Способ получения гетероциклических карбоксамидов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы I @ где R 1-H

R 2-C 3-C 8-циклоалкил-C 1-C 6-алкил

R 3-L-P, при L-C 2-C 3-алкилен или винилен, P-C 1-C 4-алкилкарбамоил, ди(C 1-C 4)-алкилкарбамоил, CN, морфолинокарбонил, пирролидинокарбонил

R 4-C 1-C 4-алкокси

R 5-фенил, фенил-C 1-C 4-алкил

A=-CH- или -N=, которые могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний, при которых вовлекаются лейкотриены, например аллергические нарушения. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л II и III в присутствии дегидратирующего средства. Новые соединения @ малотоксичны и проявляют активность при концентрациях 1-10 нмоль [против 100 нмоль в известном случае], где M-карбоксигруппа

R 1-R 5 указаны выше. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

Π— N ,-14 ц А 1„ и t

О t ф

О

11 — s- e

11 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbITHRM

ПРИ ГКНТ СССР

f (21) 4202446/23-04 (22) 14. 04. 87 (31) 8609175; 8624698 (32) 15,04 86 ° 15 10 (33) GB (46) 30.09.90. Бюл. К - 36 (71) Ай-Си-AH-Америказ Инк (US) (72) Фредерик Джеффри Браун и Йинг Квонг Йи (US) (53) 547.781.785.07(088,8) (56) Бюлер, К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч, II. — М.„: Мир, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОКСАМИДОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы

К

A 1Ц С- 1г 1

Н

"5

О

11 1

Я вЂ” HN-С—

О ф

С где R — Н R — С -С -циклоалкилэ

-С,-С -алкил; R -L-P, при L — С С gI

Изобретение относится к новым производным гетероциклических карбоксамидов, которые могут быть использованы при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических нарушений, таких как аст- ма, воспалительные заболевания, состояния эндотоксического или травматического шока.,su„„ 15970Ì A 3 (51)5 С 07 D 209/22 231/56//

//А 61 К 31/40, 31/4)5

-алкилен или винилен, P — С -С -алкилка рбамоил, ди (С„-С ) -алкилка рбамоил, CN, морфолинокарбанил, пирролидинокарбонил; R < — С -С -алкокси;

R< — фенил, фенил-С,-С -алкил; А =

-СН- или -N= которые могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний- с участием лейкотриенов, например аллергических нарушений.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. СинвЂ:åç ведут реакцией соединений ф-л. где M — карбоксигруппа; А, R.-R, — указанны выше

I в присутствии дегидратирующего средства. Новые соединения малотоксичны и проявляют активность при концентрациях 1-10 нмоль (против 100 нмоль по известному способу). 1 табл.

Цель изобретения — синтез новых более активных соединений — антагонистов лейкотриенов, Пример 1. 4-16-(N-циклопен- Q4 тилметилкарбамоил)-3-1 2- (N-метилкарбамоил) -этиг)индол-1-илметил )-3-метоксибензойная кислота, Смесь 4-16-(111-циклопeнтилмeтилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил) 1597098 индол-1-илм е тил )-3-м е ток с иб е из ой ной кислоты (0,3 г) и 4-(диметиламино) пиридина (0,07 r) объединяют в емкости под давлением вместе с конденсированным метиламином (75 мл). Эту смесь перемешивают в течение 24 ч, Затем амину дают испариться. Остаток растворяют в воде и подкисляют 1 0%-ной (об./об.) хлористоводородной кислотой.:Образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации и промывают водой.

Получают 0,26 r (89%) целевого соединения в виде белого порошка, т. пл. 274-275 С.

Вычислено, %: С 66,13; Н 7,15;

N 8,15.

С Н МзО 0,1 Н10

Найдено, %: С 67,83; Н 6, 75;

Б 8,46.

Исходный материал готовят следующим образом. а) . Раствор метилового эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты (4,46 г) в 23 мл N,N-диметилформамида обрабатывают диметилацеталем N,N-диметилформамида (8,18 г) и нагревают при

130 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают с эфиром.

Получают метиловый эфир Е- 4-(2-(диметиламино}винил 1-3-нитробензой-. ной кислоты) (5,58 г, 98%) в виде красного порошка.

ЯМР (80 ИГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 2,98 (с., 6Н, N (метил) );

5,90 (д., 1Н, CHN); 7,14 (д., 1Н, СНАЯ); 7,45 (p., 1Н, Н -Ар); 7,90 (дв. д., 1Н, H Ap); 8,47 (д., 1Н, Н -Ар). б). Раствор метилового эфира

E- (4- (2- (диметиламино) винил 1-3-нитробензойной кислоты 1 (5, 58 г) в 100 мл тетрагидрофурана гидрируют при давлении 3,45 бар в присутствии

10%-ного (масса/масса) палладия на угле (1,1 r) в течение 35 мин. 1<атализатор удаляют посредством фильтрации через диатомит, фильтрат выпаривают. Остаток растворяют к этилацетате. Полученный раствор последовательно промывают 10%-ной (об./об.) хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем сушат сульфатом магния и выпаривают.

Получают метиловый эфир индол-6-карбоновой кислоты (3,32 г, 85X) в виде белого твердого вещества, 5

HMP (80 МГц, дейтерохлороформ); ч. на млн: 3,92 (с., ЗН, ОСН ); 6,57 (м; 1Н, H -нндол}; 7,32 (т., 1Н, Н1-индол); 7, 10 (p., 1Н, Н -индол);

7, 87 (д.д., 1Н, Н -индол); 8, 1 6 (шир, с., 1Н, Н -индол) .

