ReX. СОЛН (KIII) СО,Н

Т.пл., С

При- R мер

Выход, Х

Rc

PhCH(Et) 36

125 СНЗ

126 сн снз

PhCH(Et) * сн

0

4- (4-гексанамидоиндол-1-илметил)—

3-метоксибензойная кислота, выход

78Х, т.пл. 204-205 С (пример 135);

6-(6-гексанамидоиндол-1-кп)гексановая кислота, выход 56%, т.пл. 8688 С (пример 136)р

*Х является простой связью.

**Вьщелен в виде частичного гидрата.

Аналогично гидролизом соответствующих метнловых эфиров получают сле- 0 дующие кислоты формулы (I):

4-(6-этил-2-гексанамидокарбазол-9илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 29%, твердый моногидрат, с т.пл. 185 - 186 С (пример 133);

4-(3-этил-7-гексанамндо-1,2,3,4тетрагидрокарбаэол-9-илметнл)-3-метоксибензойная кислота, выход 38Х т.пл. 241-242 С (пример 134);

5- 6-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил 1-фуран-2-карбоновая кислота, выход 60%, т.пл. 208-209 С (пример 137) .

127 СНз

128 СН

129 сн

130 Н

131 Н

132 н

119

121

122

123

124 сн, снь н

Cl сосн, 3

Бутил

Бутил

Бутил

Бутил

1-Et-пентил

1-Ес-пентил н снз

Н

Н

Н

242 — 243 (раэл.)

280 — 272** (разл.)

1 88 — 189

225 — 226

145 — 146

207 — 208

248 — 249

267 — 268 (разл.) 36

29

46

61

1595338

3!

Re. СО.МН (XEU) 140 1-Фенилпропил

141 Бутокси

244 — 245 (разл.)

213,5 — 214 (разл. )

249 — 250, 5

235 — 236,5

69

Пример 138. Аналогично примеру 1, используя метиловый эфир 4-(6,аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и 2-этилгексаноилхлоpw, с выходом 68% получают метилено5 вый эфир 4-(6-(2-этилгексанамидо) индазол-1-илметил -3-метоксибенэойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 135,5 — 136,5 С.

Вычислено, %: С 68,64; Н 7, 14

N 9 6. сс13НН3 NN3004 °

Найдено, Х.: С 68,37; Н 7,1;

Н 9,43.

Пример 139. Аналогично при. меру 68, используя циклопентилхлорид142 3-Гептил

143 Циклопентилокси

Пример 144, Раствор 0,52 г трет-бутилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кис40 лоты (ВВ) и 0,31 мл тритиламина в

8 мл хлористого метилена обрабатывают при О С 0,24 мл гептафторбутилилхлорида. После перемешивания в течение

24 ч раствор разбавляют хлористым ме- 4 тиленом, последовательно промывают

10Х-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (М880 ) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (бх20 см), 50 заполненной силикагелем, с применением для вымывания 5Х-ного (об./об.) этилацетата в гексане и получают

0,41 r (51%) трет-бутилового эфира

4-(6-гептафторбутанамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в

55 виде желтого вещества.

IIMP: 1 6 (с, 9Н, (СН )эС); 3 9 (с, ЗН, ОСН ); 5,3 (с, 2Н, NCHQ; 6,5 (д, формат и метиловый эфир 4-(6-аминоиндаэол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, с выходом 73% получают метиловый эфир 4-Гб-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндазол-1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты в виде бледнорозового вещества, т.пл, 150 — 15 1 С.

Вычислено, %: С 65,24; Н 5,95;

N 9,92.

С2эН эИ эО

Найдено, %: С 65,05; Н 5,95;

N 9,47 °

Пример ы 140 — 143. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты (табл. 18).

I Т à б л и ц а 18

1Н, Н -индола); 6, 7 (д, 1Н, Аг); 7 (д, 1Н, Н -; 7, 4 (д, 1Н, Н -индола); 7,9 (д, 1Н, Н -индола); 8 (с, 1Н, CONJI) .

Исходный амин (ВВ) получают следующим способом.

Раствор 10 г 3-метокси-4-метилбензойной кислоты, 1 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл сконденсированного изобутилена в 200 мл хлористого метилена помещают в сосуд под давлением и перемешивают 16 ч. Полученную жидкость выливают в 150 мл

10%-ного (мас./об.) раствора гидроокиси натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (MgS0 Q и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (7х18 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания

10Х-ного (об ./об.) этилацетата в гек-.

1595338

34 сане и получают 9, 1 г (70%) трет-бутилового эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в виде бесцветного масла.

IIMP: 1,6 (с, 9Н, (СНз) С; 2,27 (с, 3Н, СНз); 3,86 (с, ÇH, ОСН ); 7,11 (д, 1Н); 7,49 (м, 2Н) .

Суспензию 8,92 г трет-бутилового эфира 3-метокси-5-метилбензойной кис1поты, 8,57 r N-бромсукцинимида и О, 1 г10 дерекиси бензоила нагревают до кипе. 1ния и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч в 150 мл четыреххло" ристого углерода. После охлаждения до комнатной температуры из суспензии фильтрованием уделяют твердое вещест во, фильтрат испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хромато" графией на колонке (7х18 см), заполненной силикагелем, с применением для 20 вымывания 5%-ного (об./об.) этилацетата в гексане и йолучают 11,52 г (95%) трет-бутилового эфира 3-метокси-4бромметилбензойной кислоты в виде бледно-желтого масла ° 25

IIMP: 1э5 (сэ ÇHэ (СН9)ЭС) g 3319 (с, 3Н, 0CH3); 4,5 (с, 2Н, СН Вг); 7,15 (д, 1H);р 7, 4 (м, 2Н) .

По методике примера 1 в реакции трет-бутилового эфира 3-метокси-4- 30 бромметилбензойной кислоты и 6-нитроиндола в присутствии карбоната калия с выходом 98% получают трет-бутиловый эфир 4-(6-нитроиндол-1-илметил)3-метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

ПИР: 0,6 (с, 9Н, (СНэ)зС); 4,9 (с, ЗН, ОСНЗ); 54 (с, 2Н, ИСН ); 66 (дд, 1Н, Н -индола); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,8 — 8 (м, 5H, Ar)

8,4 (д, IH, Н -индола) .

Каталитическим гидрированием по методике примера 1 из трет-бутилового эфира 4-(6-нитроиндол-1-илметил)-3метоксибензойной кислоты с количественным выходом получают соединение (ВВ) в виде светло-коричневого вещества.

Частичный ПМР: 1,6 (с, 9Н, (СН )зС); 4, 1 (шд, 2H, NH ); 5,2 (с, 2Н, ИОН и) .

Пример 145. Раствор 0,25 г трет-бутилового эфира 4-(6-гептафторбутанамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и 152,3 мкл триэтиламина в 1 мл диоксана обрабатывают 185 мкл триметилсилилтриАлата,. после чего смесь перемешивают 48 ч.

После добавления воды выпадает осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этил-. ацетатгексана с получением 22 мг (10%) 4-(5-гептафторбутанамидоиндол1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 213-215 С.

Вычислено, %: С 51,23; Н 3,07;

N 5,69.

С„Н„Я,О,.

Найдено, %: С 51, 27; Н 3, 23;

N 5,47.

Пример 146. Раствор О,?6 г метилового эфира 4- б-(N-бутоксикарбонил)-аминоиндол-1-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты в 10 мл четыреххлористого углерода добавляют к суспензии 0,25 г N-хлорсукцинимида в

9 мл четыреххлористого углерода. Смесь кипятят 45 мин, охлаждают и фильтрованием удаляют сукцинимид. Фильтрат промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушат (MgSO ) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (4х20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 25%-ного (об./об.) гексана в хлористом метилене. Получают 0,36 r (44%) метилового эфира 4-Сб-(бутоксикарбонил)амино3-хлориндол-i-mzwe mi 1-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

IIMP: 0,9 (т, ЗН, (СН ),СНз); 1э,4 (шм, 4Н, СН (СН ) СНз); 3,8 (с, ЗН, ОСПА); З,Э (с, ÇH, ОСН ); 4, 1 (т, 2Н, СН (СН ) „СНз); 5,2 (с, 2Н, NCHg); 6,6 (д, 1 ароматический Н); 6,75 (дд, 1Н

Н +-индола); 6, 8 (с, 1H, H) 7, 4 (д, 1 ароматический Н); 7,5 (c, 1 ароматический Н); 7,7 (с, 1Н, Н -индола).

