Способ получения циклоалкиламидов (8 @ )-1-алкил-6- (замещенного)эрголина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению циклоалкиламидов (8β)-1-алкил-6-(замещенного) эрголина ф-лы I @ где R 1-C 1-C 4-алкил

R 2-C 1-C 4-алкил с прямой цепью

R 3-H или C 1-C 4-алкил с прямой цепью

R 4-H, C 1-C 4-алкил, оксигруппа или C 1-C 4-алкоксигруппа, M=0,1 или 2 при условии, что когда R 1 и R 2 каждый означает метил, а R 3 и R 4 каждый H, M не равно 0, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, являющихся антагонистами серотонина. Цель - получение более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы I, где Y=COOH-, CON 3 группа, или COOCO (C 1-C 4 алкил), а R 1 и R 2 указаны выше, с соответствующим амином в присутствии кислотно-связывающего средства в случае, когда Y-COOH-группа, с последующим при необходимости переводом продуктов соединения I в их соли. 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5у) С 07 D 457/06.e °

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTV

- R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 43 55904/23-04 (22) 14.06.88 (31) 062285 (32) 15.06.87 (33) US (46) 30.09. 90. Бюл. №- 36 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Марк Мортенсен Форман, Вилльям Ли Гарбрехт, Джиффорд Пурнелл

Марзони и Кэтлин Роуз Виттен (US) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) Патент США ¹ 3133133, кл. 264-59, )973.

Патент СИА № 4166182, кл. 546-67, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛКИЛАМИДОВ (8!о) -1 — алкил-6-(ЗАМЕЩЕННОГО) ЭРГОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМJIEH!K КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению циклоалкиламидов (8р) -1— -алкил-6-(замещенного) эрголина ф-лы I

Изобретение касается способа получения новых амидов эрголина, а именно циклоалкиламидов (8 P)-1-алкил-6-(замещенного! эрголина общей формулы

4 ( с ) „„SU„„1597103 . А 3 где R <-С <-С4- алкил; R<-С 1-С4-алкил с прямой цепью; R3-H или C(-С4.-алкил с прямой цепью; R4-Н, С вЂ” С -алкил, оксигруппа. или С<--C4.— àëêîêñèãðóïïà, m = 0,1 или 2 при условии, что когда . R< иК каждый означает метил, à R u

R< ка. .дый Н, m, не равно О, или их i фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, являющихся антагонистами серотонина. Цель — получение более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы I, где

Y = СООН, — CON группа, или СООСО(С4—

-Сф-алкил), à R, и R < указаны выше, с соответствующим амином в присутствии кислотно-связывающего средства в слу-, чае, когда Y-СООН вЂ” группа, с последующим при необходимости переводом продуктов соединения I в их соли.

7 табл. где R -С -С4.- алкил, R -С q-Cq- алкил с прямой цепью;

R >- водород или С С 4 алкил с прямой цепью;

R4- водород, С<-С4-алкил, оксигруппа С1 -С4- коксигруппа;

m = О,1 или 2, при условии, что когда R < и R< каждый — метил, а R u Rq каждый — водород m 4 О, или йх фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, являющихся антагонистами серотонина.

1597103

Цель изобретения — получени новых производных циклоалкиламинов (8 ) эрголинов, имеющих фармакологические преимущества перед известными анало- гами.

Пример 1. (8 P)-N-Циклогексил-1-из опропил-6-метилэрголин-8-карбок с амид .

В 250"миллиметровую трехгорлую кол-, бу с круглым дном загружают 10,0 г (32,01 ммоль) (8P) 1-изопропил-6метилэрголин — 8-карбоновой кислоты, 4,43 г (31,1 ммоль) карбоната калия и 200 мл Н,N-диметилформамида. Смесь 15 кипятят с обратным холодильником и отбирают 25 мл дистиллята. Оставшийся раствор охлаждают в ледяной бане и затем в бане из смеси ацетонитрил— двуокись углерода, которая снижает 20 температуру реакционной смеси до

-45" С. K этой смеси по каплям добав-. ляют 4,59 г (33,62 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Полученную смесь перемешивают пример- 25 но 5 мин и добавляют 3,49 r (35, 21 ммоль) циклогексиламина. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают примерно 19 ч. К смеси добавляют воду со льдом (500 мл), со- 30 держащую 25 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Полученное твердое вещество промывают во-35 дой, сушат в вакууме и получают 10 )3 г целевого соединения, имеющего чистоту 92,3%. Выход составил 76,8%.

l ..