B). Раствор метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты (11,0 r) в смеси 150 мл тетрагидрофурана, 150 мл метанола и 63 мл воды обрабатывают 15,8 r моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивают при

60 С в течение 6 ч и затем концентрируют для удаления органических растворителей. Остаток растворяют в воде, рас тв ор п одк исляют 50Х Hîé (об;/об.) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и сушат.

Получают индол-6-карбоновую кис- лоту (9,6 г, 95%) в виде коричневатого порошка, т. пл. 250-254 С.

ЯМР (80 МГц, дейтерохлороформ), 25 ч.на млн:6,51 (м, 1Н, Н -индол); 8,04 (м, 1Н, Н -индол); 11,43 (шир., с., 1Н, Н); 12,42 (шир., с., ) Н, ОН) . г) . Раствор 9,41 г индол-6-карбоновой кислоты и 10,6 r 1,1" -карбонилдиимидазола в 290 мл хлористого метилена нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Раствор охлаждают и обрабатывают циклопентилметил35 амино (7,0 r) . Эту смесь нагревают до кипения в течение 30 мин. Образовавшийся раствор затем разбавляют хлористым метиленом, последовательно промывают 10%-ной (об./об.) соляной кислотой, 20%-ным водным раствором гидроксида натрия и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают.

Получают 6-(N-циклопентилметилкарбамоил)индол (14,4 г, 91%) в виде по45 рошка цвета слоновой кости,т. нл. 148150 С.

ЯИР (80 МГц, диметилсульфоксиддейтеро), ч. на млн: 3,19 (д.д., 2Н,.

СН СН ИН); 6,46 (шир., д., 1Н, Н -индол); 7, 91 (д., 1 Н, Н -индол); 8, 29 (т., 1Н, СН NH) . д) . N,N-диметилформамид (20 мл) охлаждают до О С в течение 15 мин, нагревают до комнатной температуры и обрабатывают раствором 6-(N-циклопентилметилкарбамоил) индола (14,3 r) в 100 мл диметилформамида, Смесь желтого цвета перемешивают в течение

2 ч и затем подщелачивают до рН 14

1597098 6 посредством добавления льда и 207.-ного (масс/об.) водного раствора гидроксида натрия. Смесь в течение

5 мин нагревают до кипения и оставляют охлаждаться. Образовавшийся оса док собирают посредством фильтрации и растирают с эфиром, Получают 6-(N-циклоп ентилметилкарбамоил) -3-формилиндол (9,6 г, 60 ) в виде коричневатого порошка, т. пл. 224-225 С. е) . Смесь 6- (N-циклопентилметил-. карбамоил)-3-формилиндола (0,92 г), трет-бутилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (1,2 г) и карбоната. калия (0,7 r) в 17 мл

N,N-диметилформамида перемешивают в течение 48 ч в атмосфере азота. Добавляют воду, чтобы выпал осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат.

Получают трет-бутиловый эфир 4-(6-(К- циклопентилметилкарбамоил) -3-форм илиндол-1-илм етил )-3-м е ток с ибенэойной кислоты (1,2 r, 717) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 134-135 С. ж) . Рас тв ор трет-бутилов ого эфира

4-16-(К-циклопентилметилкарбамоил)—.3-формилиндол-1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты (1,2 г) и метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты (1,8 г) в 12 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (600 мл), элюируя смесью этилацетата — гексана 3:7.

Получают третбутиловый эфир 4-Г6вЂ(N-циклопентилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-илметил -3-метоксибензойной кислоты (1,1 г, 84X) в виде желтого порошка, т. пл.

163-164 С. з) . Раствор трет-бутилового эфира

4-(6-(К-циклопентилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилвинил)индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (1,11 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10Х-ного (масса/масса) палладия на угле (0,28 r) и встряхивают при давлении (3,45 бар) водорода в течение 24 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации через диэтомид, фильтрат выпаривают.

Получают трет-бутиловый эд ир 4-(6-(К-циклопентилметилкарбамоил) -3-(2-иетоксикарбонилэтил) индол-1-илме30 на помещают в емкость под давлением и перемешивают в течение 16 ч, Затем емкость открывают, чтобы выпустить непрореагировавший изобутилен.

Оставшуюся жидкость выливают в 150 мл

I 0X-ного (масса/об,) раствора гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат сульфа40 том магния и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикаг еле (700 мл), элюируя смесью этилацетата и гексана 1:9, Получают 9, 1 г (707} трет-бутило4, вого эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в виде бесцветного масла.

ЯИР (80 ИГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,6 (с., 9Н,С(СН ) );

2,27 (с., 38, метил); 3,86 tc., ЗН, ОСН ); 7, 11 (д., 1Н); 7, 49 (M, 2Н) . к) . Суспензию трет-бутилового эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты (8,92 г), N-бромсукцинимида

55 (8,57 r) и перекиси бензоила (0,1 г) в четыреххлористом углероде (150 мл} нагревают до кипения и облучают ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч.

После охлаждения до комнатной темпе10

25 тил)-3-метоксибенэойной кислоты (1,04 r, 94/) в виде серой пены, т. пл, 58-60 С. и). Раствор трет-бутилового эфира

4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-метоксикарбонилэтил)индол -1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (1,04 г) в 6 мл диоксана обрабатывают 0,65 мл триэтиламина и 0,8 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 24 ч и затем разбавляют водой, получая вязкое масло. Жидкости декантируют. Масло последовательно растирают с водой и гексаном.

Образовавшееся твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата в гексане.