Пример 147. Раствор 0„5 г 3ацетил-б-(2-этилгексанамидо)индола (ГГ) и 4 мл диметилформамида прибавляют к взвеси 0;072 r гидрида натрия в 2 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают 1 ч. Затем к смеси добавляют раствор 0,518 г метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты в 2 мл ДИФ и перемешивание продолжают еще 1 ч. В реакционную смесь добавляют насьпценный раствор хлористого аммония, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, затем насьпценним рассолом, сушат (MgS0<) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (5x

1595338

Т а б л и ц а 19

Частичный ПМР

Выход, %

150 Циклогексилметил 57 2,? (д, 2Н, СН

151 1-Фенилпропнл* 62 0,9 1 (т, ЗН, СН СН «); 3,4 х20 см), заполненной силикагелем, с применением 60%-ного (аб./об. этилацетата в гексане и получают 0,3 г метилового эфира 4-13-ацетил-6-(25 этилгексанамидо)-индол-1-илметил )-3метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

ПМР: 0,9 (т, 6Н, ZCH ); 2, 1 (т, 1Н, СО,ОН); 2,4 (c, ЗН, СО.CH>) 3,8 (c, ЗН, OCH 3); 3, 9 (c, 3HÄ OCII ); 5, 3 (c, 2Н, NCH ); 6,8 (д, ароматический Н);

6,9 (дд, 1Н, Н -индола); 7,3 (с, 1Н

NH)" 7,48 (дд, 1 ароматический Н);

7,5 (c 1Н, Н -индола); 7,6 (с, 1 аро- 5 матический Н); 8, 2 (д, 1Н, Н -индола);

8,3 (с, 1Н, Н7-индола).

Исходный индол ГГ получают следующим способом.

1,9 r хлорокиси фосфора медленно прибавляют при О С к 1,48 г Я,М-диметилацетамида. Температуру реакционной

1 смеси поднимают до комнаткой, после чего прибавляют раствор 1 r 6-(2-этилгексанамид)индола в 2 мл И,N-диэтил- 25 ацетамида. Через 15 мин реакционную смесь доводят до рН 10 добавлением

20%-ного (мас./об.) раствора гидроокиси натрия, подвергают непродолжительному кипячению, охлаждают и экст- 3Q рагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, затем рассолом, сушат (MpSOq) и испаряют с по" лучением 0,93 г (80%) соединения ГГ в виде оранжевого порошка. 35

Частичный ПМР: 2,5 (с, ЗН, СОСН );

7,7 (д, 1Н, Н -индола); 9,8 (шс, 1Н, NH).

Пример 148, Аналогично методике примера 147, используя 6-(2-этил-. . ц} гексанамидо)-3-метилиндол (ДД) и метиловый эфир 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты, с выходом 42% получают метиловый эфир 4-Г6-(2-этнлгексанамидо)-3-метилиндол-1-илметил)- 45

3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ПМР: 0,9 (т, 6Н, 2СН );

2, 3 (д, ЗН, СН э-индола); 3, 8 (с, ОСП ); 3,9 (с, ЗН, ОСНОВ); 5,2 (с, 2Н, МСН ); 6,6 (д, 1Н, м-ОСНОВ); 6,8 (дд, 1Н, Н -индола); 7,2 (с, 1H, NH); 8 (д, 1Н, Н -индола).

Соединение ДД получают следующим способом.

Аналогично примеру 147 получения соединения ГГ с использованием диметилформамида вместо N,N-диметилацетамида с выходом 71% получают 6-(2этилгексанамидо)-3-формилиндол в виде белого вещества.

Частичный ПМР: 8,7 (д, 1Н Н -индола); 11 (с, 1Н, СОН); 11,7 (шс, 1Н, NH) .

0,239 г литийалюминийгидрида медленно добавляют к раствору 0,9 r 6(2-этилгексанамидо)-3-формилиндола в свежеперегнанном тетрагидрофуране, Смесь кипятят 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 10%-ный (мас./об.) раствор сульфата натрия до прекращения выкипания. Образовавшийся осадок в виде зерен удаляют фильтрованием.

Фильтрат сушат (M@SO+) и испаряют.

Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (бх20 см), зало.тненной силикагелем, с применением для вымывания 25%-ного (об./об.) этилацетата в гексане и получают 0,51 r (60%) соединения JQ в виде белого вещества.

1, Частичныи ЯМР: 2,3 (с, ЗН, СН -индола).

Пример 149. Аналогично примеру 34 с выходом 55% получают 4- 6(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол i-илметил 1-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 237238 С (гидролиз соответствующего метилового эфира).

Пример ы 150 — 152. Аналогично примеру 9 на основе соответствующих карбоновых кислот формулы

Re .СО К получают сложные эфиры формулы (Т1) (табл. 19). !

38 г

Продолжение табл. 19

1595338 (т 1НФ СНСна) «у 791 (шсФ

1H NH)

152 1- енилпропил** 71 7, 2 (св 5Н, РЬ) *На основе К(-) — -2-фенилмасляной кислоты.

* На основе S(+) -2-фенилмасляной кислоты. !

Пример ы 153 и 154. Спосо- ацетамидо)индол-1-илметил -3-метоксибом хлорирования, аналогичным приме- бензойной кислоты, исходя из метилору 146, использованием метилового эфи- moro эфира .4-Ь-(2-циклопентилацетра 4-$5-(N-циклопентилоксикарбонил- амидо)индол-1-илметил,1-3-метоксибенамино)индол-1-илметил р3-метоксибен- зойкой кислоты, выход 757., твердое 15 зойной кислоты с выходом 217 получают метиловый эфир 4-(3-хлор-6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил7- Частичный ПМР: 2, 3 (шс, ЗН, СНСН );

3-метоксибензойной кислоты (при 3,88 (с, ÇH, ОСН );ð 3,93 (с, ЗН, мер 153) в виде твердого вещества.

ОСН3); 7,2 (шс, 1Н, NH); 7 (с, 1Н, Частичный ПМР: 1,7 — 1,8 (шм, 8Н, (CH ) ); 3,6 — 3,88 (с, ЗН, ОСНОВ); 3,94 (с, ЗН, ОСН ); 6,6 (шс, 1Н, NH); П Р и м е Р ы 155 — 157. Аналогич7 (с, 1Н, Н2-индола). 25 но примеру 82 на основе соответствуюТакже получают (пример 154) мети-. щих спиртов получают сложные эфиры ловый эфир 4- (3-хлор-6-(-2-циклопентил- формулы (X) (табл. 20) °

Т а б л и ц а 20.При- Re мер

Частичный ПМР

155 Изопропил

156 Тетрагидрофур-3-ил 68

157 1-Циклогексен-4-ил 56

Пример 158. Смесь 0 91 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, 0,57 r хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 0,37 r

4-диметнламинопиридина и 0,61 г 2-циклопентнл-2-фенилуксусной кислоты в .15 мл хлористого метилена перемешива55 ют 24 ч. Затем реакционную смесь раз- бавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 10%-ной (o6./об.) соляной кислотой, водой, 20Х-ной

1,3 (д, 6Н, СН(СНy)»>;

3,87 — 3,94 (2с, 2хЗН, OCH3); 4 8 — 5 2 (м, 1Н, СЙ(Сй,),)

1 9 — 2 3 (м, 2Н, СН Н) 3,7 — 4,1 (м, 4Н, ш СН ОСНg) 5 2

5,4 (м, 1Н, СН. О)

1 5 2ю 5 (мэ 6Ню

СН, СН(СН )); 4,9

52 (м, 1Н СН ° О) е

5,2 — 5,7 (м, 2Н, СН=СН) (мас./об.) гидроокисью натрия, водой и рассолом, сушат (М8$0 ) и испаряют с получением 0 ° 96 r (667) метилового эфира 4-(6(2-циклопентил-2-фенилацетамидо)индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого вещества.

ПМР: 0,9 — 1,8 (шм, 8Н, (СН ) );

2,6 (м, 1Н, СНСНО); 3,86 (с, ÇH, 0CH ); 3,9 (с, ЗН, ОСН ),; 5,2 (с, 2Н, NCH <); 6, 5 (д, 1Н, Н> -индола); 6, 6 (д, 1Н, м-МеОС Н g ; 6,8 (дд, 1Н, Н—

1595338

40

Таблица 21

Пр и- Ке мер

Вйход, Частичный ПМР

159 1-Циклогексилпропил

59

160 1-Метил- t -ôенилэ тил

16 1 1-Фенилциклопентил

3О

162 Альфа-метокси- 46 бензил

163 1-Циклопентил

Пример 164. Аналогично примеру 147, используя 3-ацетил-6-(N-циклопентилоксикарбонил)аминоиндол и метиловый эфир 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты и карбонат калия вместо гидрида натрия с выходом 78 получают метиловый эфир 4-гЗ-ацетил6-(И-циклопентилоксикарбониламино) индол-1-илметилJ-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества. ггМРг1р52(пгму8Ну(СНд)дй2р5 (с, ÇH, СО, СИ )1 3,88 (с, ÇH, ОСНq) g

3,94 (с, ÇH, ОСН ф; 5,2 (м, 1Н, СН;;).

Исходный индол получают применением способа, аналогичного способу получения индола ГГ в примере 147, но исходя из 6-(N-циклопентилоксикарбо45 ниламино) индола. Лолучают с выходом

31% светло-коричневый порошок.

Частичный ПМР: 1, 5 — 2 (шм, 8Н, (СНп) ); 2,5 (c, ÇH, СО.СН ); 5,2 (м, 1Н, СН О); 7, 3 (д, 1Н, Н -индола) .

В свою очередь 6-(М-циклопентилоксикарбониламино)индол получают с выходом 44 в виде белого вещества в реакции 6-аминоиндола с циклопентилхлорформатом по методике примера 22.

Частичный ПМР: 1,5 — 2 (шм, 8Н, (СН ),; 5 1 — 5 4 (м, 1Н, СН О); б 4 (м, 1Й, Нэ-индола); 6,5 (шс, 1Н, NH)

7, 1 (м, 1Н Н -индола) . индола); 7 1 (д, 1Н, Н2 -индола); 8 (шс, 1Н, Н -индола) .

