Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидроизохинолина формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (каждый независимо) - H или C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкокси

R<SB POS="POST">3</SB> - метил

R<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкил

R<SB POS="POST">5</SB> и R<SB POS="POST">6</SB> (каждый) - OCH<SB POS="POST">3</SB>, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего 3,4-диметоксифенил-2-аминопроизводного или его кислотно-аддитивной соли в присутствии муравьиной кислоты и параформальдегида при 70-110°С (предпочтительно при 90°С). 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Rg

R6 сна

СН 0

2 R3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4028618/23-04 (22) 01. 12.86 (31) 805464 (32) 02.12.85 (33) US (46) 07.10.90. Бюл. № 37 (71) Синтекс (10. С.А. ) Инк. (US) (72) Робин Д. Кларк (VS) Джозеф

М.Мачовски (СА), Фанг-Тинг Хью (ТУ), Джон О.Гарднер и Джекоб Бергер (VS) (53) 547.78!.785(088.8) (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Т. IV, М., ИЛ, 1955, с. 270. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАПЦРОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМ!Х КИСЛОТНО-АЦЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагипроизохинолина ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидроизохинолина или их фармацавтически приемлемых .кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение для лечения сердечно-сосудистых заболенаний.

Цель изобретения — синтез новых соединений, по своей активности пре-.. восходящих препарат верапамил, применяемый для тех же целей .

Пример 1. А) Смесь 3,4-диметоксибензальдегида (2,100 r, 0,60 моль), ацетата аммония (10 г) и (gg)g С 07 D 217/04//А 61 К 31/47 где R, и Rz (калщый независимо) - Н или С -С -алкокси; R3 — метил; К qС,-С .-алкил1 R5. и R (каждый) OCH>ý или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивньм солей, которые могут найти применение для лечения сердечно-сосудистьм заболеваний.

Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего 3,4-диметоксифенил2-аминопроиэводного или его кислотно-. аддитивной соли в присутствии му- . равьиной кислоты и параформальдегида при 70-11ÎОС (предпочтительно при

90 С). 1 з.п. A-лы, 3 табл. нитрометана (800 мл) нагревают над паровой баней в течение 2,5 ч. Затем эту смесь охлалщают до комнатной температуры, смешивают с иэопропанолом (500 мл) и медленно добавляют в воду (3,5 л). В результате получают 3,4диметокси-р-нитростирол 3, 114 г, т.пл. 142-143 С.

В) Аналогично, продолжая как в час- (ф ти А, но замещая 3,4-диметоксибензальдегид 3,4,5-триметоксибензальдегидом, 2,3,4-триметоксибензальдегидом, 2,3, 4,5-тетраметоксибензальдегидом, 3,4диметокси-2,5-диэтоксибензальдегидом

1598875 или 3,4-диметокси-2,5-дипентоксибензальдегидом получают 3,4,5-триметоксифенил-р-Hèòðîñòèðîë; 2,3,4-триметоксифенил-в-нитростирол; 2,3,4,5-тетраметоксифенил-,ь-нитростирол; 3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил-р-нитрости" рол; 3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил-р-нитростирол.

Пример 2. А) Смесь 3,4-диметокси-р-нитростирола (3, 140 г, 0,67 моль 3 C), хлористого метилена (3,2 л) и изопропанола (2,0 л) охлаждают до 5 С и обрабатывают силикагелем (1,32 кг, размер частиц 70—

230 меш, ЕМ реагенты). После перемешивания при 5 С в течение 20 мин в течение 30 мин добавляют NaBH< (88,6 r, 2,34 моль), после чего еще перемешивают ЗО мин при 5 С. Затем реакцию прекращают, добавляют 107-ную НС1 (280 мл). Силикагель отфильтровывают и промывают СВ,С1> (2x150 мл). Объединенные фильтраты промывают водой (1,0 л), затем рассолом (1,О л). Ор- 25 ганический слой удаляют в вакууме и получают 2-(3 4-диметоксифенил)-1-нит1 о роэтан (4,132 г, т.пл. 50-52 С) в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при выдержке. 30

В) Аналогично, продолжая как н час. ти А, но заменяя 3,4-диметокси-р-нитростирол соединениями, полученными в приготовлении 1В получают 2-(3,4,5-. триметоксифенил)-1-нитроэтан; 2-(2,3, 4-триметоксифенил) -1-нитроэтан; 2-(2, 3,4,5-тетраметоксифенил)-1-нитроэтан;

2-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-1нитроэтан; 2-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-1-нитроэтан. 40

Пример 3. А) Смесь 2-(3,4-диметоксифенил)ацетонитрила (5,55 г, 0,31 моль) в диметилформамияе (200 мл) при помощи присоединенной воронки добавляют к смеси NaH (50 NaH в ми- 45 неральном масле, 15,84 г, 0,33 моль) в диметилформамиде (50 мп) за 30 мин при 18-20 С. После перемешивания в течение 1, ч, добавляют раствор 3-хлоропропаналдиэтилацетата (53 мп, 50

О, 316 моль) в диметилформамиде (50 мл) и перемешивают в течение почти 3 ч.. Получают 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил) -ацетоHHTpHJI> который используют без дополнительной обработки.

В) Аналогично, продолжая как в части (А), но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)ацетонитрил 2-нитрилоэтилбензо-1,4-диоксаном или 2-нитрилоэтилбензо-1,3-диоксолом, получают

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3 3-диэтоксипропил)-ацетонитрил и 2-(1,4бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3-диэтоксипропил)-ацетонитрил.