Получают 4-!6-.(К-циклопентилметилкарбамоил) -3-(2-метоксикарбонил этил) индол-1-илметил )-3-метоксибенэойную кислоту (0,3 r, 327) в виде порошка цвета. слоновой кости, т. пл. 181-182 С. й). Раствор 3-метокси-4-метилбензойной кислоты (10,0 г), концентрированной серной кислоты (1 мл) и сконденсированного изобутилена (200 мл) в 200 мл хлористого метиле1597098 ратуры суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают. Остаток очищают методом флэш- хроматографии на силикагеле (700 мл), элюируя смесью этилацетата и гексана 5:95. Получают

11,52 r (95 ) трет-бутилового эфира

4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-желтого масла.

ЯМР (80 КГц, детейрохлороформ), ч . на млн: 1,5 (с., 9Н, С(СН ) );

3,9 (с., ЗН, ОСН ); 4,5 (с., 2Й, СН Вг); 7,15 (д,, 1Н); 7,4 (м., 2Н) .

Пример 2. N-14- 16-(N-циклопентилметилкарбамоил) "3-(2- (N-метилкарбамоил) этил1индол" l илметил -3-метоксибензоил 1-2-метилбензолсульфонамид.

Раствор 4-16-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-(N-метилкарбамоил) этил)индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (0,25 r) по примеру 1, 4-(диметиламино)-пиридина (0,07 r), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (0,1 2 г) и ортотолуолсульфонамида (0,09 r) в 3,0 мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10 .-ной (об./об.) соляной кислотой, водой и рассолом и выпаривают. Полученное твердое вещество цвета слоновой кости очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (19 мл), который элюируют смесью метанол — хлороформ 1:9.

Получают целевое соединение (0,06 г, 17 ) в виде порошка цвета слоновой кости, т. пл. 21I-212ьС, Вычислено, .: С 65,02; Н 6,27;

И 8,66.

CMH о1 14068

Найдено, : С 64,73; Н 6,29;

N 8,66.

Пример 3. Трет-бутиловый эфир 4-(3-(2-циановинил)-6-(N-циклопентилметилкарбамоил) индол-I èëìåтил 3-3-метоксибензойной кислоты.

Аналогично примеру 1, часть (ж), используя циаиометилентрифенилфосфоран вместо метилового эфира (трифенилфосфоранилиден) уксусной кислоты, получают целевое соединение в виде желтого твердого вещества,.(78 ).

ЯМР (частичный 80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 3, 41 (д,д., 2Н, СНР); 3 93 (c., 2, 1Н, ОСН, Е-изомер); 3,97 (С, О, 9Н, ОСН, Z-изомер); 5,20 (д., О, ЗН, CHCN, Е-изомер); 5,38 (с., 1, 4Н, АрСН, E-изомер); 5,44 (с,, О, 6Н, АрСН, Е-изомер); 5,74 (д., 0,7 Н, CHCN, Е-изомер); б,l 9 (шир,. с ., 1 Н, БН1.

Пример 4. 4-(3-(2-Циановинил)-б-(N-циклопентилметилкарбамоил) индол-1-илметил J-3-метоксибензойная кислота.

10 Аналогично примеру 1, часть (и), исходя из соединения по примеру 3, получают целевое соединение в виде белого порошка (87 ), т. пл. 277279 С.

15 Вычислено,%: С 70,88; Н 5,95;

N 9,18.

С„Н, 1зО, Найдено, .: С 70,68; Н 6,02;

N 9,08.

20 Пример 5. N-I 4-(3-(2-циановинил) -6- (N-циклопентилметилкарбамоил) индол-1-илметил)-3-метилоксибензоил )-2-метилбенз олсульфонамид.

Аналогично примеру 2 исходя из соединения по примеру 4 получают целевое соединение в виде белого твердого вещества (79 ), т. пл. 174176 С (разл.) .

Вычислено, %: С 65,89; Н 5,69;

30 N 9 04

C >„1 >4N s О 5 Н 0

Найдено, %: С 65 62; Н 5 63;

N 9,00.

Пример 6. N-)4-16-(N-циклопентилметилкарбамоил) -3-(2-(морфолинокарбонил) этил1индол-1-илметил)-3-метоксибензоил1бензолсульфонамид.

Аналогично примеру 2 исходя из

40 4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-(морфолинокарбонил)этил)индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и фенилсульфонамида получают целевое соединение в виде белого .

45 твердого вещества (69 ), т. пл . 2442450C °

Вычислено, : С 64,70; Н 6,16;

N 8,16.

С 1Н4Р40т8

Найдено, : С 64,65; Н 6,18;

N 7,96.

Исходный индол получают следующим образом.

Раствор 4-(6-(N-циклопентилметил55 карбамоил) -3-(2-метоксикарбонилэтил) индол-1"илметил )-3-метоксибензойной кислоты (0,68 r) по примеру 1, части (а) - (и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,17 г) в морфолине (4 мл) 1597098

Аналогично примеру 2 исходя из

4- (6- (N-циклопентилметилка рбамоил)—

-3- 2- (пирролидинкарбонил) этил 1индол-! -илметил -3-метоксибензойной кислоты получают целевое соединение в виде белого порошка (48X), т. пл.

190-191 С.

Вычислено, X: С 66,64; Н 6,48;

N 8,18.

С3аН И! %80 6

Найдено, %: С 66, 44; Н 6, 46;

N 8,02.

Исходный индол готовят следующим образом.

55 нагревают при 80 С в течение 48 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 107.-ной (об,/об.) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фнльт-. .5 рации и промывают водой. Продукт очищают посредством перекристаллизации из этилацетата.

Получают 0,31 г (41%) 4-$6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2 (морфолинкарбонил) этил)индол-1-илметилj

-3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка °

ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 1,2-1,8 (м., 9Н, циклопентил); 2,7 (д.д., 2Н, СН );

3,15 (т., 2Н, СОСН ); 3,2-3,7 (м,, 8Н, морфолино-); 3,92 (с., ЗН, ОСН );

5,35 (с., 2Н, АрСН ); 6,58 (т., IH, 20

NH); 7,17 (д., IH); 7,9 (с., -IH, Н -индол). т

Пример 7. К- ч-t6-(N-Никлопентилметилкарбамоил) -3-1 2-(морфолинока рб онил) этил ) и идол-1 -илметил )-3-метоксибензоил -2-метилбензолсульфонамид.