П р и м e p ы 159 — 163. Аналогично примеру 158 на основе соответствующих кислот формулы Re-CO

0,74-1,3 (гпм, 5Н, СН<СН э), 1 э 4 — 2 (шм, 12Н)

1,65 (с, 6Н, С(СН ) ) I,5 — 2,8 (шм, 9Н, (СН )4СН) ю бэ,69 (пгмю (1Н, ИЙ)

7,4 (с, ÇH, ОСН з);

4,7 (с, 1Н, СHOCH ;

8 б (шс, 1Н, NH)

0,9 (т, ЗН, СН CH);

1 — 2 1 (шм 14Н, (СН,) „С Н . СН (СН,),);

7, 1 (шс, 1Н, NH) Пример 165. Аналогично примеру 158 с использованием метилового эфира 4-(6-аминоиндолин-1-илметил) -3метоксибензойной кислоты и 2-циклопентилуксусной кислоты с выходом 26 . получают метиловый эфир 4-(б-(2-цик- лопентилацетамидо)индоилин-1-илметил 3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ПМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСН );

3 (т, 2Н, Н -индолина); 3,4 (т, 2Н, Н -индолина).

Пример 166. Раствор 0,5 г (N-пентилкарбамоил)индола (ЕЕ) в 7 мл

И,N-диметилформамида (ДМФ) добавляют к перемешиваемой взвеси 0,095 г гидрида натрия в 2 мл ДМФ, Через 1 ч прибавляют раствор 0,68 r метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты в 5 мл ДМФ и перемешивание продолжают 24 ч. После этого в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат (МАМБО,г) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (бх20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 30 -ного (об./об.) этилацетата

159533 в гексане. Получают 0,51 г (57%) метилового эфира 3-метокси-4-(5-(N-пентилкарбамоил)индол-1-илметил!бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯИР: 0,9 (т, ЭН, (СНг) СН ); 1,2 - 1,8 (шм, 6Н, СН (СНг) > 3,3-3,6 (м, 2Н, (СН<)>СНг) э

3,87 (с., ЭН, ОСИ ); 3,9 (с, ЭН, OCH );1p

5 4 (с, 2Н, NCH ), Исходное соединение EE получают. следующим способом.

Раствор, 0,5 r индол-5-карбоновой кислоты и 0,54 г 1, 1 -карбонилдиимида-15 эола в 10 мл хлористого метилена ки-. пятят 30 мин, после чего добавляют раствор 0,3 г пентиламина в 2 .мл хлористого метилена и кипячение продол жают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают по-> следовательно 10%-ной (об./об.) соля-;ной кислотой, водой и рассолом, сушат (И8$0+) и испаряют с получением 0,51 r (71%) 5-(М -пентнлкарбамоил)индола в 25 виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, ЭН, СН (СНг)+); 1,2 — 1,9 (шм, 8Н, СН з,СН г) ) у 6, 2 (шс, 1Н, Н -индола);

6, 6 (м, 2Н, Н -индола); 8, 6 (шс, 1Н р 3р

NH) .

Пример 167. Аналогично примеру 147 с использованием 3-бутирил-6циклопентилацетамидоиндола с выходом

77Х получают метиловый эфир 4-(3-бу- . тирил-6-(циклопентилацетамид)индол-1илметил -3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ПИР: 0,94 (т, ЭН, СНгСН ); 2,26 (шс, ЗН, СНСН ); 2,79 40 (т, 2Н, СОСН ); 3,83 (с, ЭН, ОСН );

3, 97 (с, ЗН, ОСН з); 5,42 (с, 2Н, (дд, 1Н, Н. -индола); 9, 81 (с, 1Н, NH) ..

Пример 168. Раствор 154г 45 трет-бутилового эфира 4-(6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндол-1-илметил 13-метоксибензойной кислоты и 2,24 г метилового эфира (трифенилфосфаранилиден)уксусной кислоты в 30 мл дио- 50 ксана кипятят 2 дн. Затем растворитель испаряют, а остаток очыщают вытеснительной хроматографией на колон-. ке (бх20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания

20Х-ного (об./об.) гексана в этилацетате. Получают 1,69 г (99%) трет,бутилового эфира 4-(3-(2-метоксикар1бонилэтилиденил)-6-(2 -этилгексана8 42 мидо)индол-1-илметил -3-метоксибен зойной кислоты в виде белого вещества, Частичный !111P: 0,96 (т, 6Н, .(СНАП ) р 1,54 (с, 9Н, С(СН ) ); 3,?9 (с, 33, )С!! >); 3, 92 (с, ЭН, ОСН з); 2, 89 (с, 2Нэ ИСНг) ю бе 35 (дэ 1Нэ CH=CH); ?в,63 (д, 1Н, Сй-сй).

Исходный индол получают в реакции

6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндола и трет-бутилового эфира 4-бромметил3-метоксибензойной кислоты способом, аналогичным способу, приведенному н примере 147. Выход 77%, белое вещество.

Частичный ПИР: 0,96 (т, бН, (СН СН ) ); 1,57 (с, 9Н, С(СНэ) );

3,92 (с, ЭН, OCH )ð 5,34 (с, 2Н, НСН ); 9,92 (с, 1Н, СО..Н).

:l p и м е р 169. К взвеси 0,075 г

4-(3-(2-метоксикарбонилвинил)-6-(2этилгексанамидо)индол-1-илметил -Эметоксибензойной кислоты н 5 ип метанола добавляют 25 мкл бИ растнора гидроокиси калия. Полученный раствор гидрируют в присутствии 0,02 r

10Х-ного (мас./мас.) палладия на угле под давлением водорода 3,45 бар.

Затем фильтрованием через диатомоную землю удаляют катализатор, а фипьтрат подкисляют 10Х-ной (мас./об.) соляной кислотой. Выпавший осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — гексан с получением 15,6 мг (2 1%) 4-(3-(2метоксикарбонилэтил)-6-(2-этилгексанамидо) индол-1-илметил $-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 189 — 190 С.

Вычислено, Х: С 66, 14; Н 7, 27;

N 5,31.

С„Н „!!.,О, 1I P.

Найдено, Х: С 85,92; Н 7,05;

N 4,93.

Пример 170. Аналогично примеру 158 на основе метилового эфира

4-(6-амино-5-броминдол-1-илметил)бензойной кислоты (ЖЖ) и циклопентилуксусной кислоты получают (60%) метиловый эфир 4-(5-бром-6-циклопентилацетамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ПИР: 1,6 (нм, 3H (CH )

3,8 (с, ЭН, ОСНОВ); 3,9 (с, ЭН, ОСИ ); дола)1 7, 1 (д, 1Н, Н-индола); 7р7 (ш, 1Н, Н); 7,8 (c, 1Н, Н4-индола);

8,5 (шс, 1Н, Н -индола) .

1595338

Исходный броминдол ЖЖ получают следующим способом.

Раствор 1,21 г 5-бром-6-нитроиндолина и 1 35 г хлоранилла и 30 мл ксиФ

5 лола кипятят 4,5 ч. Полученную темную смесь фильтруют, фильтрат дважды промывают 10 -ным (об./об.) раствором гидроакиси натрия, затем водой и рассолом, сушат (Мд$0 ) и испаряют., Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (бх18 cM), заполненной силикагелем, используя для вымывания 20Х-ный (об./об.) гексан в хлористом метилене, с получением 15

0,68 r (57 ) 5-бром-6-нитроиндола в виде желтого вещества.

IIMP: 6,6 (шм, 1Н; Нэ); 7,5 (дд, 1Н, Н ); 7,9 (с, 1Н, Н"); 8,1 (дд, 1Н, Н ); 86 (ш, 1Н, МН). 20

По методике примера 1 3-бром-6-нитроиндол вводят н реакцию с метиловым эфиром 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты с получением (65 ) метилового эфира 4-(5-бром-6-нитроиндол1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (33) в виде ярко-желтого вещества.

Частичный ПМР: 3,89 (с, ÇH, ОСН )у

3,94 (с, ЗН, ОСН ); 5,35 (с, 2Н, NCEIz)

6,53 (дд,. 1Н, Н -индола); 7, 38 (д, 1Н, 30

Н2 -индола); 7, 89 (с, 1Н, Н -индола);

8,03 (шм, 1Н, Н -индола).

Раствор 0,66 r соединения 33 в

100 мл 10Х-ной (об./об.) уксусной кислоты в этиг ацетате гидрируют н присутствии 0,1 г 5 .-ной (мас./мас.) платины на угле под давлением водорода 2,76 бар в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю, а фильтрат последовательно про-40 мывают 10М раствором гидроокиси натрия, водой и рассолом, сушат (Мр$0 ) и испаряют с получением 0,6 1 г соединения ЖЖ н виде масла.

Частичный.IIMP: 6,37 (дд, 1Н, Н -ин-45 дола); 6, 59 (с, 1Н, Н7-индола); 6, 93 (д, 1Н Н -индола); 7,69 (с, 1Н, Н— индола).