Пример 4. А) К смеси продуктов, полученной из приготовления ЗА, добавляют в одной порции раствор 2хлорпропана (39,5 мл, 0,43 моль) и

2-иодопропана (0,04 мл) в диметилформамиде (50 мл). После перемешивания в течение 10 мин, добавляют смесь NaH в минеральном масле (507., 15,9 r, 0,33 моль). Полученную в рео зультате смесь нагревают до 40 С и перемешивают в течение 18 ч, затем ее охлаждают до комнатной температуры и добавляют ледяную воду (200 мл).

Смесь экстрагируют гексаном (500 мл) для удаления минерального масла, которое затем выбрасывают. Водный слой диметилформамида разбавляют водой (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх500 мл). Экстракт этилацетата выпаривают и получают 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил)-2-изопропилацетонитрил в виде масла (97,6 г, т.кип. 164-166 0/0,2 ммрт.ст, Масс-спектрометрия, м/е, 349 (M+)) .

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 2-хлорпропан хлористым метилом, хлористым этилом, 2-хлорбутаном или З-бромпентаном,получают следующие соединения:

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил)-2-метилацетонитрил, 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-этилацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил)-2-(бут-2-ил)-ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3"диэтоксипропил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил.

С. Аналогично, продолжая как вчастях А и В, но заменяя исходное вещество соединениями, полученными в примере ЗВ, получают следующие соединения:

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-метилацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-этилацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-изопропилацетонитуил ю

98875

5 15

2- (1, З-б е н з од и о к с ол-2-ил) -2- (3, 3диэ то к сипр опил ) -2- (б ут-2-ил) -ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-метилацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-этилацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-изопропилацетонитю

2-(1, 4-бенэодиоксан-2-ил) -2-(3, 3диэтоксипропил) -2-(бут-2-ил) -ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(3,3диэтоксипропил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил.

П р-и м е р 5 ° А) Раствор 2-(3,4диметоксифенил)-2-(3,3-диэтоксипропил)-2-изопропилацетонитрила (97,6 г, 0,28 моль) в ТНГ (1,4 л) и воде (550 мл) приготовляют при 55 С. Затем в течение 15 мин добавляют концентрированную НС1 (66 мл) и смесь переме)шивают дополнительно еще 30 мин. Затем THF удаляют в вакууме и водный остаток экстрагируют СН С1 (1,3 л) и водой (500 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным NaHC0> (500 мл), выпаривают и получают 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3оксопропил)-2 -изопропилацетонитрил

71,7 r, масс-спектроскопия, м/е 275 (М+) в вице густого масла.

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3,3 -диэтоксипропил)-2-иэопропилацетонитрил соединениями, полученными в приготовлении 4В, получают следующие соединения:

2-(3-оксопропил)-2-(3,4-диметокси-фенил)-2-метилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-этилацетонитрил;

2-(З-оксопропил)-2-(3,4-диметоксифенил)-2-(бут-2-ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-{3,4-диметоксифенил)-2-(пент-3 — ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-метилацетонитрил;

2-(3 оксопропил)-2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-этилацетонитрил;

2-(3-оксопропил) -2-(1,3-бензодиоксол-?-ил)-2-изoripопилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,3-бензодиок- . сол-2-ил)-2-(бут-2-ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропил) -2-(1 3-бензодиоксол-2-ил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бензодиок5 сан-2-ил)-2-метилацетонитрил

У

2-(3-оксопропил) -2-(1, 4-бензодиоксан-2-ил)-2-этилацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1,4 -бензодиоксан-2-ил)-изопропилацетонитрил;

10 2-(3-оксопропил)-2-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-2-(бут-2-ил)-ацетонитрил;

2-(3-оксопропил)-2-(1 4-бензодиоксан-2-ил)-2-(пент-3-ил)-ацетонитрил.

15 Пример б. А) Смесь 2-(3,4-диметоксифенил) -1-нитроэтана (4, 135 r, 0,64 моль), 2-(3,4-диметоксифенил)-2(3-оксопропил)-2-изопропилацетонитрила (7,156 r, 0,57 моль) и KF (19,3 r, 20 безводный) в 2-пропаноле (2 0 л) наЮ

9 гревают до 50-55 С в течение 40 ч.

Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и изопропанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СН С1

25 (1,6 л) и профильтровывают через целит (50 r). Фильтрат экстрагируют насыщенным водным ИаНСО (2x500 мп), органический слой выпаривают и рекристаллиэовывают продукт из смеси этил30 ацетат:гексан (1: 1). Получают t-(3,4диметоксифенил)-2-нитро-б-циано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)— гексан-3-ол 8,205 r, т.пл. 171-173 С, масс-спектрометрия, м/е 486 (ii ?. !

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(3-оксопропил)-2-изопропилацетонитрил соединениями, полученными в приготовлении 5Â, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

45 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол3

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро-.

6-циано-6- (метил) -6-(3, 4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1 3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано 6-(этил)-б-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1598875

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1 3-бенэодиоксол-2-ил)-2 нитроЭ 5 б-циано-б-(оут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1, 3-оензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-б-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол; 10

1-(1,4-оенэодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-оенэодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил-б-(3,4-диметокси-. 15 фенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-йл) -2-нитро6-циа но-6- (прап-2-ил) -6- (3, 4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- 25 ксифенил)гексан-3-ол.