Полученное твердое вещество смеши- вают с тремя другими порциями целевого соединения, синтезированными ранее, до получения общей массы 33,6 г. Зтот материал растворяют в 1200 мл горячего метанола и полученный раствор филь- 45 труют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 600 мл воды. Смесь охлаждают в холодильнике и выпавшие в осадок кристаллы собирают вакуумной фильтрацией.

Кристаллы промывают метанолом, сушат в вакууме и получают 26,95 г целевого соединения, имеющего чистоту 96,5%, как определено методом высокоэффектив— ной жидкостной хроматографии. Высу,шенное твердое вещество растворяют в

1100 мл горячего метанола и полученный раствор фильтруют горячим и охлаждают. К этой смеси добавляют 600мл воды и снова выпавшее в осадок твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Зто твердое вещество промывают водой, сушат в вакууме и получают 25,82 r соединения. Очищенный материал имеет чистоту 98,7%, т.пл, ) 250 С.

Вычислено, %: С 76,29; Н 8,96;

N 10,60.

С I25H35NQO

Найдено, %: С 76,26; Н 8,75;

N 10,50.

m/е = 393; (о ) у = -83,6931.

ЮБ

Следуя общему способу, описанному в примере 1, синтезируют соединения, указанные в примерах 2 и 3.

Пример 2. Малеат (8 )-циклогексил-N — метил-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамида,;.. т.пл.14954оС, Вычислено, %: С 68,81; Н 7,89;

N 8 02.

С оН, Н.,О, Найдено, %: С 68,62; Н 7,61;

N 7,81.

m/е = 407;((x} = -76,0396.

Пример 3. 1 8P)-N-Циклогексил-1-изопропил-6-н-пропилэрголин-8карбоксамид, т.пл. 235-237@С.

Вычислено, %: С 76,92; Н 9,32;

N 9,96.

С Н И,о;

Найдено %: С 76,85 ° H 9 50.

N9 97.

m/е = 421; (с ) p = -76,7791.

Пример 4. (81э)-цис — Я-(4-Метоксициклогексил) -1 -изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид.

В 50-миллиметровую колбу с круглым дном загружают 1,71 г (5,49 ммоль) (8P)-1-изопропил — 6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты, 1,52 г (11,01 ммоль) карбоната калия и 25 мл N N äèìåòèëформамида. Смесь нагревают с обратным холодильником и собирают 3 мл дистиллята. Смесь охлаждают до комнач.ной температуры и затем примерно до -38 С посредством наружной охлаждающей бани на смеси ацетонитрил — двуокись углерода. К смеси добавляют 0,79 г (5,76 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты одной порцией.

Смесь перемешивают примерно !О мин и к реакционной смеси добавляют 1,0 г

,6,03 ммоль) хлоргидрата цис-4-метоксициклогексиламина. Смесь перемеши— вают при -35 С 3 ч и добавляют 100 мл воды, содержащей 10 мл гидроокиси аммония. Выпавшее в осадок твердое ве5 .159/103 щество собирают вакуумной фильтрацией и промывают водой. Растворитель т сушат в вакууме и получают 1,9 r це- б левого соединения, имеющего чистоту

99,57., т.пл. 220-221еС. (Вычислено, : С 73 72; Н 8 80; г

N 9,92. к

C

Найдено, Е: С 73,49; Н 8,60;

1(N 9,70. и

m/е = 423 (<)и = -81,8546. р

Пример 5, (8 )-транс-N-(4- о

Метоксициклогексил) -1-изопропил-6л

-метилэрголин-8-карбоксамид. 15 б

Следуя общей процедуре, описанной р в примере 4, получают 2,32 r соединения, используя 1,71 г (5,49 ммоль) в (8 P) -1-изопропил-6-метиларг олин-8ч карбоновой кислоты и 10,0 r, 2Я б (6,03 ммоль) транс-4-метоксициклогек= — p силамина, Т.пл. выше 230 С. л

Вычислено, Х: С 73,72; Н 8,80; л

N 9,92. м

С ьН,-Р,О . 25 н

Найдено, 7.: С 73,97; Н 8,59; п

N 9,93. в

m/е = 423; (М-) р = -79,6284.

