Способ получения 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается 3-арилокси-3-замещенных пропанаминов, в частности получения соединений общей формулы I : AR-O-chr<SB POS="POST">1</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-N R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкил, тиенил, фуранил, пиридил или тиазолил

один из R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - H, а другой CH<SB POS="POST">3</SB>

AR - (R<SB POS="POST">4</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-замещенный фенил, (R<SB POS="POST">5</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-замещенный нафтил

каждый R<SB POS="POST">4</SB>-галоид, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксил или CF<SB POS="POST">3</SB>

каждый R<SB POS="POST">5</SB> - галоид, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, CF<SB POS="POST">3</SB>

M=0-2

N=0-1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в качестве ингибиторов поглощения серотонина и норэпинефрина. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деметилированием соединения формулы I, где R<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">3</SB>-CH<SB POS="POST">3</SB>, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или необходимой соли. Новые вещества в сравнении с N-метил-3-(4-трифторметил)фенокси-3-циклопропилпропанамином более эффективно ингибируют оба моноамина и менее токсичны. 1 табл.

СОЮЗ СОЯЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕ(НИХ

РЕСПУБЛИК (19) (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203804/23-04 (22) 17.12.87 (31) 945122 (32) 22.12.87 (33) US (46) 07,10.90. Бюл. № 37 (71) Эли Аилли энд Компани (US) (72) Дэвип Вейн Робертсон, Дэвид

Тайвай Вонг и Джозеф Герман Крушински, мл. (US) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент С!ЧА № 4018895, кл. 424-330, опублик. 1980.

Патент СПА № 45005419 кл. 52-285, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛОКСИ3-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПАНАМИНОВ ИЛИ ИХ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМПЕМИХ КИСЛОТНО-АЛДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается 3-арилокси3-замещенных пропанаминов, в частности получения соединений общей

Изобретение относится к новым производным 3-арилокси-3-пропанаминов, обладающих фармакологической активностью, и которые могут быть использованы .в качестве ингибиторов поглощения серотонина и норэпинефрина.

Целью изобретения является способ получения новых 3-арилокси-3-эамещенных пропанаминов, а также их фармакологически приемлемых кислотноаддтитивных солей, обладающих более высокой ингибирующей активностью по усвоению серотонина и норэпинефрина.

I (5))5 С 07 С 217/54, С 07 D 307/52, ЗЗЗ/20

2 ф-лы I: Ar-О-CHK -(СН ) -NR R

1 2 1 2 ф где R, — С -С -циклоалкил, тиенил, фуранил, пйридил или тиазолил, один из R u Кэ-H, адругой СН ; Ar(R<) -замещенный фенил, (R ) -замещенный нафтил; каждый К вЂ” галоид, С,-С -алкил, С, -С -алкоксил или CF каждый R g I алоид (; -С алкил )

CFs; m=0-.2; n=0-,1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивHbIK солей, в качестве ингибиторов поглощения, серотонина и норэпинефрина.

Цель — создание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут деметилированием соединения ф-лы I, где R =R3-СН з, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или необходимой соли. Но" вые вещества в сравнении с N-метил-3(4-трифторметил)фенокси-3-циклопро-.. пилпропанамином более эффективно ингибируют оба моноамина и менее токсичны. 1 табл.

Пример 1. N-Метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 1).

Фенилхлорформиат (794 мкл, 0,0063 моль) прибавляют по каплям к нагреваемому с обратным холодильником раствору N,N-диметил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамина (1,79 г, 0,0058 моль) в 100 мл толуола. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор промывают 2,5 н. раствором гипроокиси натрия, водой, 1598865

1н. раствором хлористоводородной кислоты, соляным раствором, сушат в присутствии безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме с получе- 5 нием 2,4 r неочищенного карбямата, 5 н, раствор гидроокиси натрия (11,5 мл, 0,058 моль) прибавляют к раствору карбамата (2,4 r, 0,0058 моль) в пропиленгликоле (100 мл). Смесь 1р о нагревают при 110 С в течение

75 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют простым диэтиловым эфиром.,Органическую фазу промывают водой, а затем — насыщенным 15 раствором хлористого натрия, сушат в присутствии безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме с получением 1,5 г масла. Кристаллизация масла в виде соли щавелевой кис- 20 лоты из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 920 мг (41,3%) соединения 1 в виде белого порошка, т.пл. 136 — 138,5 С.

Пример 2. N-Метил-3-L4-(три- 25 фторметил-1-нафталинилоксиЦ -3-(2" тиенил)пропаняминоксалат (соединение 2).