Пример 171. Аналогично примеру 166 с использованием 5-N-(2-ме- 50 тилпропил)карбамоилиндол с выходом

4 получают метиловый эфир 4-(5-N-(2метилпропил) -карбамоилиндол-1-илметил

3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества. 55

ЯМР: 1 (д, 6Н, (CH ) СН); 3, 31 (т;

2Н, СНСН ); 3,88 (с, ÇH, ОСН з); 3, 34 (с, 3Н ОСН. ); 5,36 (с, 2Н, NCHz)

5, 14 (шс, 1Й, МН)..

Исходный карбамоилиндол получен способом, аналогичным способу, приведенному для получения исходного индола в примере 166, используя изобутиламин вместо пентиламина (получают с выходом 78 в виде белой пены).

ЯМР: 0,95 (с, ЗН, СНзСН)ю 1эОЗ (c, 3Н, СНзCH) 3,32 (т, 2Н, CHCH );

6,23 (шс, 1Н, Н); 6,57 (м, 1Н, Н -индола)р 8 06 (шс, 1H, H -индола) ; 8,73 (шс, 1Н, NH), Пример 172. Аналогично примеру 166 с использованием 6-N-(циклопентилметил)карбамоилиндола (ИИ) с выходом 37 получают метиловый эфир 3-метакси-4-(6-(циклопентил)карбамоилиндол-1-илметил)бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

ПМР: 1,41 — 1,79 (м, ЗН, (СН ) );

3уЗ9 (т, 2Н, CH NH); 3,88 (с, ЗН, ОСН з); 3,92 (с, ÇH,, ОСНз); 4,24 (с, 2Н, NCHg); 6,18 (т, 1Н, СНЕГИН); 6,62 (д, 1Н, Нэ -индола); 6,72 (д, 1Н, м-СНзО-С Н; 7,91 (с, 1Н, Н -индола) .

Исходный индол ИИ получают следующим способом.

Раствор 4,46 r метилового эфира

4-метил-3-нитробензойной кислоты в

23 мл ДМФА обрабатывают 8, 18 г диметилацеталя диметилформамида и затем нагревают 2 ч при 130 С. После испарения ДМФА остаток промывают эфиром с получением 5,58 г (98 ) метилового эфира 4-2-(Е)-N,N-диметиламиновинил3-нитробензойной кислоты (КК) в виде красного порошка.

124Р: 2, 98 (с, 6Н, М(СНз) ); 5,9 (д, 1Н, CHN); 7, 14 (д, 1Н, СН-CHN);

7,45 (д, 1Н, Н -фенила) 7,,9 (дд, 1Н, Н -фенила); 8, 47 (д, 1Н, Н2 -фенила), Раствор 5,58 r соединения KK гидрируют в 100 мл ТГФ под давлением водорода 3 45 бар в присутствии

10Х-ного (мас./мас.) палладия на угле в течение 35 мин. Затем катализатор удаляют фильтрованием через диатомо-. вую землю, а фильтрат испаряют. Остаток растворяют н этилацетате и полученный раствор последовательно промынают 1.0 .-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (МАМБО +) и испаряют с получением 3,32 г (85 ) метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты н виде белого нещества.

ПМР: 3,92 (с, ÇH, ОСН ); 6,57 (м, 1Н, Н -индола); ?,32 (т, 1Н, Н2-индола); 7, 1 (д, 1Н, H --индола); 7,87

46 ликагелем, используя для вымывания смесь гексана с этилацетатом (92,8 об/

/об.) с получением 0,79 r (бб ) метилового эфира 2-аллил-3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты в виде белого ве щества, т.пл. 53-56 С, имеющего удовлетворительный ПМР-спектр °

Смесь озона с кислородом пробулькивают через раствор 0,78 г полученного 2-аллилпроизводного и 25 мл мео танола при -78 С в течение 10 мин.

Из реакционной смеси вымывают озон пропусканием в течение 2 мин через раствор азота, после чего прибавляют

1,5 мл диметилсульфида и температуру повышают до комнатной. Через 3 ч растворитель испаряют, остаточное масло очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь этилацетата с гексаном (40:60) с получением 0,33 r (42 ) метилового эфира 2-гидрокси-7-метил- 2,3дигидробенз(в)фуран-4-карбоновой кислоты в виде белого вещества, т.пл.

112-115 С, имеющего удовлетворительный ПИР-спектр.

0,5 r полученного бенз(в)фурана растворяют в 10 мл толуола и к полученному раствору добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты, после чего смесь кипятят 6 ч. Охлажденную смесь разбавляют эфиром и последовательно промывают насыщенным раствором. бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат, растворитель испаряют с получением

0,43 r (94 ) метилового эфира 7-метелбенз(в)фуран-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

IIMP: 2,58 (с, 3Н, С .CH ); 3,96 (с, ЗН, ОСНОВ); 7, 1 (д, J=7,7 Гц, 1Н, Н )gð ,7,35 (д, J=2, 1 Гц)р 7,9 (д, J=7,7 Гц), 1Н, Н и).

Смесь 0,42 г полученного сложного эфира 0,409 r N -бромсукцинимида и бмг перекиси бензоила в 20 мл четыреххлористого углерода кипятят при перемешивании 3 ч при инфракрасном облучении. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь эфира с гексаном (2,5:97,5) с получением метилового эфира 7-(бромметил)бенз(в)фуран-4-карбоновой кис- лоты (ММ) в виде твердого вещества, перекристаллизацией которого из гек45 1595338 (дд, 1Н, Н -индола) 3 8,16 (шс, 1Н, У

Н -индола) .

Раствор 3,32 r метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в 48. мл

ТГФ и 48 мл метанола перемешивают 2ч

5 при 50 С с раствором 4,78 г моногидрата гидроокиси лития в 19 мл воды.

Растворитель испаряют, остаток растворяют в воде. Полученный щелочной раствор медленно подкисляют (НС1), образующийся осадок собирают с получением 2,8 r (92 ) индол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка.

ПМР: 6 51 (м, 1Н, Н -индола); 8,04 15 (м, 1Н, Н1-индола); 11,43 (шс, 1Н, NH) 12,42 (шс, 1Н, ОН) .

По методике получения индола КЖ в примере 166 индол-6-карбоновую кисло ту вводят в реакцию с 1-циклопентилметиламином и с выходом 42% получают

6-N- (циклопентилкарбамоилиндол (ИИ) в виде бледно-розового порошка.

ПМР: 3,13 (д, 2Н, CHРН); 6,46 (д, 1Н, Нэ -индола); 7, 91 (д, 1Н, Н 7- 25 индола); 8,29 (т, 1Н, CH NH) °

Пример 173.. Аналогично примеру 31 с использованием в качестве алкилирующего вещества метилового эфира 7-(промметил)бензо(в)фуран-4- 30 карбоновой кислоты (ММ) с выходом 232 получают метиловый эфир 6-Гб-(2-этилгексанамидо)индол-1-илметил )бензо(в) фуран-4-карбоновой кислоты, т.пл.

164-167 С.

Частичный ЯМР (250 МГц, d -ДМСО):

О, 84 (2т, 6Н, 2хСН з); 1-1, 6 (м, 8Н);

2,25 (м, 1Н СНСО); 3,89 (с, ЗН, ОСНз); 5,75 (с, 2Н, СН ) .

Йсходный продукт MM получают сле- 40 дующим способом.

Смесь 3,46 г карбоната калия, 3,32 r метилового эфира 3-гидрокси-4метилбензойной кислоты и 2, 16 мл бро" мистого аллила в 80 мл ацетона кипя-: тят 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрованный пирог промывают ацетоном, промывные растворы объединяют с фильтратом и испаряют с получением

3,85 r (93 ) метилового эфира 3-аллил-5О окси-4-метилбензойной кислоты в виде прозрачного масла.

Частичный ПМР: 2, 3 (с, ЗН, С-СН э);

3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4,6 (м, 2Н, О.CH. ) .

1,2 г получейного 3- кси ро- 55 изводного нагревают в атмосфере азота

5 ч при 200 С. Охлаждают и очищают о вытеснительной хроматографией на ко-.. лонке диаметром 5 см, заполненной си1595338

48 сана при -20 С бледно-желтого

80 С, имеющего

ПИР-спектр.

Пример ы 174 — 179. Аналогично примеру 91 на основе соответствующих бромбензильных производных по5 лучают сложные эфиры формулы (XZ), (R <=СНэ) (табл. 22) .