Qg с

Следуя общей процедуре, изложен- в ной в примере 4, получают соединения 30 по примерам 6-8.

Пример 6. Малеат (SP) †цис- N

-N — (4 — метоксициклогексил)-1,6-диметилэрголин-8-карбоновой кислоты, т.пл. 144-146 С. N

Вычислено, Ж: С 65,73; Н 7,29;

35.

N 8,21. м . СдвНзуЧзОб1 п

Найдено, X: С 65,46; Н 7,27;

N 8,05.. 4{) с

Пример 7. Малеат (SP)-цис-N-(4-метоксициклогексил)-1 -этил-6метилэрголин-8-карбоксамида, т.пл.

133 136оС

Вычислено, X: С 66,26; Н 7,48;

N 7,99.

С,Н „,,О, Найдено, 7: С 66,49; Н 7,50;

N 8,16.

Пример 8. (SP) N-Пиклогексил-l,б-диметилэрголин-8-карбоксамид, т.пл.260-261оС.

Вычислено, X: С 75,58; Н 8,55;

N 1l,50.

СФЬН ъ4 Изо

Найдено, /: С 75,72; Н 8,73.

N 11,75.

Пример 9. (8 )-N-Циклопенил-l -изопропил-6-метилэрголин-8-кароксамид.

К раствору 3,26 r (0,01 моль)

8 )-1-иэопропил-6-метилэрголин-8идразида в 25 мл хлористоводородной ислоты и 100 мл воды при температуе около 5 С добавляют 25 мл 0,2 н. итрата натрия по каплям в течение римерно 5 мин. Полученную смесь пеемешивают при комнатной температуре коло 5 мин и в нее по каплям добавяют достаточно насыщенный раствор икарбоната натрия до тех пор, пока

Н смеси не станет щелочным. Смесь кстрагируют тремя порциями диэтилоого эфира по 200 мл каждая. Органиеские экстракты смешивают, сушат над езводньм сульфатом магния и фильтуют. К полученному фильтрату добавяют раствор 2,55 г (0,03 моль) цикопентиламина в 50 мл диметилформаида. Полученную смесь оставляют на очь при 5 С. Растворитель сливают с олученного масла. Масло суспендируют ацетонитриле и растворитель снова ливают. Полученное твердое вещесто кристаллизуют из ацетонитрила и олучают 1,23 г соединения, m/е = 379.

Вычислено, X: С 75,95; Н 8,76;

11, 09.

С 4Н Р,О.

H.àé.—,-"í >, Е: С 76,21; Н 8,54;

l 0,68.

Следуя процедуре, описанной в приере 9, синтезируют соединение по римеру 10.

Пример 10. (Sp) -N-Циклогекил-1-этил-6-метилэрголин-8-карбоксиамид, m/е = 379.

Вычислено, 7.: С 75,55; Н 8,76;

1 1 11,07.

С с7 I з 1 30

Найдено, 7.: С 75 68; H 8,46;

N 10,98.

Пример 11. (8 )-транс-N-(4-Оксициклог ексил) — 1 — из оп ропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид.

50 Смесь 3,12 r (0,01 моль) (8 ) — 1— из оп ро пил-6-м е тил э рг олин-8-к арб онов ой кислоты, 6,0 r (0,04 моль) гидрохлорида 4-аминоциклогексанола, 4,44 г (6,0 мл, 0,04 моль) триэтиламина и

3,0 r (0,012 моль) N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина в 100 мл дихлорметана нагревают при 75 С около

4 ч. Смесь охлаждают. Органическую фазу отделяют и концентрируют в ваку15971 03

40 уме. Полученный остаток суспендируют в горячем ацетонитриле и нерастворенные твердые фракции собирают вакуум-. ной фильтрацией. Собранное твердое вещество перекристаллизуют(, . . из смеси

5 растворителя, состоящей из 75 мл метанола и 45 мл. воды, и получают 1,18 г соединения, m/е = 409.

Вычислено, %: С 73, 31; Н 8, 61; .

N 10,26.

С Н з Из

Найдено, % С 73 58 Н 8 71

N 10,41.

Выполняя процедуру, описанную в прплере 11, синтезируют соединения по примерам 12-14.

1 Пример 12. (Bp)-N-Циклогептил-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, m/е = 407.