Аналогично примеру 2 исходя из 4- 6-(N-циклопентилметилкарбамоил) -3-(230 — (морфолинокарбонил) этил)индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты по примеру 6 получают целевое соединение в виде белого порошка (28X), т. пл. 159-161 С.

Вычислено, %: С 65,12; Н 6,33;

N 7,99.

Сз Н 11+ 0 7

Найдено, %: С 64,75; Н 6,34;

N 7,88.

Пример 8. N-(4- (6-(N-цикло- 40 пентилметилкарбамоил) -3- f?- (пирролидинокарбонил) этил|индол-1-илметил }-3-метоксибенэоил 1-2-метилбензолсульфонамид.

Раствор 4-(6- (N-циклопентилм етилкарбамоил) -3- (2-метоксикарбонилэтил) индол-1-илметил )-3-меток сибензойной кислоты (0,84 r) по примеру 1, части (а) -(и), и 4-(диметиламино) пиридина (0,21 r) в 5 мл пирролидина нагревают при 80 С в течение 48 ч в ат.мосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 10%-ной (об./об.) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и промывают водой.

Получают 4- 6-(N-циклопентилкарбамоил) -3-(2-(пирролидинока рбонил) э тил1 и идол-1-илм е тил) -3-м ет ок с иб е нзойную кислоту в виде белого норошка (0,77 r, 85%) .

ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), ч . на млн: 1,12, 0 (м., 2Н); 2, (м., I Н, МНСН,H);

3,0 (с., ЗН, ОСН ); 6,7 (д., IН, Ар);

7,3 (с,, 1Н, Н -индол); 8,3 (т., Н, NH) .

Пример 9. N-} 4- 6-(N-циклоп ентилме тилка рбамоил) -3- j 2- (N, N-диметилкарбамоил) пропил) индол-1-илметил -3-метоксибензоил 1-2-метилбензолсульфонамид, Аналогично примеру 2 исходя из

4-16-(N-циклоп ентилметилка рбамоил)—

-3-(2- (диметилкарбамоил) .пропил|индол-1-илметил j -3-меток сибензойной кислоты получают целевое соединение в виде желтого порошка (56%), т. пл.

140-143 С.

Вычислено, %: С 65,18; Н 6,65;

N 8,21. 3 Н4 4N404 - О, 5 Н 0

Найдено, %: С 65 1 .; Н 6 65;

N 8,11.

Исходный материал был приготовлен следующим образом. а). Раствор трет-бутилового эфира

4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-формилиндол-! -илметил -3-метоксибензойной кислоты по примеру 1, часть (е), (2,8 г) и (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфорана (4,6 г) в 29 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Выпаривают растворитель. Образовавшийся остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (192 мл), элюируют смесью этилацетат - гексан 1:4.

Получают трет-бутиловый эфир

4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-этоксикарбонилпропенил-1-ил) индол-1-илметил -3-метоксибензойной

15970

25

45 д). Раствор трет-бутилового эфира

4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)—

-3-(2-(N,N-диметилкарбамоил)пропил1 индол-1 -илметил)-3-метоксибензойной кислоты (0,53 г) в 3 мл диоксана обрабатывают 0,31 мл триэтиламина и 0,38 мл триметилсилилового эфира трифтормметинсульфоновой кислоты. Раствор нагревают в атмосфере азота до кипения в течение 30 мин, дают охладиться и затем разбавляют водой; получая осадок, который собирают посредством фильтрации и сушат s вакууме.

ll т кислоты {3,3 r, 100%) в виде светложелтого твердого вешества, т. пл.

118-120 С.

SIMP (80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 2,15 (д., ЗН, ССН );

3,40 (д.д., 2Н, NHCH ); 5,42 (с ° 2Н, NCH<); 6,22 {шир. т., 1Hâ ИН)1 бю78 . (д., 1Н, Ар). б) . Раствор трет-бутилового эфира

4-f б-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-этоксикарбонилпропилиден-1-ил)индол-1-илметил1-3-метоксибенэойной кислоты (3,3 r) в метаноле (30 мл) обрабатывают 1 0%-ным (масса/масса) палладием на угле (0,8 r) и встряхивают под давлением водорода 3,46 бар

s течение 18 ч . Катализатор удаляют путем фильтрации через диатомит, фильтрат выпаривают.

Получают трет-бутиловый эфир 4— (6-(N-.öèêëîïентилметилкарбамоил)—

-3-(2-этоксикарбонилпропил) индол-1-илметил1-3"метоксибензойной кислоты (3,3 г, 100%) в виде бесцветного масла.

ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 3,40 (т., 2Н, NHCH@); 3 94 (с,, ЗН, ОСН ); 4 10 (кв., 2Н, ОСН ); 5,33 (с., 2Н, NCH@);

6,14 (шир. т., 1Н, NH); 6,63 (д., 1Н, Ар); 7,04 (с., 1Н, Н -индол);

7 у 85 (IUHp ° с е 1 1 Н р Н «индол) ° в) . Раствор трет-бутилового эфира

4- (6- (0-циклоп ентилметилк арбам оил)—

-3- (2-э ток сика рбо нилп ропил) индол-1-илметил 1-3-метоксибензойной кислоты (0,75 r) в смеси 3,5 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл метанола и 1,3 мл воДы обрабатывают моногидратом гидроксида лития (0,33 r), Смесь пере40 мешивают при 30 С в течение 6 ч и затем концентрируют, чтобы удалить

% органические растворители. Остаток растворяют в воде, раствор подкисляют 10%-ной (об./об.) соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и сушат.