С) Аналогично, продолжая как в частях А и В, но заменяя 2"(3,4-диметоксифенил)-1-нитроэтан на соединения, полученные в примере 2В, получают следующие соединения:

i-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(метил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б35 циано-6- (э тил) -б- (3, 4, 5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-6-(проп-2-ил)-6-(3 4 5-триметоЭ Ф 40 ксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(оут-2-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б- 45 циано-б-(пент-З-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бенэодиоксол)-2- ил)-2-нитро- б-циано-б-(метил)-б-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро50

6-циано-6-(этил) -6- (3 4, 5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(оут-2-ил)-6-(3,4,5-тримето- ксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-б-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(i 4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-(3,4,5-три- метоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-оенэодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3 4 5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1- (3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(метил)-6-(2,3,4-триметокси- . фенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(проп-2-ил)-б-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-5циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2«нитро-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(2,.3,4-тримето" ксифенил)гексан-3-ол;

1-(i, 3-оензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-метил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол; !

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-оенэодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(прon-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-оензодиоксол- 2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-6ензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)-гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-метил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1598875

l б-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-З-ол; 1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-нитро6-циано-6 †(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан-З-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси5

2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол

У

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-ннтроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси--2,5дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-. (3, 4-диметоксифенил} -2-н л ро-6циано-б-(проп-2-ил)-б-(3,4-дю етокси-:

2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1- (3,4-диметоксифенил)-2-нитро

6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диме"окси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-on1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(пент-3-ил}-6-(3,4-диметокси.",5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил) -2-нитро-: б-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано- б-(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(бут-? -ил) -6- (2, 3, 4-триметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро6-циано-б-(пент-2-ил)-6"(2,3,4-триметоксифенил)гексан-3-ол ю

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол

1 10

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-6-(этил)-6 (2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол ю

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(проп-.2-ил)-6-(2,3,4,5-тетра- 1

-тетра- 15 метоксифенил)гексан-3-ол:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б20 циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме- 2 токсифенил)-гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитро3

6-циан о-6- (пр on-2-ил) -6- (2, 3, 4, 5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3- бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-б-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5- етраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил) -2-нитро6 — циано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро45

6-циано-6- (проп-? -ил) -6-(2, 3, 4, 5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3;4,5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро50

6-циано-6- (пент-3-ил) -6- (2, 3, 4, 5-тетраметоксифенил)гексан-3-ол;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(метил)-б-(3,4-диметокси-2,5диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1- (3, 4-димет оксифенил) -2-нитро-6-! циано-6- (этил) -6- (3, 4-диметокси-2, 5диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1- (3, 4-диметоксифенил) -2-нитро-6циано-б-(бут-,2-ил)-б-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-З-ол;

1- (3,4-диметоксифенил) -?-нитро-6пиано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-нитро- б-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол

У

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-б-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан-3-ол

У

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан-З-ол

У

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро1598875

1-(1, 3-бен зодиоксол-2-ил) -2-нитроб-пиано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1 З-бенэодиоксол-2-ил)-2.-нитро l 5

6-циано-б- (6ут-2-ил) -6- (3, 4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан-З-ол;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-пиано-б-(пент-3-ил)-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол; lp

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бенэодиоксан-2-кп)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6 (3,4-диметокси- 15

2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2=нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 20 б-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- . кси-2,5-дипентоксифенил)гексан-3-ол.

Пример 7. А) Смесь 1-(3,4-диметоксифенил)- 2-нитро-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан-3-ола (8,75 г, 0,154 моль), 4- 30 диметиламинопиридина (1,5 г) и уксусного ангиприда (23 мл) в СН С12 (700 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 40 мин. Получают 1-(3 4-диметоксифенил)-2-нитро-3У

35 ацетокси-б-циано-б-(изопропил)-6-(3,4диметоксифенил)-гексан, который используется в последующей операции без выделения.

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-6-циано-б-(изопропил)-6.(3,4-димртоксифенил)гексан-3"ол соединениями, полученными в приготовле- 45 нии 6 В-С, получают следующие соединения.

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,455 диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4диметоксифенил)гексан;

1-(1, 3-бенэодиоксол-2-ил) -2-нитро3-ацетокси-б-циано-6-(метил) -6-(3,4диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро6-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитро-.

3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-6ензодиоксан-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(метил)-6-(3,4диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-(бензодиоксан-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-б-циано-6-(проп-2-ил)-б(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано- 6-(бут-2-ил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(метил)-6-(3,4,5триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4,5триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-Зацетокси-б-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3, 4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(метил)-б-(3,4, 5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4,5триметоксифенил)гексан;

1-(1, 3-бензодиоксол-2-ил) -2-нитро3-ацетокси-6-циано-б-(гроп-2-ил) -6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1598875!

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1 4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроУ

З-ацетокси-б-циано-6-(метил)-6-(3,4,5триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-6-(этил)-6-(3,4,5триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4,5-триметоксифенил).гексан;

1 †(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3- 20 ацетокси-б-циано-6-(метил)-6-(2,3,4триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-6-(этил)-6-(2,3,4триметоксифенил)гексан; 25

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3 ацетокси-б-циано-6-(бут-2-ил)-6-(2,3, 30

4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-6-(пент-3-ил)-6-(2, 3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1 3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроУ

3-ацетокси-6-циано-6-(метил) -6-(2,3, 4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(этил) -6-(2,3,4триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6.(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(метил) -(2,3,4триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(2,3,4триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1, 4-бензодиоксан-2-ил) -2-нитро3-ацетокси-6-циано-6 — (бут-2-ил) -6(2, 3,4-триметоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-6-(метил)-6-(2,3,4, 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(2,3,4,5тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4- диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(прап-2-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(йут-2-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-6-(этил)-6-(2,3,4, 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-6-(проп-2-.л)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(метил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- .