Таблица 22

G (местоположение Выход, Т.пл ., С на g) %

При- Rd мер связь (3) связь (3) связь (3) связь (4) связь (4) связь (4) 107 — 110

144 — 145

185 — 186

169 — 171

37

23

38

174 2-ОСНэ

175 4-ОСПэ

176 З-OCH g

177 2-С1

178 2,6-(ОСН )

179 1-СН

Простая

Простая

Простая

Простая

Простая

Простая

Частичный ПМР: 5,2 (c, 3,78 (сь ЗКэ ОСНОВ)» 2 (м, 1Н, С

АА

Вычислено, %: С 68,90; Н

Czs Нд С11Ч О, Найдено, %: С 67,85; Н 6, Используемые исходные бромбензильные производные получают аналогично

,примеру 1: для примера 174 — метиловый эфир

3-бромметил-2-метоксибензойной кисло-! ты, выход 72%, масло, ПИР: 3,9 (с, 8Н, ОСНЗ); 4 (с, ЗН, ОСН ) 4,5 (с, 2Н, СН Вг); 7,07 - 7,8 (м, ЗН); получен бромированием метилового эфира

2-метокси-3-метилбензойной кислоты, который получен в виде масла с выхо- 35 дом 87% этерификацией соответствующей кислоты, для примера 175 — метиловый эфир

5-бромметил-2-метоксибензойной кислоты, выход 47%, белое вещество,,т.пл. 40

78-79 С, получен бромированием метилового эфира 2-метокси-S-метилбензойной кислоты, который получен в .виде масла этерификацией соответствующей кислоты; 45 для примера 176 — метиловый эфир

4-бромметил-2-метоксибензойной кислоты получен в виде масла бромированием метилового эфира 2-метокси-4-метилбензойной кислоты, который полу- 50 чен в виде масла этерификацией соответствующей кислоты; для примера 177 — метиловый .эфир

4-бромметил-3-хлор-бензойной кислоты получен в випе масла бромированием 55 метилового эфира 3-хлор-4-метилбензойной кислоты; для примера 178 — метиловый эфир

4-бромметил-3,5-диметоксибензойной

6,36; N 6,35 ° получают 0,27 r (47%) вещества, т.пл; 73удовлетворительный

СН И); 3,85 (с, ЗН, ОСН );

Н.СО).

94; N 5,62.

1 кислоты получен бромированием N-бромсукцинамидом по методике примера 173 метилового эфира 3;5-диметокси-5метилбензойной кислоты, выход 85% о

Э У т .пл. 117-118 С, перекристаллизован из смеси фирпетролейного эфира (т.кип, 40 — 60 C), причем метиловый эфир 3,5-диметокси-4-метилбенэойной кислоты получен кипячением 16 ч в ацетоне 3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты с диметилсульфатом, выход

71%, т,пл. 98-99 С; для примера 179 — метиловый эфир

4-бромметил-3-метилбензойной кислоты получен следующим способом: 1,36 r трифенилфосфина добавляют порциями в течение 35 мин при 0 С к раствору

722 мг метилового эфира 4-гидроксиметил-3-метилбензойной кислоты и 1,72 г четырехбромистого углерода в 10 мл хлористого метилена. Через 40 мин дополнительно добавляют к перемешиваемой смеси 118 мг трифенилфосфина.

Спустя еще 30 мин реакционную смесь абсорбируют силикагелем и растворитель испаряют. Остаток наносят на верхнюю часть колонки, заполненной силикагелем, после чего ведут хроматографирование, используя для вымывания смесь гексана с хлористым метиленом (60:40). Получают 0,914 r (94%) метилового эфира 4-бромметил-3-метилбензойной кислоты в виде масла.

Частичный ПИР: 2,45 (с, ЗН, СН );

3,9 (с, ЗН, ОСНэ); 4,5 (с, 2Н, CH Br) .

50

1595338

Таблица 23 т. Пл., ОС

Выход, %

При- Re мер

67

66

17

12

54

98

252 — 253

277 — 178

230 — 231

230 — 231

209 — 210

145 — 147

193 — 195

235 — 237 (разл.)

268 — 269

182

183

184

186

187

188

189

*Из К(-)-2-фенилмасляной кислоты.

*"Из S(+)-2-фенилмасляной кислоты.

Пример 180. Аналогично примеру 23 получают сложный эфир формулы (II) — этиловый эфир 6-С6-(2-этил- . гексанамидо)индол-1-ил )-4-(F)-гексановой кислоты в реакции этилового эфира 6-бром-(Е)-гексановой кислоты с

6-(2-этилгексанамидо)индолом. Выход

402, белое вещество, т.пл. 65-66 С после очистки вытеснительной хромато- 10 графией иэ силикагеля с применением для вымывания смеси этилацетата с толуолом (1:20).

Пример 181. Аналогично примеру 23 получают метиловый эАир 4/1- (6(2-циклопентилацетамидо)индол-1-ил)) бензойной кислоты в виде белого вещества с выходом 307 в реакции метилового эфира 4-(1-бромэтил)бензойной кислоты с 6-(2-этилгексанамидо)индолом.

Частичный ПМР (dь=ДМСО): 1,88 (д, ЗН, СН ); 3,81 (с, ЗН, ОСН );. 5,75 (к, 1Н, ОН) .

Метиловый эАир 4-(1-бромэтил)бен- 25 зойкой кислоты получают следующим способом.

2М раствор соляной кислоты в метаноле добавляют порциями к перемешиваемой суспензии 3,6 г метилового эфира 30

4-ацетилбейзойной кислоты (получен в виде твердого вещества, т.пл. 90-92 С, обычной этерификацией соответствующей кислоты) и 1,4 г цианоборгидрида натрия в метаноле в присутствии единично-35

ro кристалла метилоранжа — индикатор для получения красной окраски. Через

4 ч дополнительно добавляют 173 мг

Циклогексилметил

1-Циклогексилпропил

1-Фенилпропил*

1-Фенилпропил**

1-Метил-1-фенилэтил

1-Фенилциклопентил

Альфа-метоксибензил

Альфа-циклопентилбенэил

190 1-Циклопентилбутил цианоборгидрида натрия и красную окраску восстанавливают добавлением .

2М метанольного раствора соляной кислоты. Через 1 ч после окончательного добавления реактивов растворитель i испаряют, остаток растворяют в воде и полученный раствор экстрагируют эАиром. Экстракты высушивают (МАМБО 1) и испаряют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, .используя для вымывания смесь эфира с хлороформом (3:97) с получением 2,9 г (80 ) метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил)бензойной кислоты.

Частичный ПМР: 1,5 (д, ЗН, СН ); 3,91 (с, 3Н, ОСН э); 4, 94 (к, 1Н, ЯОН) .

Раствор 1,47 r метилового зАира

4-(1-гидроксиэтил)бензойной кислоты и 3,61 г четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабатывают 2,7 г трифенилфосАина. Через ч растворитель испаряют, а остаток очищают хроматограАией на силикагеле, используя для вымывания смесь хлористого метилена с гексаном, с получением 1,52 г (677) метилового эфира 4-(1бромэтил)бензойной кислоты в виде масла.

Частичный ГМР: ?,04 (д, ЗН, СН э);

3,91 (с, ЗН, ОСНз); 5,! (к, 1H, CHBr) .

Пример ы 182-190. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены карбоновые кислоты формулы (VI), данные которыми приведены в табл. 23.

1595338

52 новые кислоты формулы (ХЧ) (КН), цанные которых приведены в табл. 24., Пример ы 191-198. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают карбо1

Таблица 24

Rc

ВеЛХОЛН (xv) зО СО Н

Ra Rc Т. ш., C

Выход, Ж

При- Re мер

235 - 236*

214 — 215

Н Н

Н Н

191

192

Изопропилокси

Тетрагидрофуран3 илокси

1-Циклогексен4-илокси

Циклопентилокси

Циклопентилокси

Циклопентилметил

Циклопентилметил

193

194

196

197

С0-СЭН Н

198 Циклопентилметил

*Выделен в виде частичного гидрата.

Пример ы 199-204. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловьпв эфиров получают карбоновые кислоты формулы (Хщ) (,Н), данные котоРых приведены в табл. 25..

Т а б л и ц а 25 снь

СН.СОЛОН

С Н (ХЧХ) гl

G — COOH

G " (местоположение Т.пл., С Выход, 7 на Q) При- Rd мер

Простая связь (3)

Простая связь (3)

Простая связь (4)

Простая связь (4)

Простая связь (4)

Простая связь (4) 200 — 201

171 — 174

189 - 190

222 — 232 (разл.)

274 — 275 (разл.)

239 — 240

1 карбоновые кислоты формулы (Т) (в примере 211 используют этиловый эфир):

Пример ы 205-211. Аналогично примеру 34 гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают следующие

199 2-ОСНЭ

200 4-ОСН

Э

201 3-ОСН

202 2-С1

203 2, 6- (ОСН 1

204 2-Снз

Н Н

С1 Н

СО.СН Н

H Н

Cl Н

236 — 237

234 — 235

262 — 263

23 7 — 238

263 — 264 (разл.)

237 — 238

43

12

36

63

64

69

69

83

53

1595338

4- j6- (2-циклопе нтилацетамидо) индолин-1-илметил1-3-метоксибензойная кислота, выход 14Х т.пл. 212-213 С (пример 205);

4-f5-(N-изобутил)карбамоилиндол-15 илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 32Х, т.пл. 157-158 С (полугидрат) (пример 206);

4- 6-(1-циклопентнлметил)карбамо10 илиндол-1-илметил -3-метоксибензойная кислота, выход 50/, т.пл. 245-246 С (пример 207);

4-(5-(N-пентил)карбамоилиндол-1-илметил -3-метоксибензойная кислота, выход 86 „ т.пл. 142 — 148 С (пример 208);

4- (1-fб-(2-циклопентилацетамидо)индол-1-ил)-этил) -бензойная кислота,, выход 56Х, т.пл. ? 16-217,5 С (пример 209);

7-(б-(2-этилгексанамидо)индол-1-илметил 1-бенэ(в)-фуран-4-карбоновая кис лота, выход 60 ., т.пл. 249-251 С (пример 210); 25

6-16-(2-этилгексанамидо) индол-1ил )-4- (Е) -гексеновая кислота, выход

89/, т.пл. 113 — 114 С (пример 211) .