В соответствии с методикой, изложенной в примере 1, N,N-диметил-3- 30 4-(трифторметил-1-нафталинилокси))3-(2-тиенил)пропяняминоксялат превращают в соединение 2. Кристаллизацию из смеси этилацетата и метанола при- . водит к получению 430 мг (33,8%) рыжевато-коричневого порошка, т.пл.

154-156 С.

Пример 3. N-Метил-3-(1-нафталинилокси) -3- (3-тиенил) пропанаминоксялат (соединение 3) . 40

Соединение 3 получают в соответствии с методикой, изложенной в примере 1, из N,N-диметил-3-(1-нафталинилокси)-3-(3-тиенил)пропанямина. Кристаллизация из смеси этилацетата и метанола приводит к получению 2,97 r (63,6%) порошка белого цвета, т.пл.

148 — 150 С.

Найлено, %: С 62,23; H 5,59;

N 3,85. .50

С11Н11N05 Я

Вычислено, %: С 62,00; Н 5,46;

N 3,62..

Пример 4. N-Метил-3-(4-хлор1-нафтялинилокси) -3- (2-тиенил) пропянаминоксалят (соединение 4).

К перемешанному раствору N,N-диметил-3-(4-хлор- 1-нафтилинилокси)-3(2-тиенил)пропанаминя (2,81 r, 8,12 ммоль) и 20 мл толуоля, чягретому лри 85 С, прибавляют по каплям трихлоряэтилформиат (1,89 г, 8,93 ммоль). Перемешивание лродоло жают лри 85 С в течение 3 ч, и полученный раствор охлаждают в ледяной бане. К смеси прибавляют О, 13 мл

98%-ной муравьиной кислоты с последующим прибавлением 0,28 мл трнэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Смесь вливают в воду, и полученную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают последовательно насыщенным раствором хлористого натрия, 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата нат.рия. Летучие компоненты упяривают в вакууме с получением 3,63 r (92% выход) сырого карбямата в виде масла.

К раствору сырого карбамятя в 10,0 мл диметилформямидя (Д Ю) прибавляют

98%-ную муравьиную кислоту .(0,69 г, 14,9 ммоль). Реакционный раствор охлаждают до 15 С в атмосфере азота.

Затем в течение 30-минутного периода прибавляют порциями цинковую пыль (1, 2 г, 18,3 ммоль). Смесь перемешивают при 15 С в течение 1 ч и потом в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через воронку из спеченного стекла, и фильтрат разбавляют водой. Кислый раствор делают основным посредством избытка холодного раствора гидроокиси аммония и затем экстрагируют прос" тым диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водой, а затем насыщенным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают препяративной ВРЖХ, используя колонку силикягеля со смесью метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония (100:5:1 об,),в качестве элюентя, получая при этом 1,26 г (51% выход) свободного основания в виде масла.

Соль щавелевой кислоты получают из свободного основания путем обработки раствора этилацетатя свободного основания щавелевой кислотой, Полученный осадок кристаллизуют из метанола с получением бесцветных кристаллов, т,пл. 132 С (с разложением), 1598865

Найдено, : С 57,2?; Н 4,54;

N 3,48., С Н цС1ИО S

Влчислено, %: С 56,94; Н 4у78;

N 3,32.

Пример 5. N-Метил-3-(4-ме-тил-1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминмалеат (соединение 5) .

Свободное основание соединения 5 получают при выходе 44% с использованием методики, описанной в примере 4. Соль малеиновой кислоты получают из свободного основания малеиновой кислотой. Полученный осадок перекристаллизовывают из этанола с .получением .бесцветных кристаллов, т.пл.

174 С (с разложением).

Найдено, : С 64,49; Н 5,71;

В 3,48.

С„П 110 S, Вычислено, : С 64,62; Н 5,89;

N 3,28.:

Следующие соединения получают в соответствии методиками, изложенными в примерах 1 и 2. .Пример б. (+)-N-Метил-3-(1нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминмалеат.(соединение 6), т.пл. 118122 С.

С Э =+82 Г З =+391 C п и

C=1 в метаноле.

11айдено, %: С 63,78; И 5,44;

N 3,35; S 7,64.

С H NO S.

Вычислено, %: С 63 90; H 5,61;

N 3 39; S 7 75.

Пример 7. N-Метил-3-(1-нафта-.. линилокси)-3-циклогексилпропанаминоксалат (соединение 7), т.пл. 184-185 С.