Вычислено, %: С 76,62; H 9,15; N 10,31.

С 6Н э7К зО °

Найдено, %.: С 76,48; Н 8,85;

N 10,23. 25

Пример, 13. (8P) — И-<4-Метилциклогексил) -1 -изопропил-6-метилэрголин-S-карбоксамид, m/е = 407.

Вычислено, %: С 76,62; Н 9,15;

11 10,31. 30

C а6Н з МзО °

Найдено, %: С 76,31, Н 8,91;

N 10,16.

Пример 14. (8P)-Н-(2-Оксициклогексил)-1-нзопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид, m/е = 409.

Вычислено, %: С 73,31; Н 8,61;

N 10,26. . С„Н„М,О2

Найдечо, %: С 73,09; Н 8,45;

N 10,04.

Дополнительный аспект изобретения п редусматрив ает исполь зов ание со единений формулы (I) для блокирования

5HTq — рецепторов у млекопитающих. Такие средства полезны для лечения бо— лезненных состояний, обусловленных, главным образом, избытком циркулируюmего в крови серотонина. Эти брлез— ненные состояния включают гипертонию, 50 тромбоз, мигрень, сосудистый спазм (коронарный и мозговой), ишемию, деп-ь ь рессию, боязнь, бессонницу ирасстрои- ство аппетита.

Предлагаемые соединения проявляют

55 относительно слабое сродство с другими рецепторами, такими как Ы<, о1,, ргистамин, карбохол и подобные рецепторы, и таким образом, являются высоко избирательными в своем действии.

У млекопитающих гипертония может быть опосредована через 5HTq-рецепторы.

Поэтому предлагаемые соединения понижают кровяное давление у людей, подобно кетансерину, другому 5НТ -блокатору, но без побочных явлен пЪ, привносимых кетансерином при блокаде адренергических альфа-рецепторов.

При осуществлении методов предлагаемые соединения вводят млекопитающему перорально или парентерально, если имеет место избыток циркулирующего серотонина и этому млекопитающему желательно блокировать 5ÍT -рецепторы с целью облегчить симптомы, вызываемые избыточными уровнями серотонина, такие как высокое. кровяное давление и мигрень. Для парентерального введения водорастворимую соль лекарства растворяют в изотоническом солевом растворе и вводят внутривенно. Для перорального введения фармацевтичес кую соль лекарства смешивают с обыч— ными фармацевтическими эксипиенгами, такими как крахмал, и загружают в капсулы или прессуют в таблетки, каждая из которых содержит О,1 -1 00 мг активного ингредиента. Уровни доз примерно

0,01 †1 0 мг/кг являютс". эффективными при блокаде 5HTq рецепторов, т.е. пероральная доза может быть введена

2-4 раза в день, доводя интервал дневной дозы от О, 003 до 10,0 мг/кг массы.

С целью показать, что предлагаемые соединения имеют высокое сродство к

5HTg-рецепторам, были определены истинные константы диссоциации (К ) как мера сродства к 5НТ -рецепторам, выраженные как отрицательный логарифм, согласно следующему методу.

Самцов крыс линии Вистар (массой примерно 150-300 г) умерщвляли и их наружные яремные вены и грудные аорты освобождали от соединительной ткани, канюлировали in situ и помещали в модифицированный бикарбонатный буфер

Кребса в подходящей тканевой ванне.

Две L-образных подкожных иглы 30-ro размера из нержавеющей стали были введены в каждую канюлю и иссеченные сосуды осторожно надвигали на иглы. Одна игла была прикреплена ниткой к стационарной стеклянной палочке, а другая — к датчику.

Модифицированный бикарбонатный бу1 фер Кребса имел следующий состав, ммоль: хлористый натрий 118,2; хлo. 1597103

30 ристый калий 4,6; дигидрат хлористого, кальция 1,6; первичный кислый фосфат калия 1,2; сульфат магния 1,2; декстроза 10,0; бикарбонат натрия 24,8; и вода до получения общей массы 1000 г, 5

Тканевые ванны содержали при 37 С, аэрировали смесью, состоящей из 95Х кислорода и 5% углекислого газа (по объему). Начальная оптимальная сила покоя в 1 и 4 r была приложена к яремной вене и аорте соответственно. Изометрические сокращения регистрировали как изменения в граммах силы на динографе Бекмана с датчиками Stat- 15

ham UC-3 и микромасштабной вспомогательной аппаратурой. Тканевое равновесие устанавливали за 1-2 ч до воздействия лекарства. Получали контрольные реакции на серотонин в яремной вене и на норэпинефрин в аорте.