Пример 212. Аналогично примеру 82 с использованием циклопентан- 3О тиола и трет-бутилового эфира 4-(6аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты с выходом 38 получают в виде белой пены трет-бутиловый эфир 4- 6-(циклопентилтиокарбонил)

35 аминоиндол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты.

Частичный ПМР: 1,5 (с, 9Н, С(СН ) ;

1,6 (м, 6Н, (СН ) 3) 2 (м, 2Н, -СН -);

36 (ш. 1Н CNS); 39 (с, ЗН, CH ); 40

5, 3 (с, 2Н, ИСН ); 6, 4 (д, 1Н, Н -индола); 6, 6 (м, 4Н, ароматические Н);

7 (д, 1Н, ароматические Н); 7,3 - 7,4 (м, 4Н, ароматические Н); 7,6 (шс, 1Н, Н -индола); 10 (ш.с, 1Н, NH) . 45

Пример 213. Аналогично примеру 145 на основе соответствующего трет-бутилового эфира получают 4-(6(циклопентилимолкарбонил)аминоиндол-1илметил )-3-метоксибенэойную кислоту, выход 68, т.пл. 228-230 С (разл.).

Пример 214. Аналогично примеру 145 на основе соответствукнцего 4(3-(2-метоксикарбонилвинил)-6-(2-этилгексанамщ о)индол-1-илметил 1-3-мето 5 ксибенэойную кислоту, выход 54Х, т.пл.

242-243 С.

Пример 215. 99 мг гидрида натрия (50 мас./мас., дисперсия в минеральном масле) дважды промывают гексаном и суспендируют в 1 мл сухого

ДМФА. К перемешиваемой суспензии прибавляют 355 мг бензолсульфонамида в

1 мл ДМФА, после чего смесь перемешивают 1 ч до прекращения вскипания. Затем добавляют раствор 4-f6-(2-этилгексанамидо)индол-1-илметил,1-3-метоксибензойный- N,N-дифенилкарбаминового ангидрида в 0,5 мл ДМФА. Смесь перемешивают еще 1 ч и затем выпивают в 20 мл воды. Водную смесь подкисляют до рН б добавлением уксусной кислоты и экстрагируют зтилацетатом. Экстракты промывают водой и насыщенным рассолом, сушат (М ЯО ) и испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией, используя лля вытеснения 8Х-ный (об./об.) этилацетат в толуоле, содержащий 1 (об./об;) уксусной кислоты, после чего перекристаллизовывают иэ смеси этилацетата с петролейным эфиром (т.кип. 60 — 80 С) с получением 130 мг (57Х) И-Р -Гб-(2этилгексанамидо)индол-1-илметил)-3метоксибензоил )-бенсульфонамида в виде белого вещества, т.пл. 2 16,5218 С.

Вычислено, : С 66,29; Н 6,28;

N 7,48.

С „Н, 11 0,.

Найдено, : С 66, 14; Н 6,34;

N 7,13.

Исходный дифенилкарбаминовый ангидрид получают следующим способом.

Раствор 3, 1 г 4-16-(2-этилгексан- амццо)индол-1-нлметил -3-метоксибензойной кислоты и 1 мл триэтиламина в

30 мл метанола обрабатывают раствором 2,5 г N,N-дифенилкарбамоилпиридиHHHxJIop a в 30 мл метанола. Выпавший осадок собирают фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме с получением 3,54 r (79 ) 4-Сб-(2-этилгексанамидо)индол-1-илметил -3-метоксибензойный-N,N-дифенилкарбаминового ангидрида в виде белого вещества, т.пл. 159-162 С.

Вычислено, Х: С 73,88; Н 6,36;

N 6,8.

Сднз М,о .

Найдено, Х: С 73,77; Н 6,37;

N 6,67.

Пример 216. Аналогично примеру 215 получают .N-14-(б-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил 1-3метоксибензоил)бензолсульфонамид, вы- . ход 34, т.пл. 186-188 С (полугидрат).

1595338

Пример 217. Аналогично примеру 215 получают N-14- 6-(2-фенилбутанамидо)индол-1-илметил)-3-метоксибензоил)бензолсульфонамид, выход

41%, т,пл. 214 — 216 С (моногидрат) .

Исходные N,N-дифенилкарбаминовые ангидриды получают из соответствующих бензойных кислот формулы (I) способом, аналогичным способу по примеру 215.

Пример ы 218 - 220. Анало". гично примеру 215 на основе соответствующих арилсульфанамидов получают следую цие соединения: 15

N (4 (6-(2-этилгексанамидо) индол1-илметил 1-3-метоксибензоил метансульфонамид, выход 55%, т.пл. 214215, 5 С (пример 218);

N-(4-(6-(2-этилгексанамидо) индол- 20

1-илметил)-3-метоксибензоил -н-толу олсульфонамид,, выход 48%, т.пл. 228229 С (пример 219);

N-(4-(6-(2-этилгексанаьпщо)индол1-илметил)-3-метоксибензоил -О-толу" олсульфонимид, выход 27%, т.пл . 22 1222 С (пример 220).

Пример 221. 48 мг гидрида натрия (50 мас.% /мас., суспензия в минеральном.масле) дважцы промывают 30 петролейным эфиром (т.кип. 40 — 60 С) и суспендируют в 2 мл сухого диметил.формамида. Реакционный сосуд промывают азотом, после чего добавляют 188мг бензолсульфонамида. Смесь перемешивают 30 мин до прекращения вскипания, после чего прибавляют раствор 260 мг

3-метокси-4-(6-(2-фенилбутанамидо)индаэол-1-илметил 1-бензойный-N,N-дифенилкарбаминового ангидрида в 1 мп 40 диметилформамида и перемешивают

30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют ЗО мл этилацетата и последовательно промывают 5 мл IN соляной кислоты, 5 мл воды (дважды) и 5 мл насы- 45 щенного рассола, сушат (MgSO ) и иск паряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией, используя для вымывания 30%-ный (об./об.), этилацетат в толуоле, содержащий 1% 50 (об./об.) уксусной кислоты, с получением твердого вещества, перекристаллизацией которого из смеси этилацетата с петролейным эфиром (т.кип. 60—

80 С) получают 161 мг (69%) N-14-(6(2-фенилбутенамидо)индазол-1-илметил)3-метоксибензоил бензолсульфонамида в виде белого вещества, т.пл. 140—

141 С.

Вычислено, %.: С 65,95; Н 5,19;

N 9,61, С32 H3ONOOs, Найдено, %: С 65,94; Н 5,18;

N 9,13.

Исходный N,N-дифенилкарбаминовый ангидрид получают следующим способом.

Смесь 177 мг 3-метокси-4- б-(2-фенилбутанамидо)индазол-1-илметил бензойной кислоты, 2,5 мл метанола и

0,4 мл 1М раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 143 мг N,N-дифенилкарбамоилпирипинийхлорида в 0,8 мл метанола. Полученную смесь перемешивают 20 мин и разбавляют 30 мл этилацетата. Затем смесь промывают 5 мл воды, 5 мл рассола, сушат (И8$0 ) и испаряют с получением 260 мг смешанного ангидрида 3-метокси-4 56-(2-фе.нилбутанамидо)индазол-1-илметил J-бензойной кислоты и N,N-дифенилкарбаминовой кислоты практически чистого по данным ТСХ (фактор удерживания равен

0,8 на SiO>, элюент — 50% (об./об.) этилацетата в толуоле, содержащем ?% уксусной кислоты (желтое масло), который используют без дальнейшей очистки или характеристики.

Пример 222. 204 мг 4- 6-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндазол-1илметил)-3-метоксибензойной кислоты добавляют к перемешиваемому раствору

79 мг бензолсульфонамида, 4-диметиламинопиридина и 96 мг хлоргидрата

1- 3- (диметиламино)пропил1-3-этилкарбодиимида в 5 мл сухого хлористого метилена. Через 15 мин смесь становится однородной и ее перемешивают

18 ч, после чего разбавляют 20 мл хлористого метилена и последовательно промывают порциями по 20 мл IM соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Высушенный раствор (M8$0 ) испаряют с получением аморфного вещества, которое кристаллизуют из смеси хлористого метилена, диэтилового эфира и петролейного эфира (т.кип.

40 — 60 С) с получением 184 мг (67%)

N-j4-(6-(циклопентилоксикарбонил)аминоиндазол-1-илметил )-3-метоксибензоил)бензолсульфонамида в виде белого вещества, т.пл. 181 — 182,5 С.

Вычислено, %: С 61,3; Н 5 25;

N 10,21.

Найдено, %: С 61,46; Н 5,17;

N 10,19.

1595338 58

3-метоксибензоил)-о-толуолсульфонамид, выход 60%, т.пл. 183,5 — 185 С.

Вычислено, %: С 64,27; Н 5,75;

N 9,99.

Сзо Нзу 05 °

Найдено, %: С 64,27; Н 5,81;

N 9,78.