Найдено, : С 68,36; Н 7,30;

N 3,45.

С„Н „110 .

Вычислено, : С 68,20; Н 7,54;

N 3,61.

Пример 8. N-Метил-3-(1-нафтилинилокси)-3-(2-тиазолил)пропанаминоксалат (соединение 8, т.пл. 183185 С.

Найдено, : С 59 02; Н 4,94;

N 7,47.

С „Н,О1 1,0 8.

Вычислено, : С 58,75; Н 5,19;

Ч 7,21.

Пример 9, N-Метил-3-Е4-(трифторметил)фенокси Д-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 9), т.пл. о

167-168 С (с разложением) .

Найдено, .: С 50,40; Н 4,66;

N 3i72 °

С,,И „Ю,.S.

Вычислено, : С 50,37; Н 4,48;

N 3,46.

Пример 1O. N-Метил-3-Е4-(трифторметил) феноксиЯ -3- (3-тиенил) пропанаминоксалат (соединение 10), 10 т. пл. 181-18? С.

Найдено, : С 40, 49; Н 4, 42;

N 3,67.

С т Н ю "з НЪ8.

Вычислено, : С 50,37; Н 4,48;

15 N 3,46.

Пример 11. N-Метил-3- 4-(три" фторметил) фенокси )-3- (2-фуранил) пропанаминоксалат (соединение 11), т.пл.

98-102 С (с разложением).

Найдено, .: С 52,52; Н 4,45;

N 3,80.

Вычислено, : С 52 45; Н 4,66;

N 3,60, Пример 12. N-Метил-3-(4-метилфенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 12), т.пл. 152153 С.

Найдено, %: С 58,05; Н 6,04;

ЗОN372.

С,Н„ЮЯ.

Вычислено, С 58,10; Н 6,02;

N 3,99.

Пример 13. N-Метил-3-(4-хлор35 фенокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 13), т.пл. 126129 С.

Найдено, %: С 51,60; Н 5 01;

N 3,52.

40 С Н C1NO Я.

Вычислено, : С 51,68; Н 4,88;

N 3,77.

Пример 14. N-Метил-3-(4-метоксифенокси)-3-(2-тиенил)пропанамин45 оксалат (соединение 14), т.пл, 130143 С.

Найдено, : С 55,31; Н 5,55;

N 4,06.

С7 Н Ю48

Вычислено, . С 55,57; Н 5,76;

N 3,81.

Пример 15. N-Метил-3-(1-наф55 талинилокси)-3-(2-фураннл)пропанаминоксалат (соединение 15), т.пл.

145-146 С.

Найдено, : Г 64,79; Н 5,51;

N 3,95.

1598865

С г о Н 1 1 106

Вычислено,,: С 64, 68; Н 5, 70;

N 3,77.

Пример 16. N-Метил-3-L4(трифторметил)феноксиJ-3-(циклогексил)пропанаминоксалат (соединение 16), т.пл. 212-213 С.

Найдено, : С 56, 19; Н 6,37;

N 3,32.

Н24 3NDК °

19

Вычислено, %: С 56,29; Н 6,46;

N 3,45.

Пример 17. N-Иетил-3-(1-нафталинилокси)-3-(3-пиридил)пропанаминоксалат (соединение 17), т.пл. 98 С (с разложением), Найдено,,: С 64,27; Н 5,67;

N 7,01.

С,Н Ио

Вычислено, ",.: С 65,96; Н 5,80;

N 7,35.

Пример 18. (+)-N-Иетил-3-(1нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанаминоксалат (соединение 18), т,пл .

133-134 Г.

Найдено, : С 62,0; Н 5,51;

N 3,87.

С Н N0 S

Вычислено, %: С 62 00; Н 5,46;

N 3,62.

Пример 19. (-)-N-Метил-3-(1нафталинилокси)-3-(2-тионил)пропанаминоксалат (соединение 19), т.пл .

138-138,5 С.

Найдено,,: С 6 1,72; Н 5,32;

N 3,82, C 0 I I i NOå S °

Вычислено, : С 62 00; H 5,46;

N 3,6?.

Предлагаемые соединения пригодны для ингибирования поглощения серотонина и норэпинефрина.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений.