Затем сосуды инкубировали с соответствующими концентрациями испытываемого соединения в течение 1 ч. Реакция на серотонин или на эпинефрин повто- -25 ряли затем в присутствии испытываемо— го соединения. Сужение (просвета) от серотонина оценивали в яремной вене, поскольку эта ткань продуцирует заметные отве ы на серотонин в отсутствие альфа-рецепторов. Антагонистическая активность альфа-рецепторов была о енена в аорте.

Истинные константыдиссоциации ан- . тагониста определяли для каждой кон- центрацик испытываемого соединения по следующему уравнению (В) (дозное отношение — 1) в котором (В) «вляется концентрацией 40 антагониста и дозное отношение предСтавляет собой ЭЛ 5(1конкурента в присутствии антагониста, поделенную на контрольную ЭДзь Эти результаты выражали затем как отрицательный логарифм 45

К . Значения — log К, полученные для соответствующих предлагаемых соединений, представлены в табл.1 °

Таким, образом, два предлагаемые со- 50 единения приблизительно в три раза сильнее, чем соединения сравнения в этом ин витро анализе на связывание.

Таким образом, увеличение 11-1 алкильной группы от метила до этила, либо увеличение циклопентильной группы до циклогексильной составляющей приводит к неожиданному увеличению силы соединения. Все соединения при анали10 зе обладали средней токсичностью.

Способность предлагаемых соединений влиять на половое поведение самцов животных устанавливали при проведении следующих экспериментов.

Для этих исследований использовали 1 самцов взрослых крыс линии SpragueDav1ey. Оценки полового поведения проводили с двухнедельными интервалами, начиная с 6-месячного возраста и кончая в возрасте 12 мес ° В начальном периоде процесса отбирали самцов крыс с различными уровнями продуктивности для испытания предлагаемых соединений. Эти уровни продуктивности включали самцов крыс, которые не демонстрировали сексуального поведения (садки)(не спаривающиеся): самцов крыс, способных к садке, но не способных к эякуляции на протяжении периода испытаний (не эякуляторы) и самцов крыс, способных к эякуляции во время испытаний. До лечения раствором лекарства каждый самец крысы требовал проведения по меньшей мере двух последовательных тестов с носителем. После испытания каждого соединения проводили дополнительные тесты с носителем. С целью устранить поведенческие реакции при лечении соединениями, которые могут быть обусловлены спонтанными изменениями способности к спариванию, использовали критерий обратимости бихевиористической реакции с последующим лечением носителем. Таким образом, действительная поведенческая реак ия на лечение лекарством произвольно устанавливалась как реакция, которая не изменялась от первоначальной контрольной реакции или изменялась в последующем контрольном тесте с носителем.

Тесты на спаривание проводили во время темной фазы светового цикла, используя красный свет. Каждый поведенческий тест был инициирован введе- нием рацептивной самки крысы к самцу и заканчивался либо через 30 мин или же сразу после первой постэякуляционной садки. Показатели способности к спариванию„ которые оценивали у крыс, способных к эякуляции, включали: задержку садки (временной интервал от введения самки крысы до первой сад-. ки); задержку интромиссии(интервал времени от введения самки крысы до первой интромиссии); задержку эякуляции (временной интервал от интромис.1597Е03 сии до эякуляции); постэякуляционный пнтервал (время от эякуляции до следующеи садки); частоту садки (общее число садок с интромиссией или без нее до эякуляции); частоту интромиссии (число садок с интромиссией до эякуляции); эффективность интромиссии (частота интромиссий, деленная на частоту садок); частоту копуляции (число садок до эякуляции); эффективность копуллции (число садок с интромиссией, разделенное на общее число садок), и интенсивность копуляции (число садок в минуту) . 15

Каждому самцу крысы давали раствор, содержащий либо только носитель в воде или соединение, полученное по примеру 1, (8 P)-N-циклогексил 1-изопропил-б-метилэрголин-8-карбоксамид, в том же носителе. Носитель состоял из

1 ммоль уксусной кислоты и 1 мысль аскорбиновой кислоты.