З-ацетокси-б-циано-6-(этил)-6-(2,3,4., 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

i (1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6- циано-6-(пент-3-ил)-6(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(метил)-6-(3,4диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси -б-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

16

1598875

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенип) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил) гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(метил)-6-(3,4диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил) -2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-б-циано-6-(прон-2-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-б-(бут-2-ил)-б(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(метил)-б-(3,4диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3ацетокси-б-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(пент-3-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(метил)-6-(3,4диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-6-(3,4диметокси-?,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(i 3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-(пент-3-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)

5 гексан3

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(метил) †(3,4-ди10 метокси-2 5-дипентоксифенил)гексан

Э У

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(этил)-б-(3,4диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,.4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро15.

3-ацетокси-6-циано-6-(проп-2-ил)-(3 4Э диметокси-2, 5-дипентоксифенил) гексан;

1-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-2-нитро3-ацетокси-6-циано-6-(бут-2-ил)-6(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил) гексан;

1-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-2-нитроЗ-ацетокси-б-циано-б-(пент-3-ил)-(3,4/ диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан.

Пример 8. А) Реакционную

25 смесь, содержащую 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-3-ацетокси-6-циано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан, полученный в примере 7А, охлаждают до комнатной температуры и раз30 бавляют изопропанолом (350 мп). В течение 15 мин при 25 С добавляют твердый ИаВН (15 r, 0,.4 моль). Затем смесь нагревают до температуры дефлегмации (около 40 С) за 15 ч, затем охлаждают до 5 С. Медленно добавляют

10Х-ный раствор НС1 (30 мл) и воду (100 мл). Органический слой экстрагируют, промывают насыщенным водным

NH C1 (200 мл) и насыщенным водным

NaHC0 (200 мл). Органический слой выпарйвают и получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б-циано-б-(изопро-. пил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан .

58,7 r, т.пл. 107-110 С в виде свет45 ло-желтого твердого вещества. Массспектрометрия, м/е: 470 (И ).

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 1-(3,4-диметоксифенил-2-нитро-3-ацетокси-6-циано-б(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан соединениями, полученными в приготовлении 7В, получают следующие соединения;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б55 циано-6-(метил)-6-(3 4-диметоксифенил)

Э гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бцчано-6-(этил)- 6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

17

18

1598875

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-?-нитро-6циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-.(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

10 1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-б-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитро- 20 б-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-б-(3,4-диметоксифенил)гексан; 25

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-б-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-димето- 30 ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифеыил)гексан;

1-(1 4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроУ 35

6-циано-6-(пент-3-ил) -6-(3, 4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-6-(метил)-6-(3 4 5-триметоксиt У

40 фенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(этил)-б-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(3 4-диметоксифенил)-2-нитро-6Э

45 циано-6- (проп-2-ил) -6-(3, 4, 5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-б-(3,4,5 триметоксифенил)гексан;

1- (3, 4-диметоксифенил) -2-нитро-6циано-б-(пент-3-ил) -6-(3, 4, 5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1, 3-бензодиоксол-2-an) -2-нитро6-циано-6- (проп-2-ил) -6- (3, 4, 5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бенэодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1 †(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

l-(i,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(бут-2-ил) -6-(3, 4, 5-триметоксифенил) гексан;

1-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(метил)-б-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1- (3, 4-диметоксифенил) -2-нитр с-бциано-6- (этил) -6- (2, 3, 4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитраб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(проп-2-ил)-6-(?,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил) -2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро- б-циано-б-(пент-3-ил)-2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро6-циано- 6-(метил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

19

1598

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4- бензодиоксан-2-KTf)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-6-(метил)-б-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-.тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(проп-?-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гекдан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраМетоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(пент-3-ил)-б-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;.

1-(1,3-6ензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраме.токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-цнано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетрамето ксифенил)гексан;

875

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитроб-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитроб-пиано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро6-циано-6- (пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1 †(1,3-6ензодиоксол-2-ил)-2-нитро15 б-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(этил) †.6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

20 1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето25 кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(лент-3-ил)-б-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроЗО,б-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-6ензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-цйано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-б-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-димето40 кси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(лент-3-ил)-б-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-б45 циано.-б-(метил)-6-(3,4-диметокси-2,5дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(этил)-б-(3,4-диметокси-2,5дипентокеифенил)гексан; .50 1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенип)-2-нитро-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан:

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-.нитроб-циано-б-(проп-2-ил)-(2„3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-б-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-нитро-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

75

15988

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1 3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроУ

6-циано-6- (этил) -6-(3, 4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1"(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-нитроб-циано-б-(пент-З-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил) -2-нитроб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро- 20 б-пиано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан; 25

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитро6-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-нитроб-циано-6-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето- 30 кси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

Пример 9. А) Смесь 1-(3,4диметоксифенил)-2-нитро-6-циано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексана (58,7 r, О, 125 моль) и метанола (950 мл) добавляют в колбу

35 и откачивают для удаления кислорода.

Под атмосферой азота добавляют катализатор 57 Pd на углероде (50 воды, 19 г), После перемешивания в течение 40

10 мин при комнатной температуре добавляют твердый HC0 %1 (65 r) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем эту смесь медленно нагревают до 50 С в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через целит (50 г). Твердые соединения промывают метанолом (50.мл), фильтраты концентрируют в вакууме и полученное в результате твердое вещество растворяют в СН С1 . Раствор экстрагируют насыщенным водным

ИН,С1 (500 мл) и насыщенным водным

ИайСО (300 мл), органический слой выпаривают и получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан (53,2 r) в виде светло-желтого масла.