Самцов крыс Бprague-Dawlеу (110-

150 r) кормили по меньшей мере 3 дня перед тем, как использовать в исследованиях. Крыс убивали обезглавливанием. Затем вынимали и препарировали все мозги. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 И сахароэы и 10 мИ глюкозы. Неочищенные синаптосомные препараты были выделены после дифференциального центрифугирования при

1000 r в течение 10 мин и 17000 r в течение 28 мин. Конечные осадки были суспендированы в той же самой среде и хранились во льду перед иу использованием в тот же день, Синаптосомное поглощение 3Н-серотонина (ЗН-5-гидрокситриптамина, 3Н-5ГТ) и 14С-1-норэпинефрина (14СНГ) определяли следующим образом.

Кортикальные синаптосомы (эквивалентные t мг протеина) инкубировали при о

37 С в течение 5 мин в 1 мл среды

Кребс-бикарбонат, содержащей также

10 мМ глюкозы, О, 1 мМ прониаэида, 1 мИ аскорбиновой кислоты, О, 17 мМ ЭДТК, 50 нМ ЗН-5ГТ и 100 нМ 14Г-HF„

Реакционную смесь разбавляли 2 мл охлажденного на льду буферного раствора Кребс-бикарбонат и фильтровали в вакууме. Фильтры промывали дважды, приблизительно, 5 мл охлажденного на льду 0,9 .-ного соляного раствора, и переносили в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости. Радиоактивность измеряли жидкостным сциентилляционным спектрофотометром, Накопление ЗН-5ГТ и 14СНЕ при 4 С представляло собой фон и было вычтено из всех проб.

Результаты оценки предлагаемых соединений представлены в таблице,,30 где указаны структура соединений, форма соли, концентрация испытуемого соединения (ХС ) при 10 И (нИ), необходимая для.ингибирования 50 серотонина или норэпинефрина соответст35 венно. Числа в скобках (круглых) представляют процент ингибирования при 10000 нМ.

Сравнения по активности проведены с N-метил-3-(4-трифторметил)-фе40 нокси-3-циклопропилпропанамином. Соединения подвергнуты испытанию по ингибированию усвоения (ИК о ) серото- нина и норэпинефрина, нМ:

1 3Н-5 ГТ 14С-НЭ

45 . Предлагаемое соединение 16 79 285 ,Известное соединейие 100 2500

Из представленных данных видно, что предлагаемое соединение более эффективно по своей способности ингибировать усвоение серотонина и норэпинефрина, а также представляют собой болЕе сбалансированные соедине- . ния по способности ингибировать п6а моноамина. Предлагаемые соединения обладают улучшенной токсичностью и их можно отнести к категории малотоксичных, 1598865

Ф о р м у л а и а о б р е т е н и я каждый К

5 каждый К

11 или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивнык солей, о т л ич а ю шийся . тем, что соединение формулы (I), где o6a R и К з — метил, подвергают деметилированию и целевой продукт выпеляют в виде свободного основания или фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

15 где один из К и R> — водород а ЛРУ гой — метил;

Ингибирование in vitro поглощения 5НТ и норэпинефрина

R1 СНСН СН NR2 3

At

Форма соли

Тсз„

Ar

Соединение

ЗН-5ГГ ) 14С-HR(a_#_) @) 38,5

СНз Н Оксалат .17,5

СНз

Н -"- 95 (46) 2 сг

СН Н . -"- 18

СН Н Оксалат 49

77 (с

СН з Н Малеат 33

СН Н Оксалат 125

30 сн, н -1Ф- 79

205 (52) н -"- 46

СН

С З г

Снз Н Оксалат !00 (36) Способ получения 3-арилокси-3-эамещеннык пропанаминон формулы

R1. CHCHgCHgNRgR 3 !

О

АР где. R „- Сз-С >-циклоалкил, тиенил, фуранил, пиридил или тиаэолил 1 мВ ., Ar группа: -() - m или г галоид С -С -алкил С—

9 Ф

С -алкоксил или трифторметил; галоид, С, -С -алкил или трифторметил;

Оу1 или 2у

Оили 1, 1598865

Продолжение таблицы

Ar

СНз Н -"- 54

»Оо

СН Н -"- 112 22

/ СНЗ Н -"- 91

12

СН Н -"- .50

260

СНз Н- Оксалат 20

22,7

СН Н -"- 79

СН Н

30

17

Сн Н

12,3 38

СН Н Оксалат 21,5

18

Составитель Л.Иоффе

Редактор Н.Рогулич ТехредЛ.Олийнык Корректор Н.Ревская

Заказ 3076 Тираж 334 Подписное

ВНИИПИ Государс твенного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. жгород, ул. Гагарина,101 I

Соеди1 кение

63 (s

Форма тс,. соли I

ЗН-5ГТ . 14C-НЕ (кМ)