Результаты этих экспериментов предс та влены в табл. 2-7, 25

В табл.2-7 N означает число живот-. ных, использованных для .получения данных, средние значения которых предст я Бл е ны о

Формула изобретения 30

12 где R -С -С -алкил ;

Rq-С i-С4-алкил с прямой цепью;

R - водород или С -С =алкил с прямой цепью;

Ю

R<- водород, Ci -С -алкил, окси--. группа или C< -C -алкоксигруппа;

m = О,l или 2, при условии, что когда R и R < каждый означает метил, а R > и К,1 каждый означает водород, m не равно 0; или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т,л и— ч а ю шийся тем, .что соединение общей формулы

l где Y-СООН-, СОИ группа, из,и

СООСО(С -С. -алкил); и R q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с -амином формулы

E2)m — Я

Р. — М

Способ получения циклоалкиламидов (8P)-1-алкил-б-(замещенного) эрголина общей формулы о

Ц

С35 где R, R и m имеют указанные значения, в присутствии кислотосвязывающего средства в случае, когда Y-СООН вЂ” группа, 40 с последующим при необходимости переводом продуктов Т в их соли.

1597103

14

Таблица 1

Константы истинной диссоциации для 5НТ -рецепторов

5НТ 2, 1ов КЬ

Пример R

9,67 сн>

9,0 сн н

9,1

9,73

9,73

4-ОСН транс4-ОСН цис-4-ОСН э 1 цис-4-Оснэ

9,57 сн, 9,64 сн,сн, 9,70

10,33

9,25

8,19 транс4-OH

8,98 сн(сн,), Снэ и 4-СН 5

8,19

10,56

9„70 сн(сн,), Снэ

Н 20Н ,6-диметилэрголин-8-карбоксамид сн(сн„) сн, (83)-Н-Циклогексил-1

Вещества сравне- (815)-N-Циклопентил-1-этил-6-метилэрголин-8-карбоксамид ния

9,80

Таблица 2

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, -подкожное введение

-3(|Реагирование, X

Доза, НГ/KI"

Не спаривающи- Не зякулятоеся ры

10000 %

Числа в скобках показывают часть прореагировавших крыс.

1 сн(снэ),, сн(сн ) сн(сн,), сн(сн ) сн(снэ)

СНЗ сн(сн„) сн сн сн(сн,), снэ (сне) сню

СН4 сн3 сн сн

ССН Нэ сн, сн>

6,3 (1/1 6)

28,6 (4/14) .

57,1 (8/14)

58,3 (7/12)

54,5 (6/11) 11, 1 (1/9)

45,0 (9/20)

54,5 (6/11)

56,3 (9/16)

61, 1 (11/18) 1597103

Т аблица 3

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, подкожное введение (Доза, мкг/кг Задержка эякуляции, Постэякуляционный

602,6 + 47,4

530,4 64, 6

366,9 +15,6

266,8 «+ 9,8

747,9 < 61,8

532 + 59,0

367,1 ь 18,7

355,9 +13,2

749,5+ 59,1

584+ 89,4

Контроль

1;0

Ы= 11

371 ь2 + 19э8

357,3 -+ 9,5

850,4+ 99,2

454,1 78,4

Контроль

10,0

Я= ll

368,3 + 23,0

333,9 + 10,9

731,8 + 44,5

463,6 +46,6

Контроль

100,0.

И = 16

373,3 + 22,8

325,6 +16,0

П р и м е ч а н и е. Контрольные значения получены для тех же самых крыс за две недели после введения носителя.

Все инъекции были проведены за 30 мин до испытаний.

Статистически значительные изменения.

Таблица 4

Влияние соединения По примеру l xa способность к копуляции у самцов крыс, подкожное введение

Интенсивность копуляции.

Лоза, мкгlкг Частота садок

Эффективность копуляций

2,1 + -0,2

2,4 -+ 0,3

20,1 + 2,4

21 4 — 2,0

0,59 0,05

0,56 0,03

Контроль

0,01

N l4

Контроль

О,!О

Н" 15 25,0 *2,3

22,9 - 2,6

2,0+ 0,2

0,38 + 0,03

0,54 + 0,04

0,53 -. 0,04

0,67 0,03

23,1 1 2,4

21,4 1,7

1,9 +0,2

Контроль

1,00

N * Il

1 7а0;2

2,6 0,4 ч

0,49 + 0,05

0,57 + 0,04 ч

23,2 2,1

18 5 2,4

Контроль l 0,0

sa 11

24,8 + 2,3

21,3 4 1,4

0,49 > 0,03

0,59+ 0,04 а

2,1 3 0,2

2,9+ 0,3

Контроль

100,0 а 16 р и м е ч а н и е. Контрольные значения 1п чучепы на тек ке кивот ык эа две недели после введения носителя.