Получают трет-бутиловый эфир 4-16-{М-циклопентилметилкарбамоил)—

-3"(2-карбоксипропил)-индол-1 -илметил)-3-метоксибензойной кислоты (0,68 r, 95%) в виде белого порошка, т. пл. ) 95-197 С.

ЯМР (частичный, 80 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 2,55-3,24

{м., ЭН, СЦ СНСН з); 3 38 (т., 2Н, ННСН ); 3,91 (с., ЗН, ОСН ); 5,24 (c., 2Н, NCH ); 6,17 (шир. т., 1Н, Ф); 661 (д„, IН, Ар); 704 (с., 1Н, Н -индол); 7,85 (шир. с., 1Н, Н -индол) .

r). Раствор трет-бутилоного эфира

4"16-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(2-карбоксипропил)индол-1 -илметил)-3-метоксибензойной кислоты (0,96 r) и 1,1 -карбонилдиимидазола (0,42 r) в 9 мл хлористого метилена кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, Раствор переносят в атмосфере азота в сосуд под давлением, содержащий 60мл конденсированного диметиламина. После запаивания сосуда, смесь нагревают при 60 С в течение 90 ч. Затем дают амину испариться. Остаток разбавляют водой, подкисляют 50%.-ной (об./об.) соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Органи-. ческий экстракт промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (160 мл), элюируют смесью метанола и хлороформа 1;9.

Получают трет-бутиловый эфир

4-(б-(N-циклопентилметилкарбамоил)—

-3- 2-(N,N-диметилкарбамоил) пропил1индол-1 -илметил )-3-метоксибензойной кислоты (0,53 г, 53%) в виде бе" лой кристаллической пены, т ° пл. 7375 С.

ЯМР (частичньп, 250 МГц, дейтерохлороформ), ч. на млн: 1, 18 (д., ЭН, CHCH з); 1, 56 (с., 9Н, С (СНЗ) з);

2,07-2,28 (и., 1Н, СН СН); 2 75 (с., ЭН, NCH ); 2,83 (с., ЭН, NCHз);

2,96-3 21 (м., 2Н, СН СНСН ) 3,40 (д,д,, 2Н, NHCH ); 6,17 (шир. т., 1Н, NH) 6,60 (д., 1Н, Ар); 7,0,6 (с,, 1Н, Н -индол); 7,86 (шир. с.

1Н, Н -индол) .

14

159

7098

13

Получают 4- 6- (N-циклопентилме-. тилкарбамоил) -3-(2- (N, N-диметилкарбамоил) пропил)-индол-1-илметил1-3-.метоксибензойную кислоту (0,33 г, 66 ) в виде желтого порошка, т. пл. 120122 С.

ЯМР (частичный, 250 МГц, дейтеродиметилсульфоксид), ч, на млн: 1, 04 (д., ЗН, СНСН ); 2,07-2,24 (м., IH (с., ЗН, СН ); 3, 93 (с., ЗН, ОСН з);

5,42 (с., 2Н, ХСН ); 6,58 (д., lH, Ар); 7,30 (с., 1Н, Н -индол); 7,40 (д., ) Н, Н -индол); 7, 90 (шир. с., 1Н, Н -индол); 8,33 (шир. т., 1Н, NH) .

Пример 10. 4-(6-(N-циклопентилка р бам о ил) -3- (дим етилк а рбамоилоксиметил) индазол-1-илметил j-3-метоксибензойная кислота.

Гидролизом сложного эфира согласно примеру 9, часть (в), исходя из метилового эфира 4-1 6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилоксиметил)индазол-1-илметил"-3-метоксибензойной кислоты можно получить целевое соединение в твердом виде.

Исходный индазол получают следующим образом. а). К раствору эфира трифторида бора (18 мл) в хлороформе (450 мл, о обработан оксидом алюминия) при -15 С добавляют раствор 15, 1 г 3-амино-4-метилбензойной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин.

Образовавшуюся смесь затем дополнительно перемешивают 5 мин. К этой смеси добавляют 14 мл трет-бутилнитрита. Реакционную смесь нагревают до 5 С. После перемешивания в течение 1 ч добавляют 49 г ацетата калия и 2,65 г 18-краунэфира-6. Реакцион° - ..4 ной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение 72 ч. Реакционную смесь выпаривают и добавляют к ней смесь ацетон — этилацетата 3:7. (500 мл) и 150 мл 1н. соляной кислоты. После перемешивания в течение

2 ч к смеси добавляют 150 мл рассола. Смесь фильтруют. Водный филь трат дважды экстрагируют смесью ацетон— этилацетат 3:7 (по 100 мл), Объединенные органические экстрак гы сушатсульфатом магния и выпаривают. ПолуI ченный остаток растворяют в горячей уксусной кислоте (250 мл). В него

55 последовательно добавляют 250 мл насыщенного эфирного раствора НС1 H

250 мл эфира. После охлаждения до комнатной температуры, осадок фильтI руют и обрабатывают смесью ацетон— этилацетат 3:7 (500 мл) и рассолом (100 мл) в течение 1 ч. После разделения фаз, водный слой экстрагируют этилацетатом {1 00 мл). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат с. льфатом магния и выпаривают.

Получают 6-тарбоксиндазол (9,8 г, 57 ) в виде ко1ичневого твердого вещества, т. пл. выше 250 С. б) . К растюру 4,0 r 6-карбоксииндазола в 14(мл уксусной кислоты добавляют 1,5" мл брома. Смесь перемешивают в телноте в течение 24 ч.