Масс-спектрометрия, м/е: 440 (М+).

В) Аналогично, продолжая как в части А, но заменяя 1-(3,4-диметоксифенил)-2-н. тро-6-циано-6-изопропил)6-(3,4-диметоксифенил)гексан соединениями, полученными в приготовлении

8В, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амико-6циано-6-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1.-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-6-(пент-З-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- б-циано-6-(метил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминаб-циано-6-(этил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-6-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-.аминоб-циано-6-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амин.. б-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-димето-. ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино6-циано-6-(метил)-6- (3,4-диметоксифе-нил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино6-циано-6-(этил)-6- (3,4-диметоксифенил) гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(прon-2-ил)-6-(3,4-димето-: ксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1 -(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-б-(метил)-6-(3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-б-(этил)-6-(3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

24

23

1598875

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(бут-2-ил)-б-(3,4,5-триметоксифенил) гексан;

t-(3 4-диметоксифенил)-2-амико-бt

5 циано-6- (пент-3-ил) -6- (3, 4, 5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триме- 15 токсифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол"2-ил)-2-амино6-циано-6-(оут-2-ил)-б-(3,4,5-триметоксифенил)гексан.;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-амино- 20 б-циано-б-(пент-2-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-б-(3,4,5-триметоксифенил)гексан; 25

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4,5-триме- 30 токсифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино6-циано-6- (Г>ут-2-ил)-б-(3,4,5)-триметоксифенил)гексан;

1-(1 4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоУ 35 б-.циан о-б- (пент-3-ил) -6- (3, 4, 5-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-. б-циано-б-(метил)-б-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-аминоб-цнано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3 4-диметокси<Ъенил)-2-амино-6У

45 циано-6- (пр оп-2-ил) -6- (2, 3, 4-триметоксифейил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амико-.бциано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(пент-3-ил)-б-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-б-(2,3,4-триметоксифенил)гексян;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1 †(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(оут-2-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-З-ил)-6-(2,3,4-триметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-?-амино-бциано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-б циано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3 4-диметоксифенил)-2-амино-6t циано-6-(проп-2-ил) -6-(2, 3, 4, 5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(бут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксиАенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

i-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(ироп-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-.(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-амино6-циано-6;(оут-2-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-б-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

26

1598875

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-пиано-б-(этил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(1 4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоУ 5

6-циан о-6- (пр оп-2-ил) -6- (2, 3, 4, 5-те траметоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амино6-циано-6-(бут-?-ил)-6-(2,3,4,5-тетраметоксифенил)гексан; 1О

1-(1,4-6ензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(лент-3-ил)-6-(2,3,4„5-тетраметоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси-2,5- (5 диэтоксигЬенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амико-бциано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5диэтоксифенил)гексан;

1-(3,-4-диметоксифейип)-2-амино-б- 20 циано-б-(бут-2-ил)-б-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан; 25

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-б-(3,4-диметокси- .

2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси- 30

2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1 3-бензодиоксол-2-ил)-2-амико1 35

6-циано-6- (бут-2-ил) -6-(3, 4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,3-6ензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1 4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоУ

45 б-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4 -диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-амикоб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(1,4-оензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(метил)-6-<3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-аминоб-циано-б-(бут-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-бциано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси-2,5дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(оут-2-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,3-оензодиоксол-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-6-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(метил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(этил)-6-(3,4-диметокси2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(проп-2-ил)-б-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-аминоб-циано-б-(оут--2-ил)-б-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан;

1-(1,4-бензодиоксан-?-ил)-2-аминоб-циано-б-(пент-3-ил)-б-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)гексан.

Пример 10. A) L-3,4-диметоксифенилаланинол получают по известному способу. Раствор Ь-3,4-диметоксифенилаланинола (23,3 г, 110 ммоль) в

ТГФ (400 мл) смешивают с ди-трет-бутилбикарбонатом (24,0 г, 110 ммоль) и полученный раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч.

Затем смесь выпаривают при понккенном давлении и остаток профильтровывают через силикагель, используя этилацетат. Затем фильтрат выпаривают и получают L-З-(3,-4-диметоксифенил)-2-(третбутоксикарбониламино) 27

28

1598875 пропан-1-ол (32,4 г, т.пл. 9?-93 С. о(3 > =-19,6 (ИеОН)).

Найдено, ; С 61,62; Н 8,13;

N 4,47.

С„н В,.

Вычислено, : С 61, 72; Н 8, 09;

N 4,50.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив L-3,4-диметокси- 10 фенилаланинол на D-3,4-диметоксифенилаланинол, L-3,4,5-триметоксифенилаланинол, D-3,4,5-триметоксифенилаланинол, L-3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенилаланинол, Э- 3,4-диметокси-2,5-15 диэтоксифенилаланинол, Ь-3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенилаланинол или

D-3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенилаланинол, получают следующие соединения:

D-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(третбутоксикарбанилрмино)пропан-1-ол;

L-3-(3,4,5-триметоксифенил)-2(трет-бутоксикарбониламино)пропан-1ол;

Ь-З-(3,4-диметокси-2,5-диэтокси фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)1-тозилоксипропан;

D-3-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)—

1-тозилоксипропан;

1,-3-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)—

1-тозилоксипропан;

D-3-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)—

1-тозилоксипропан.

П р и м. е р 12. А) Винилмагнийбромид (37,3 мл, 1,6 И раствор в ТГФ) добавляют в суспензию CuI (5,8 г, 29,8 ммоль) в ТГФ (75 мн) при 5 С.