Все инъекции были проведены эа 30 мин до v.;ë÷ала эксперимента.

Статистически существеипъ е иэмененнч, - Контроль

0,01

И= 14

Контроль

0,10

0=15

J с интервал, с

1 5971 03

17

Таблица 5

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, пероральное введение

Доза, мкг/кг

358,5+ 23,1

370,2 23,7

713,61 58,1

689,2 > 91,2

381,9 т 13,4

313,4 12,0

735,4 51,9

486,5+ 70,8

384,1 23,5

322,1 15,3

646,3 + 51, 0

415,9 62,3

345,1 20,3

299,7 +15,1

731,0 т 87,0

434,2 + 37,9

417,9 28,4

350,6-. 29,5

804,6 + 73,5

366,1 и 52,2

П р и м е ч а н и е, Все растворы были введены с пищей за 90 мин до начала эксперимента.

Контрольные реакции были получены на тех же крысах за две недели после введения носителя с кормом.

Статистически существенные изменения.

Таблица 6

Влияние соединения по .примеру на способность к копуляции у самцов крыс, пероральное введение

Доза, мкг/кг Частота садок

Интенсивность

Эффективность копуляции копуляции, количество садок в минуту

0,43 0,04

0,46 i 0,05

2,5+0,2

2,3 0,2

19,4 + 2,4

18,7+ 2,1

0,60 т0,05

0,60 т 0,05

1,7 +0,2

2,5 -0,4

2,0+- 0,4

2,7 . 0,4

21,1 3,9

16,8 1,8

0,59 + 0,06

0,58 <0,04

Контроль

10,0

25,9 1,6

22,9 t 1,2

0,43 + 0,03

0,49+ 0,04

2,2 0,2 .3,3 0,3

Контроль

0,01 и = 17

Контроль

0,1

N=14

Контроль

l,0

N = 8

Контроль

0,01

N=17

Контроль

0,1

N=14

Контроль

1,0

N=8

Контроль

10,0

N=12

Контроль

100,0

N = 8

29,7.1. 2,9

27,5 = 4,4

Задержка эякуля- Постэякуляционный ции, с интервал, с

1597103

19

Продолжение табл.6

N 12

1,4 0,1

2,6 « 0,4

4с

19,4+ 1,7

14,4 1,3

0,51 1 0,05

0,69 0,04

Контроль

100,0

N = 8

П р и Ъ е ч а н и е. Растворы были введены с кормом за 90 минут до экю перимента, Контрольные значения представляют реакции тех же крыс на введение перорально носителя за две недели до эксперимента с лекарством.

+Статистически значимые изменения, Таблица 7

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс после подкожного введения соединения . в дозе

10 мкг/кг в различные периоды времени

Постэякуляционный интервал, с

Задержка эякуляции, с

Интенсивность копуляции, количество ,садок в минуту йе евелееаа

850,4 99,2

454,1 78,4

Контроль

0,5

Б= ll

653,5 61,7

402,3 < 59,7

Контроль

8,0

N=11

422,4 +25,5

391,7 + 18,7

815,5+ 64,6

604,1 + 68,4

2,0 й. 0,3

2,8 <0,4

Контроль

24

N--15

591,0+ 33,8

531,8+ 60,6

2,4 — +0,2

Мг

Контроль

48

Б= ll

Статистически существенные изменения.

Составитель И,Федосеева

РедактоР Н.КиытУлииец ТехРед И Дидык Корректор О. Кравцова

Заказ 2919 Тираж 317 Подписное

ВНИИПИ Государе:тнениоги коапп r;> по изобретениям и огкрытиям при ГКНТ СССР

1 I 303 >, Иосква, ih-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-иэлатеиьскп11 к мониот "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

368,3+ 23,0

333,9+ 10,9

349 5 16,8

320+ 17,0

364,8 «+ 27,8

365,4 + +20,2

l,7 +0,2

2,6+ О;4

2,6 0,2

3,9 10,5