После добавлеия 50 мл насыценного раствора бису ьфита натрия и 100 мл рассола смесь 1кстрагируют этилацетатом. Органич.ский слой промывают рассолом, суша сульфатом магния и, в ыпарив ают ° Об аз ов авшеес я тв ердое вещество измелнают в порошок и сушат в вакууме, чтобы получить 5,88 г (99 ) 3-бром-б-.арбоксиндазола в виде светло-коричевого твердого вещества, т. пл. выв 250 C. в) ° К смеси 84 г 3-бром-6-кар6оксиндазола, 3,5 г 1-(3-диметиламинопропил) -3- эилка рбодиимидг идроxs;.орида, 3,48 млциклопентилметиламина, 120 мл хлоистого метилена и 40 мл диметилфо амида добавляют

5, 10 г 4-диметилаинопиридина. После перемеь1ивания в теение 48 часов реакционную смесь добачяют к 450 мл этилацетата, промьмют 1н. сол,ной кислотой, 0,5 M ра .вором ка,боната натрия и рассолом,:ушат су льфатом магния и выпаривают Оста „ок подвергают флэш-хром,чтограирг ванию на

175 г силикагеля, кол рый последовательно элюируют хлор-* тым метиленом (350 мл) и смесью эти,.а тат - ористый метилен 15:85. Получают 3,6 г (72 ) 3-бром-6- (N-цикпопентилметил» к а рб ам сил) инда зола в в тв ердог о вещества светло-красно).о цвета, т. пл. 119-125 С. г) . Смесь 60 -ной дисперсии гидрита натрия (13 мг) . промывают петролейным эфиром и добавляют 0,75 мл диметилформамида, Эту смесь охлаждао ют до 0 С. В нее добавляют раствор

107 мг 3-бром-6-(N-циклопен тилметил1597098!

5 карбамоил) индазола В 0,75 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин .добавляют метиловый эфир 4-бромометил-3-метоксибензойной кислоты (95 мг). Спустя 1 5 мин перемешивания при О С, смеси дают нагреться до комнатной температуры.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. В нее добавляют 40 мл этилацетата, Раствор промывают рассолом, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и Выпаривают,, Остаток подвергают флэш-хроматографированию на 10 r силикагеля, который элюируют смесью этилацетат — хлористый метилен 5;95, Получают метиловый эфир 4-(3-бром-6-(N-циклопентилметилкарбамоил)индаэол-1-илметил)-3-метоксибенэойной

20 кислоты (136 мг, 82X) в виде белого твердого вещества, т. пл. 161-162, 5 С, Вычислено, 7.: С 57, 49; Н 5, 42;

N 8,38.

«, „Н ВгЫ О < 25

Найдено, Е: С 57„53; Н 5,29;

N 8,28. д) . К раствору бромида цинка (6„75 r, высушен при 180 С, давлении 67 Па, 2 ч) в 90 мл тетрагидрофуэана при О С добавляют 25 мл 1N раствора Винилмагнийбромида в эфире.

Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре до добавления 183 мг дихлор,|1,1 -бис-(дифенилфосфино) ферроцеи) палладия t(II) .

Реакционную смесь .нагревают 120 ч при 450,. После пе ремешивания смеси в течение 48 и 84, в нее вводят дополнительные порции палладиевого реаген40 та (по 183 мг) . Р:еакционную смесь охлаждают до О С и добавляют 50 мл 1н. соляной кислоты л 250 мл этилацетата.

Смесь перемешива.ют 15 мин после чеi

9 го ее фильтруют: через диатомит вмес45 те с промывными:. порциями этилацетата, Органический слой промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток подвергают флэш-хрома" ографированию на 200 r силикагеля, элюируют хлористым мети50 пеном (800 мл), смесью этилацетат хлористый Meтилен 2, 5: 97, 5 (500 мл) и смесью этилацетат — хлористый метилен 5:95, получая твердое Вещество.

Осле перекристаллизации е хлористого метилена и петролейного эфира получают метиловый эфир 4- 6- (N- циклоп ентилм етилка рбамоил) -3-1 и16 нилиндазол-1-илметил 1-3-метоксибенЗОинОЙ кислОты В Виде бесцветнОГО

TB ердогo в ещес тва (94 4 мг 42; )

14 ется и повторно плавится при 1 68170,0 С.

Масс-спект пектр (химическая ионизация);

448 (М+Н).

e) ° Раствор метилового эфира 4-(6"(N-циклопентилметилкарбамоил)— -3-винилиндазол-1-илметил1-3-метоксибензойной кислоты (700 мг) в смеси хлористого метилена и метанола 1;1 (30 мл) при -78 С озонируют в течение 25 мин. Избыток озона удаляют посредством пропускания кислорода через реакционную смесь в течение 5 мин.

Добавляют боргидрид натрия (1 00 мг). б

Смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч смесь охлаждают до О С, прерывают реакцию добавлением 1н. соляной кислоты и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Органический слой, содержащий нерастворимый осадок, концентрируют приблизительно до 50 мл и фильтруют. Твердое вещество растирают в порошок в вакууме над гидроксидом калия в течение 18 ч.

Получают метиловый эфир 4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (569 мг> 81X), т. пл. 187-187,5 С °

Масс-спектр (химическая ионизация): 452 (М+Н). ж) . К суспензии 607.-ной дисперсии гидрида натрия (13 мг, промыта петролейным эфиром) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0 С добавляют раствор метилового эфира 4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-гидроксиметилиндазол-1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты (151 мг) в смеси диметилформамид — тетрагидрофуран 7:1 (8 мл).

После перемешивания в течение 45 мин добавляют 0,033 мл диметилкарбамоилхпорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, дают ей нагреться до комнатной температуры.