Смесь охлаждают до -70 С и медлен-но добавляют в нее раствор L-З-(3,4диметоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-тозилоксипропана (4,6 r

9 9 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь nepet о

45 мешивают при -70 С в течение 30 мин, о а затем смесь нагревают до 0 С. Полученную смесь вливают в водный NH+Cl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой обезвожи5р вают над MESA<, выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии под средним давлением. Получают L-5-(3,4диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пент-1-ен 2,0 г, т.пл, 9192 С.

Ca) п =-20,9 (ИеОН)) .

Найдено, : С 67,33; Н 8,49;

N 4,32, С 1 1,21ЛОф.

D-3 (3, 4, 5-триметоксифенил) -2-(третбутоксикарбониламино)пропан-1-ол;

L-3-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пр опан-1;ол;

D-3-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-1.-ол;

L-3-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино) пропан-1-ол;

9-3-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино) пропан-1-ол.

Пример 11. А) Раствор L -3-(3, 4-диметоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-1-ола (32,4 г, 104 ммоль), и-толуолсульфонилхлорида (29,8 г,156 ммоль) и ДИАП (0,63 r) в пиридине (100 мл) переменивают при комнатной температуре в течение

2 дней. Полученную смесь разбавляют простым диэтиловым эфиром, промывают водным CuSO<, водой, органический слой обезвоживают над 318SO@ и выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии под средним давлением (30 . этилацетат-гексан). Получают

L-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(трет-бу,токсикарбониламино)-1-тозилоксипро пан, т.пл. 146-148 С, (() > =-15,4 (СНС1.4)).

Найдено, : С 59,37; Н 6,73;

N 2,98.

С21цз1 И07

Вычислено, : С 59 34; Н 6,71;

N 3,01.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив соединениями, полученными в приготовлении 108 на соединение L-З-(3,4-диметоксифенил)-2(трет-бутоксикарбониламино)пропан-1ол, получают следующие соединения!

D-3-(3,4-диметоксифенил)2-(третбутоксикарбониламино)-1-тозилоксипропан; .-3-(3,4,5-триметоксифенил)-2(трет-бутоксикарбониламино)-1-тозилоксипропан;

D-3-(3,4,5-триметоксифенил)-2(трет-бутоксикарбониламино)-1-тозил оксипропан;

29

1598875

Вычислено, .: С 67,26; Н 8,47;

N 4,36.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив L-З-(3,4-диметоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)1-тозилоксипропан, на соединения, полученные в приготовлении 11В, получают следующие соединения:

0-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(трет- 10 бутоксикарбониламино)пент-1-ен;

L-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4(трет-бутоксикарбониламино)пент-1-ен;

D-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4(трет-бутоксикарбониламино)пент-1-ен; 15

L-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пент-1-ен;

D-5-(3,4-диметокси-2,5"диэтоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) — 20 пент-1-ен;

L — 5-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбоннламино) пент-1-ен;

D-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентокси- 25 фенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пент-1-ен, Пример 13. А) Раствор ?,-5(3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутокси)карбониламино)лент-1- ена (1,6 г, .30

5 ммоль) в ТГ@ (lO мп) добавляют к находящемуся при 0 С раствору дисиамилборана (7,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) .

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают до 0 С и последовательно добавляют в нее Зн. ИаОН (1,7 мл) и 30 . Н 0 (1,7 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют простым ди-40 этиловым эфиром, промывают водой и рассолом. Диэтиловый эфир выпаривают, остаток рекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир:гексан. Получают D-5(3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пентан-1-ол 1,2 г, т.п.

73-75 С.

Го(3 > =+0,89 (МеОН).

Найдено, : С 63,58; H 8,64;

N 4,06. 50

С „, И 18Nos.

Вычислено, %: С 63,69; Н 8,61;

N 4,13.

B) Аналогично, как описано в части

А но заменив соединение L-5-(3,4-диФ

55 метоксифенил)-4-.(TppT-бутоксикарбониламино)-лент-1-ен на соединения, полученные в примере 12В, получают следующие соединения:

L-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(третбутоксикарбониламино) †.пентан-1-ол;

L-5-(3, 4, 5-триметоксифенил)-4(трет-бутоксикарбониламнно)пентан-1ол;

D-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4(трет-бутоксикарбониламино)пентан-1ол;

L-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол;

Р-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол;

L-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол;

D-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-4-(трет -бутоксикарбониламино) пентан=1-ол.

Пример 14. А) Раствор D-"5(3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пентан-1-ола (1,0 r, 2,98 ммоль) и триэтиламина (1,3 мп) в СН С1 (15 мп) охлажпают и добавляют к нему метансульфонилхлорид (0,26 мп, 3,3 ммоль). Через 10 . ин эту смесь добавляют в воду, органический слой отделяют и обеэвоживают над HgSO q. Дихлорметан выпаривают и полученное белое твердое вещество растворяют в ацетоне (10 мп). В смесь добавляют NaI (3 г) и нагревают ее при температуре дефлегмации в течение

30 мин. Затем смесь вливают в воду, экстрагируют простым диэтиловым эфи-, ром, эфир промывают водным ИаНЯО водой и рассолом. Эфирный слой обезвоживают над NgS0@ выпаривают и получают сырой D-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбонилаьжно)-1иодопентан, который немедленно используют.