Пример ы ?25-227. Аналогично примеру 222 на основе соответствующих карбоновых кислот формулы (III) (Z=CO>H) и сульфонамипов форму-: лы Л Н, 80 Е8 получают сульфонамидные т производные формулы (XVII) (ВА=Н, Ге

Х-циклопентилметил), данные которых приведены в табл. 26.

П р и и е р 223 . Аналогично примеру 222 получают сульфонамид формулы (Т) — N-(4-(6-(?-циклопентилацетамидо)индазол-1-ил-метил -3-метоксибензоил бензолсульфонамид, выход 48%, 5 т.пл. 1 7-169 С.

Р.еХ. СО Л Н (XVIЕ) сО.NH ЯО Кц

Т,пл., С

° °

Пример Rg

63

60 о-Толил 218 — 220

? -Аминофенил 140 — 155

1-Нафтил 144 — 147

225

- 226

227

Пример 2?8. Аналогично примеру 222 на основе соответствующей карбоновой кислоты формулы (III) 35 (Z=C0

Вычислено, %: С 64,97) Н 6,3;

N 7,12.

С Э дз NsOe

Найдено, %: С 65,19; Н 6,65;

N 6,53.

Пример 229. Аналогично приме- 45 ру 222 получают N-f4-(6-(?-этилгексанТаблица 27

Т епл е 1 С Выходе %

Пример Rg

199

213,5

184

178

214

207

159

18

73

64

32

4-Метоксифенил

Бензил

4-Хлорбензил

4-Фторфенил

4-Нитрофенил

Изопропил

Бутил

231

232

233

234

236

197 1 1 7

182,5

176

213

206

157

Вычислено, %: С 63,72; Н 5,53;

N 10,25, СОН N 05.

Найдено, %: С 63,73; Н 5,61;

N 9,98.

Пример ?24. Аналогично примеру 222 получают N-f4-(6-(2-циклопентилацетаьщцо)индазол-1-илметил)-! амидо)индол-1-илметил)-бензоил)бензосульфонамид, выход 37%, т.пл. 166174 С.

Выислено, %: С 64,49; H 6,49;

N 7,52.

СзьНззN зО q 1,5Н О.

Найдено, %: С 64,16; Н 6,03;

N 7,8.

Н р и м е р ы ?30-236. Аналогично примеру 215 на основе соответствующих сульфонамидных производных формулы (XVII) (Ra=H, Re Х=1-этилпентил) получают соединения, данные которых приведены в табл. 27.

59 1595338 60

Пример 237. Раствор 8,9 r бензоил)бензолсульфонамида в виде бе4(3-ацетил-6-(циклопентиоксикарбонил) лого вещества, т.пл. 245-246 С. аминоиндол-1-илметил 1-3-метоксибен- Вычислено, %: С 63, 14; Н 5, 3; зойной кислоты, 2,5 r N,N-диметилами" нопир щина, 4 r хлоргидрата и 3,2 r <3iН3zN30ô ° бензолсульфонамида в 100 мл хлористо- Найдено, %: С 62,98; H 5,37;N 6,94.

ro метилена перемешивают 24 ч, раэбав- Пример ы 238 — 243, Аналогичляют зтилацетатом и последовательно но примеру 237 на основе соответстпромывают разбавленной соляной кисло- вующих 4-(индол-1-ил- или индолин-1I0 той (примерно 2И), водой и рассолом. илметил)-3-метоксибензойных кислот поОрганический слой сушат (Ид$0„), раст- лучают И-бензолсульфонамидные проиэворитель испаряют, остаток очищают водные формулы (XVII) (К8=фенил, Ка=Н, перекристаллизацией из смеси метанола, за исключением примера 239, где Ка=С1

ТГФ и воды с получением 7,5 г (65%) 15 и примера 243, где За=2-(Е)-метоксиN-(4-(3-ацетил-6-(циклопентилоксикар- карбонилвинил), данные которых привебонил)аминоиндол-1-илметип )-3-метокси- дены в табл. 28. !

Табл ица28

Т»пл» р С

При- Re, Х мер

Выход, %. 225 — 226

199 — 200

194 — 196 (разл. ) *

227 — 228 (раэл.) 52

18

238 Циклопентил

239 Циклопентилокси

240 Циклопентилметил

241 Циклопентиламино

242 Тетрагидрофур-3-нлокси

243 1-Этилпентил

183 — 184

199 — 201

*Моногидрат.

N- 4-(5-(N-пентилкарбамоил)индол

1-илметил)-3-метоксибензоил)бензолсульфонамтщ, выход 56Х, т.пл. ?23225 С (пример 246).

N-15-(6-(N-циклопентилоксикарбониламино)-индол-1-илметил )-2-фуроил j бензолсульфонамид, выход 29Х, т.пл .

228- .29 С (пример 247);

М-(4 (6-(2-этилгексанам що)индол-1-, «55 илметил )-2-метоксибензоил)бензолсульфонаьщц, выход 71%, т,пл. 134-136 С, (пример 248) .

Пример ы 244-248. Аналогично

35 примеру ?37 на основе соответствующих бенэойных кислот получают:

N-(4-(6-(2-циклопентилацетам що)индолин-1-илметил 3 "3-метоксибенэоил бен40 золсульфонамид, выход 7%, т .пл. 1 7136 С (дигидрат) (пример 244);

N-14-(6-(И-циклопенткпметилкарбамоил)индол-1-илметил)-3-метоксибензоил бензолсульфонамид, выход 63Х, т.пл. 5

207-208 С (пример 245); 1

Пример 249. Аналогично примеру 215 на основе бензолсульфинамида получают М- 4- 6-(2-этилгексанамидо) индол-1-илметил)-3-метоксибенэоил) бензолсульфонимид, выход 28%, т.пл.

122 — 126 С.

Вычислено, %: С 68, 23; Н 6,46;

N 7,7.

31 35 з

Найдено, %: С 67,71; Н 6,79;

N 7,3.

Бензолсульфонаьвщ получают реакцией бензолсульфинилхлорида с аммиаком в эфире при температуре в начале реакции — 78 С, в конце реакции при комнатной температуре, выход 17%, т.пл. 112-115 С.

Пример 250. Аналогично примеру 221 получают N- 4- (6-(бутоксикарбонил)аминоиндазол-1-илметилj-3-метоксибензоил)бензолсульфонаьпщ, выход

35%, т.пл. 153 — 154 С.

Вычислено, %: С 60,42; Н 5,-5

N 10,44.

1595338

С1 7 Н18?4Ч 04.8 °

Найдено, : С 60, 34; Н 5, 16;

N 10,52.

Пример 251. Аналогично примеру 158 в реакции метилового эфира 45 (6-аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и ".-циклопентилуксусной кислотыполучают метиловыйэфир у

4-t6 (2-циклопентилацетамидо)-Мндазол-1

1-илметил ?-3-метоксибензойной кислоты, выход 79, т.пл. 195 — 197,5 С.

Вычислено, : С 68,39; Н 6,46;у

N 9,96.

С2 Н17МЗОФ 15

Найдено, : С 68,07; Н 6,37;

N 9,57.

Пример 252, Аналогично примеру 34 получают 4-Г6-(7. †циклопентилацетамидо)индазол-1-илметил -3-метоксибензойную кислоту, выход 99Х, т.пл.

254 — 256 С.

Вычислено, : С 67,79; Н 6, 18;

N 10,31.

Сцн Р ЗФ

Наидено, Х: С 67,41; Н 6,37;

И 20,28.

Пример 253. Аналогично примеру 34 из соответствующего метилового эфира (пример 243) гидролизом по- 3р лучают N-(4- 3- (2-(E)-,êàðáîêñèâèíèë)

6-2-этилгексанамидоиндо- 1-anveTmr+3-метоксибензоил)бензолсульфонамид, выход 52Х твердое вещество.

Пример 254. Аналогично приме- 35 ру 237 реакцией 4-(6-(циклопентилтиодикаРбонил)аминоиндол-1-илметил 3-метоксибензойной кислоты и бензолсульфонамида получают N-14- (6-(циклопентилтиокарбонил)аминоиндол-1-илме- 4Q тил )-3-метоксибензоил)бензолсульфонамид, выход 38Х, т.пл. 199-200 С.

Метиловый эфир 4-(6-аминоиндазол1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (Н), применяемый в качестве исход- 45 ного продукта (например, в примере 67), также может быть получен следующим способом.

Смесь 2, 19 r 3-хлор-6-нитроиндазолида натрия в 50 мл метанола переме- у) шивают 2 ч с 2,85 г метилового эфира

3-метокси-4-бромметилбензойной кислоты. После добавления 150 мл воды выпавший осадок собирают и перекристаллизовывают из этилацетата с получени- gg ем метилового эфира 4-(3-хлор-6-нитроиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 70Х, т.пл. 167168 С.

Смесь 1,25 r полученного вещества гидрируют в присутствии 385 мг (5 мас.%/мас.} палладия на карбонате кальция в 20 мл этилацетата под давлением водорода 1,1 бар в течение

3 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю. Фнльтрат концентрируют до небольшого объема в вакууме и остаток (примерно 3 мл) разбавляют водой и петролейным эфиром (т.кип. 40 — 60 С). Выпавший осадок собирают и высушивают при 80 С с получением сложного эфира Н, выход 90Х т.пл. 131 — 131,5 С.