Спустя 3 ч добавляют 1н. соляную

" кислоту. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и еушат сульфатом магния.

После выпаривания и очистки методом флэш-хроматографии на 15 r силикагеля, элюируемого смесью этил1597098

17

18 ацетат — хлористый метилен 2: 8, получают метиловый эфир 4-(6-(N-циклопентилметилкарбамоил)-3-(диметилкарбамоилоксиметил) индазол-1 -илметил)—

-3-метоксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (40 мг, 23 ).

Масс-спектр (химическая ионизация): 523 (M+H) .

Полученные вещества могут быть полезны при лечении заболеваний с участием лейкотриенов, например аллергических легочных нарушений, таких как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит, и некоторых воспалительных заболеваний, таких как бронхит, эктопическая и атопическая экземы, псориаз, а также вазоспастического сердечно-сосудистого заболевания и состояния эндотоксического или травматического шока.

Предлагаемые соединения являются сильными антогонистами лейкотриенов и могут быть использованы в качестве фармакологических стандартов для развития и стандартизации новых моделей и анализов заболеваний, при разработке новых терапевтических агентов для лечения заболеваний с участием лейкотриенов. Соединения применяются в комплексе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в зависимости от способа назначения, например в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального назначения . в форме свеч для ректального назначенния; в форме стерильных растворов или суспензий для назначения посредством внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания; в виде аэрозолей или распыленных растворов или суспензий для ингаляции; в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемым инертным твердым разбавителем, таким как лактоза, для назначения посредством вдувания, Перорально принимают таблетки или капсулы, содержащие до 250 мг (и обычно от 5 до 100 мг) исследуемого соединения; для внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания используют стерильный раствор или суспензию, содержащую до 10 мас. (от 0,05 до 5 мас. ) соединения.

Доза вещества варьируется в зависимости от способа назначения и сложности состояния, а также sech u возраста лечащегося пациента и может составлять, например, назначаться

TeплокРовным животным (таким как че ловек) таким от 0,05 до 25 мг/кг (О, 5 до 10 мг/кг) .

СВОнства исследуемых соединении антагонистов лейкотриенов могут бь1ть продемонстрированы вне организма при использовании стандартного препарата трахеальной полосы морской свинк

Полосы трахеальной ткани составляют группы по восемь, причем четыре иэ них используют в качестве контроя носитель — диметилсульфоксид, а четыРе других обрабатывают испытуемыми соединениями. Все полосы подвергают воздействию лейкотриена

Е (ЛТЕ 1 в концентрации 8 !О моль/л

20 с последующим периодом уравновеши вания в течение 50 мин и записью отклика.lITE4 в концен1рации 8 10 моль/л способен вызвать сокрашения, равные приблизительно 70-80 от максимального эффекта агониста в этой ткани.

Лейкотриен ЛТЕ4 промывают в течение

40 — 45 мин, процесс повторяют дважды, чтобы убедиться в воспроизводимости .отклика. Вместо ЛТЕ 4 можно использовать лейкотриен Г (ЛТС4) или Д4 (ЛТД ).

По установлении воспроизводимости Отклика ткани, к четырем растворам в бане добавляют испытуемые вещества, после чего следует 4035

45-минутный период промывки. После

10 мин выдержки с испытуемым соединением или носителем добавляют

8 -10 моль/л ЛТЕ, ЛТД или ЛТС и

4 4

40 записывают отклик. Процент ингибирования I испытуемым веществом или процент изменения по сравнению с контролем носителя, рассчитывают для каждой ткани по следующему уравнению:

45 100 ° (Х вЂ” Y) ж

Х (о) где Х вЂ” увеличение напряжения предшествующего отклика, мг;

50 Y — увелич ение нап ряжения в присутствии вещества, мг.

Средний процент изменения для контроля. носителя и испытуемого соединения рассчитывают и оценивают на значимОсть различий с пОМОшью к Ритерия Стьюдента, t — тест для непарных данных. Ткани, подвергнутые sos действию испытуемых веществ, испытывают повторно для получения от1597098

20 кликов на ЛТЕ, ЛТД и ЛТС с после Ф дующим 45-минутным йериодом промьвки. Есть способность ткани к откли..I ку равна таковои при предшествующем воздействии испытуемого вещества, то проводят дополнительные исследования.

Если же способность к отклику не восстанавливается после операции промьвки„то ткань выбрасьвают. При всех определениях присутствует ингибитор циклооксигеназы — индометацин, в концентрации 5 ° 10 моль/л.

-6

Испытуемые вещества демонстрируют статистически значимую активность в качестве антагонистов ЛТС, ЛТД и/ипи ЛТЕ! в приведенных выше ис.пытаниях при концентрации около !

0 моль/л или гораздо меньше.

Селективность действия этих ве,ществ как антагонистов лейкотриенов по сравнению с неспецифичным депрессантом гладкой мускулатуры, может быть показана посредством проведения описанного испытания вне организма 25 с исполь зованием неспецифического спазмогена — хлорида барйя при конце итра ции 1, 5 ммоль /л, в и рис утс твин индометацина в концентрации

Г

5 -10 моль/л.

ЗО

Активность в качестве антагониста лейкотриена также может быть продемонстрирована в организме лабораторных хмвотных, например при стандартном аэрозольном испытании на морской свинке, в котором морским свинкам предварительно задают дозу испытуемого вещества (обычно между 15 мин и 1 ч) до аэрозольного заражения лейкотриеном ЛТД (начиная с 3 мл раствора) 30 мг/мл, причем действие испытуемого вещества эа среднее время инициированного лейкотриеном изменения характера дыхания (такое как начало одьопки) запи- 45 сьвают и сопоставляют с дыханием контрольных морских свинок, не получивших дозу вещества. Испытуемые вещества значительно увеличивают время до начала изменений дыхания, вызванных лейкотриеном после их перорального или внутривенного назначения, или путем ингаляции при дозе около 100 мг/кг или гораздо меньше, без какого-либо показания на неприятные побочные действия при несколько увеличенной минимальной эффективной дозе. Например, соединение по примеру 8 является эффективньи для п ер ораль ного на э нач ения п ри дозе 2 ммоль/кг, причем для него не наблюдается признаков явной токсичности после перорального назначения дозы 30 ммоль/кг.