В) Аналогично, как описано в части А но заменив Э-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино) пентан-1-ол на соединения, приготовленные по примеру 13В, получают следующие соединения:

L-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(третбутоксикарбониламино)-1-иодопентан;

L-5-(3,4,5-триметоксифенил)-4(трет-бутоксикарбониламино)-1-.иодопентан;

L-5-(3,4,5-триметоксиф нил)-4(трет-бутоксикарбониламино)-1-иодопентан;

31 I 598875

50

L-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)1-иодопентан;

D-5-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)1-иодопентан;

L-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)1-иодопентан; 10

D-5-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)1-иодопентан.

Пример 15. $) Раствор 2-(3,4диметоксифенил)-2-изопропилацетонит- 15 рила (1,3 r 6 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют в находящийся при -70 (; раствор литийдиизопропиламида (ЛДА, 6 ммоль) в ТГФ (20 мл). После 10 мин выдержки при -70 С в смесь добавляют 20 раствор сырого L — 5-(3,4-диметоксиАенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-1иодопентана (17,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) и полученной смеси. дают нагреться до 0 С. Затем добавляют водную НС1 25 и смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, обезноживают ,над «ISO, выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии под 30 средним давлением (307. этилацетатгексан) . Получают (2R) -1-(3,4-диметоксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламино-б-циано-б-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан (400 мг) .

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив 0-5-(3,4-диметоксифенил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)1-иодопентан на соединения, получен- 40 ные в приготовлении 14В, получают следующие соединения: (28)-1-(3,4-диметоксиАенил)-2(трет-бутоксикарбониламино)-6-циано6-(изопропил)-б-(3,4-диметоксифенил) 45 гексан; (2К)-1- (3 4 5-триметоксифенил)-2(трет-бутоксикарбониламино)-б-цианоб-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; (28)-1-(3,4,5-триметоксифенил)-2(трет-бутоксикарбониламино) -6-циано6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксиАенил) гексан; (2R)-1-(3,4-диметокси-2,5-диэтоксифенил)-2 -(трет-бутоксикарбониламино)-б-циано-б-(изопропил)-6-(3,4диметоксифенил)гексан; (2S) -1-(3, 4-диметокси- 2, 5-диэтоксифенил) -2- (трет-б уток сикарб ониламино)-6- пиано-б-(изопропил)-6-(3,4диметоксиАенил)гексан; (2R)-1-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-б-циано-б-(изопропил)-6-(3,4-диметоксиАенил)гексан; (2S)-1-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-б-циано-б-(изопропил)-6-(3,4-диметоксиАенил)гексан.

Пример 16. А) Раствор (2R)-1— (3,4-диметоксифенил) -2-трет-бутоксикарбониламино-6-циано-6"(изопропил)6-(3,4-диметоксифенил)гексана (400 мг) в муравьиной кислоте (5 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 15 мин. Затем смесь выпаривают и остаток обрабатывают уксусномуравьиным ангидридом (2 мл) и добавляют простой диэтиловый эфир. Смесь промывают водой, водным NaHCO, рассолом

3» и раствор обезвоживают над Na

Эфир выпаривают и остаток очищают с помощью хроматографии под средним давлением, используя этилацетат. Сначала элюируется (2R, 6S) -1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-циано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан (180 мг, Pd7 =-4,3 (MeOH) ), затем элюируется (2R» 6R) -1-(3,4-диметоксиАенил),-2-формилямино-б-циано-б(изопропил)"б-(3,4-диметоксифенил) гексан, 40.мг, (d3 р =+2,3 (МеОН)).

В) Аналогично, как описано в части А, но заменив (2R)-1-(3,4-диметоксифенил)-2-трет-бутоксикарбониламино-б-циана-б-(изопропил)-6-(3,4- диметоксифенил)гексан на соединения, полученные по примеру 15В, получают следующие соединения: (2S, 6К)-1-(3,4-диметоксифенил)-2формиламино-6-циано-б-(изопропил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан; (2S, 6S) — 1» (3, 4-диметоксифенил) -2формиламино-6-циано-6-(изопропил) -6(3,4-диметоксифенил)гексан; (2R, 6R) — 1-(3,4,5-триметоксиАенил)—

2-формиламино-6-циано-(изопропил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан; (2R, 6К)-1-(3,4,5-триметоксифенил)2-формиламино-6-пиано-{изопропил) -6Ф (3,4-диметоксифенил)гексан; (2К» 6S)-1-(3»4,5-триметоксифенил)2-формиламино-6-циано-(изопропил)-6(3,4-диметоксифенил)гексан;

15988

35 (2 S, 6R) -1-(3, 4, 5-триметоксифенил)2-формиламино-6-циано-6-(изопропил)—

6-(3,4-диметоксифенил)гексан; (2S, 6S) -1-(3,4,5-триметоксифенил)- 5

2-формиламино-6-циано-6-(изопропил)6-(3,4-диметоксифенил)гексан; (2R, 6R) -1-(3,4-диметокси-2,5-диэтаксифенил)-2-формиламино-6-циано6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; (2R, 6S) 1-(З,4-диметокси-2,5-диэ оксифенил)-2-формиламино-6-цианоЬ-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; f5 (2S, 6R) -1-(3, 4-диметокси-2, 5-лиэтоксифенил)-2-формиламино-6-циано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; (2S, 6S) 1-(З,4-диметокси-2,5-ди- 2р этоксифенил)-2 -формиламино-6-циано6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; (2R, 6P)-1-(З,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-формиламино-6-циано- 25

6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; (2R, 6$) -1-(3,4.-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-формиламино-6-циано6-(изопропил-б-(3,4-диметоксифенил) Зо гексан; (2$, 6R) -1-(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-формиламино-6-циано6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан; (2S, 6S) -1 †(3,4-диметокси-2,5-дипентоксифенил)-2-формиламино-6-циано6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан.