Пример 255. Смесь 273 мг

N-)4-(6-(2-этилгексанамидо)индол-1илметил )-3-метоксибензонл)-бензолсульфонамида в 4 мл метанола и 6 мп метиленхлорида обрабатывают 0,75 мл

1N раствора гидроокиск натрия. После

15 мин смесь выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира, метиленхлорида и метанола и получают натриевую соль N-?4- 6(2-этилгексанамидо)индол-1-илметил )3-метоксибензоил)бензолсульфонамида, выход 93Х в виде твердого вещества, т.пл. 258-259 С.

Вычислено, : С 63,79; Н 5,87;

N 7,20.

С з, Н э Ми 05 ? ?

Найдено, : С 63,74; Н 5,93;

N 7,35.

Пример 256. Аналогично примеру 237 с использованием соответствующей карбоновой кислоты форму" лы (XII) (пример 198) и бензолсульфонамида в виде белого твердого продукта получают N-14-(3-бутирил-6-(2-циклопентилацетамидо)-индол-1-илметил ?З-метоксибензоил)-бензолсульфонам щ, т.пл. 143 — 145 С.

Вычислено, Х: С 64,44; Н 6,20;

N 6,63. 34 37 3 е

Найдено, Х: С 64,47; Н 6,00;

N 6,41.

Пример 257. Смесь 202 мг 4С6-(2-циклопентилацетамидо)-имидазол1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты в 10 мл хлористого метилена, содержащую 1 каплю N,N-диметилформамица, обрабатывают ?,<) мл повторно перегнанного хлористого тионила и смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем выпаривают в вакууме летучий материал, получив по месту использования со64

1595338

Z-— COXHS(0)nnÂ

Концентрация, мМ

Соедине R Y ние

Защита от смазма, Ж

100 1

Ph (фенил) 61

0,003

0,01

Ph

Ph ответствующее бенэоилхлоридное производное. Последнее растворяют в до-. полнительных 5 мп хлористого метилена и раствор обрабатывают 79 мп бен« золсульфонамида и 4 диметиламинопиридина при комнатной температуре. За— тем реакционную смесь обрабатывают анапогично примеру 222, получив в виде твердого вещества N- 4- 6-(2-циклопентилацетамндо)-имидазолил-1-ипметил) -3-метоксибензоил}-бензолсульфонамид, т.пл. 167-169 С, при удовлетворительных данных элементного анализа.

Биологическая активность гетероциклических амидов общей формулы (I) показана в следующем стандартном опыте.

Полосы трахеальных тканей делят на группы по восемь в кажпой, четыре используют для контроля времени (растворителя), а другие четыре - для каждого проверяемого соединения . Bee полосы подвергают воздействию 8х10 М (Лейкотриен Е+(LTH ) через 50 мин равновесия, после чего регистрируют реакцию: концентрация LÒÅ, которая вызывает сжатие, равное 70 — 803 максимального эффекта в этой ткани. LTE вымывают в течение 40 - 45 мин и затем процедуру дважды повторяют для получения уверенности, что LTR < дал реакцию воспроизведения, После установления воспроизведения ткани s четыре ванны добавляют проверяемые соединения с последующей

40 — 45-минутной промывкой. Через

2-Этилгексанамид Н

Циклопентолксикарбониламин Н

2 "Фенилбутанамид Н

11 мин инкубационного периода с опытным соединением или растворителем добавляют 8х10 Ì ЬТЕ и записывают реакцию. Подсчитывают процент торможения опытным соединением или процент-. ное изменение в регулировании растворителя для каждой ткани согласно уравнению: процент торможения равен

100 умноженное на (мг увеличение натяжения предыдущей реакции минус мг увеличение натяжения при воздействии соединения) деленное на мг увеличение натяжения предыдущей реакции.

Среднее процентное изменение для регулирования растворителя и опытного соединения подсчитано и оценено для значительных разниц с помощью. опыта

Стьюдента для непарных данных ° Ткани, подверженные воздействию опытного . соединения, вновь проверяют на восприимчивость к ЬТЕ,с последующим

25-минутным промыванием. Если восприимчивость ткани равна восприимчивости

25 до воздействия опытным соединением, то проводят дополнительные опыты.

Если промывание не восстанавливает восприимчивости, то ткани выбрасывают. При всех определениях присутст3О вует ингибитор циклооксигеназа, индометацин при 5х10 М.

В целом, соединения формулы (?} показывают большую активность по сравнению с ЬТЕ в указанном опыте при концентраций около 5х10 М или менее.

Указанным способом с соединениями формулы (I) получают данные, приведенные в табл. 29. (Х=СН), n=2) .

Таблица 29

65

1595338

6 7

2-Этилгексанамид Н

Ие (метил)

4-Ие-Ph

А

0,03

О, 003

Ь9

09001

0,001

О, 0001

О, 0003

0,001

А

А

Н

О, 0001

А

0,1

0,1

0,033

0,1

0,33

Н Н

Н

Н

Н

16

17

18

19

2-Зтилгексанамид

2-Этилгексанам щ

2-Этилгексанамид

2-Этилгексанамид

2-Этилгексанамид

2-Этилгексанамид

Циклопентоксикарбониламин

Циклопентилкарбомоил

Циклопентоксикарбониламин

2-Циклопентилацетамид

3-Циклопентилуреид

Тетрагидро-3-фурилоксикарбониламин

2-Зтилгексанамид -Cf

**2-циклопентилацетамид

Б †(циклопентилметил)-карбомоил

***N-Пентилкарбомоил

Циклопентоксикарбониламин

2-Этилгексанамид

2-Этилгексанамид

*Бутоксикарбониламин

А

А

А

А

А

О, 033

Ацетил А

О, 003

Ph

О, 003

О, 003

Ph

24

А

0,1

Н

26

33

Я А

1=CO-СО-СН А

Ph

27

3,3

29

0,1

10

Ph

0,1

3,3

В

С

32

33

0,003

Ph

34

О, 001

2-Этилгексанамид

*-2-Этилгексанамид

*Циклопентоксикарбониламин

*2-Циклопентилацетамид

*2-Циклопентилацет амид

2-Циклопенталацет амид

2-Циклопентилацетамьщ

2-Цихлопентилацетамид

2-Циклопентилацетамид

2-Этилгексанамщ

2-Циклопентклацетамид

Бутирил А

Продолжение табл. 29

Ph 100

2-ме ph 73

2-Ие-Ph 49

2 NH2Ph 100

2-Тиенил 87

1-Нафтил 76

4-МетоксиPh 57

PhCH@ 89

4-С1-Ph 60

4-РРЬ 33 °

4-NO -Ph 63 и

Изопропил 47

Бутил 63

Ph 98

-Ph 64

Ph 46

Ph 40

Ph 52

Ph (п=1) 34

1595338

Продолжение табл. 29

Ph

Н

36

54

Н

32

72

79

0,01

О,1

0,33

Ph

РЬ

Н

Н

39

* Х =И-.

** А1 СН °

*** ReL присоединен в положении 5„ а не в б.

"*** Соединительная группа -780 -принимает вид:

$-ñí- -co kW го

Э вЂ” (СН2/6 СО.ХН. 802 солчн. во сн

С вЂ” СН

Р— С Н2 С0.1ЧН. SO со.мн.so

35 ная или замещенная одной или двумя метоксильными группами, или. группа -(СН2) -, п=1или2, или их солей, отличающийся тем, что кислоту общей формулы

45 кр- Г

z-сомнв(о).н, I где R

R

2. где Х, Y Е, R 2 и R > имеют указанные значения, или ее галогенангидрид, или ее смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1Гексанамнд

Циклопентоксикарбониламин

Циклопентилтиокарбониламин

2-Этилгексанаяид

2-Зтилгексанамид

FPL 55/12 Фисона

Соединения общей формулы (I) явля-, ются малотоксичными. Таким образом, соединения фор11улы (Х) превосходят по активности известный антагонист лейкотриена FPL 55712 Фисона при испитании против LTE .

Формула изобретения 40

Способ получения гетероциклических амидов общей формулы

С,-С -алкил, бензил, фенил,, незамещенный или замещенный на фтор, хлор, метил, метоксил, нитро- или аминогруппу; водород, галоген, С,-С,-алкил, С2-С <-алканоил или

-СН=СН-СООСН У

С -С -алкил, неэамещенный или замещенный на фенил или циклопентил, 3-тетрагидрофурил или циклопентил, когда группа R>Y находится в положении 6, или R — пентил, когда группа R Y находится в положении 5;

Х вЂ” -СН= -Сн — или -Н;

Y - -CONH -OCONH -NHCO-NHCONH- или SCONH-Z — группа -СН 2-Q незамещен70

1595338 в Приоритет по признакам;

Составитель И. Бочарова

Редактор И.Дербак Техред M.Ходанич Корректор Л.Обручар

Заказ 2840 Тираж 318 Подписное

РНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, l01

R,S(O) ИН, где R> и и имеют указанные значения, в органическом растворителе, причем реакцию ведут в присутствии карбодиимида в том случае, когда используе" ся свободная кислота, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

26.03.85 согласно заявке Р 8507861

5 Х вЂ” -СН=.

26.03.85 согласно заявке Р 8507862

Х вЂ” -И=.