Известное соединение . R — H

R2 — ц лопенти eT Ý R 3 Нв КФ метоксигруппа, R — фенил, обеспечивает ингибирование на 46Х сокращения, вызванного лейкотриеном Е при концентрации его 100 нМ. Предлагаемые соединения имеют высокую активность при более низкой концентрации

1-10 нМ и являются анта-онистами лей котриена, что подтверждается следующими данными по ингибированию активности против ЛТЕ (см, таблицу).

Ингибирование, Концентрация, Ж нМ

Пример

100

43

27

Полученные соединения малотоксичны.

Формула из об рет ения

Способ получения гетероциклических карбоксамидов общей формулы

Я! и

R — Ь-P

Ъ

L-С - Сэ-алкилен или винилен; .Р -(С -Ci)-алкилкарбамоил, ди(С -С ) -алкилкарбамоил, цйа ног руппа, морфолинокарбонил или .пирролидинокарбонил;

R — (С -С )-алкокси

Ф . 4. 9 сочного где Rt — водород;

R — (С -С ) - циклоалкил — С -С -ал7 > 3 1 кил

1597098

R

l 1 l

15.10,86 при P " пирролидинокарбонил.

Составитель Г. Жукова

Текред М..Дидык Корректор N, Щароши

Редактор Л. Пчолинская

Заказ 2919 Тираж 329 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ, СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!01

21

R « незамещенный фенил

У или фенил, имеющий (С -С )-алкильный заместитель;

А-СН илиN отличающийся тем, что соединение формулы где R -R и А имеют указанные эна<1 Ф ч ения;

М - карбоксигруппа, подвергают взаимодействию с сульфонамидом формулы

I в присутствии дегидратирующего сред5 ства, Приор ит ет по п ри знак ам:

15.04.86 при R I — водород, R (С -С ) "циклоалкил, С1-Сс алкил

1О R > — Ь-Р, где L — C>-Сэ-алкилен или винилен; P — (С >-С ) алкилкарбамоил, ди(С -С )алкилкарбамоил, циано, морфолинокарбонил, К g — (С,-С )алкокси, R < — незамещенный фенил или фенил, 15 имеющий (С -С >-алкильный заместитель, А — СН или N,

Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов Способ получения гетероциклических карбоксамидов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения новых замещенных 3- Этил-2Н-индазолов, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных препаратов

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в астностн к диметиламиноэтиловому эфиру-8-метоксикумарин-3-карбонопой кислоты гидрохлориду, обладающему антиаллергической активностью

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений и касается получения новых (4-пиперидинилметилили гетеро)-пуринов, их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомером, обладающих противогистаминными свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению правовращающей 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пиррол-[1,2-C]-7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой при получении лекарственных средств

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона ф-лы @ где R 1-H или C 1-C 5-алкил R 2 -H, C 1- C 8-алкил, CL или BR A-группа - NR 3(где R 3-H или C 1-C 4-алкил) или O X - группа -(CH 2) N-, где N-1-4, -CH(OR 4)-, где R 4 - H или C 1-C 4-алкил, -CO- или простая связь, когда X - группа -(CH 2) N-, где N определено выше, или простая связь, B-O, S, -OSO 2-, -OCO- или простая связь, если X - группа -СН(OR 4)-, где R 4 определен выше, B - O, S, -NH- или -OSO 2-, если X - группа -CO-, B-O, S Y 1, Y 2 - одинаковые или различные, каждый-H, C 1-C 8-алкил, C 2- C 8-алкенил, галоидгруппа, -OR 5, где R 5-H или C 1-C 4-алкилгруппа, -CO 2R 6, где R 6-H или C 1-C 4-алкил, группа -CH=CHCO 2R 7, где R 7-H или C 1-C 4-алкил, -CN, группа @ -CONH 2, -COR 10, где R 10-H, C 1-C 4-алкил, или группа -CH 2(CH 2) M -CO 2R 12, где M-0-3, R 12-H или C 1-C 4-алкил, или Y 1 и Y 2 вместе образуют группу CO 2R 13, где R 13-H или C 1-C 4-алкил Y 3-H, C 1-C 3-алкил, при условии, что если А - группа -NH-, а оба X и B являются простой связью, Y 1, Y 2 и Y 3 не являются одновременно H, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-A

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазола ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">8</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил, фенил или фенил, замещенный атомом галогена, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксирадикалом или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилом R<SB POS="POST">2</SB>- H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">8</SB>-алкил, или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> - тетраметиленовая группа, соответствующая конденсированному циклогексановому кольцу, или бутадиениленовая группа, незамещенная или замещенная атомом галогена, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильным радикалом или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилом, соответствующая конденсированному бензольному кольцу R<SB POS="POST">3</SB>-H или галоген, гидрокси-или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа R<SB POS="POST">4</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил A-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен, где одна метиленовая группа может быть замещена на атом кислорода или группу NH, винилен, карбоамидо-или виниламидогруппа B - простая химическая связь или двухвалентная углеводородная группа, содержащая 1 - 3 атома углерода в связующей цепи, или в случае, если R<SB POS="POST">4</SB>-H, их солей с щелочными металлами, которые обладают антагонистическим действием в отношении лейкотриена

 

Наверх