П р и M e p 17. А) Л Раствор (2R, 40

6S) -1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-циано-б-(изопропил)-6-(3,4диметоксифенил)гексан (5, 1 г, 11 моль) в ацетонитриле (75 мл) добавляют хлорокись фосфора (POC1>, 2,3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Результирующую смесь выпаривают и остаток растворяют в простом эфире и экстрагируют холодным водным NII4OH, Простои эфир выпаривают, остаток растворяют в этаноле (100 мп) и добавляют бороводород натрия (0,5 r). Смесь перемешивают в течение 1 ч, подкисляют

НС1 и экстрагируют простым эфиром.

Органический слой промывают рассолом, высушивают выпаривают до бесцветУ

f ного масла. Получают (ЗК, 4 S) -3(4- (3. 4-пимет оксифенил) -4-изопропил75 34

4-цианобутил 3-6, 7-диметокси-1, 2, 3, 4тетрагидроизохинолин (20 А) .

В) Аналогично, как описано в части

А, но заменяя (2R, 6 $)-1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-цлано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан соединениями, полученными в примере 6В, получают следующие соединения: (3S, 4 S)-Ç-Г4-3,4-диметоксифенил)4-изопропил-4-цианобутил -6,7-диметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидроизохино лин; (3R, 4 R) -3- (4- (3, 4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил)-6,7,8триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; (3R, 4 $)-3- (4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил)-6,7,8триметоксифенил-1, W,3,4-тетрагидроизохинолин; (3$, 4 ::)-3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7,8триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; (3S, 4 S) -3- j4-(3, 4-диметоксифе нил) -4-из опр оп ил-4-циан о 6утил g6,7,8-триметоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин; (3S,4 R)-3- (4 †(3,4-диметоксифенил)4-изопропил-4-цианобутил7-6,7-диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; (3R, 4 S) -3-(4-(3,4-диметоксифе" нил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7-диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин; (3S, 4 R)-3- f4-(З,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин; (3$4 R) 3- (4-(3, 4-диметоксифенил).-4-изопропил-4-цианобутил р6 7диметокси-5,8-диэтоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин; (ЗК, 4 1 )-3-(4-(3,4-диметоксифе- . нил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7диметокси-5,8-дипентоксифенил-f,2,3,4тетрагидроизохинолин; (3R, 4 S)-3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7диметокси-5,8-дипентоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин; (3S, 4 R)-З-L4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил )-6,7-диметокси-5,8-дипентоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин;

36

1598875 (3S, 4 S) -3- (4-(3,4-диметоксифенил) -4-изопропил-4-цианобутил )-6, 7диметокси-5,8-дипентоксифенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин.

Пример 18 ° А) Раствор 2-(3,4диметоксифенил)-2-изопропилацетонитрила в толуоле медленно вливают в амид натрия (1,5 экв.) в толуоле и полученную в результате смесь нагревают до 80-90 С в течение 1 ч. Затем о о смесь охлаждают до 15 С и 1-бромо-3хлорпропан (2 экз .) медленно добавляют и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь аккурат- 15 но вливают в ледяную воду, экстрагируют СН С1., дистиллируют в вакууме, Получают 2-(3,4-диметоксифенил)-2изопропил-2-(хлорпропил)ацетонитрил (160-165 C/0,05 мм рт.ст.), . 20

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)-?-(иэопропилацетонитрил)соединениями, полученными в примере ЗВ-С, получают следующие соединения: - 25

2-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-2(3-хлорпропил)-ацетонитрил;

1-(3,4-диметоксифенил) -2-этил-2(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(бут-2ил)-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил, 2-(3,4-диметоксифенил)-2-(пент-3ил)-2-(3-(хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-метил2-(3-хлорпропил)ацетонитрил, 2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-этил2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-.2-ил)-2-иэопропил-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(бут- 40

2-ил)-2-(3-хпорпропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(пент3-ил)-2-(3-хлорпропил)-ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-метил2-(3-хлорпропил)ацетонитрил; 45

2-(1,4-бензодиоксан-2-нл)-2-этил2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-и.I)-2-изопропил-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(бут2-ил)-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(пент-

З-ил)-2-(3-хлорпропил)ацетонитрил.

П р и M e р 19, А) Раствор 2-(3,4диметоксифенил)-2-изопропил-2-(3-хлор55 пропил) ацетонитрила (21,4 г, 72 моль), йодистого натрия (30 r) и ацетона (250 мл). нагревают при температуре дефлегмации в течение 12 ч. Затем смесь отфильтровывают, ацетон выпаривают, остаток разделяют между простым эфиром и водой. Органический слой промывают водным NaSO и рассолом, высушивают над Na $0, выпаривают.

Получают 2-(3,4-диметоксифенил) -2(изопропил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил (28 г) в виде густого масла.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропил-2-(3-хлорпропил) ацетонитрил соединениями, полученными в примере 18В, получают следующие ,соединения:

2- (3, 4-диметоксифенил) -2-метил-2(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-этил-2(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(бут-2ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(3,4-диметоксифенил)-2-(пент-3ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-метил2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-этил2-(3-иодопропил)-ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-изопропил-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил) -2-(бут2-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-2-(пент3-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-метил2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-этил2-(3-иодопропил)-ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-изопропил-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(бут2-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил;

2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-(пент3-ил)-2-(3-иодопропил)ацетонитрил.

Пример 20. А) 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (91,8 мл, 147 моль) добавляют 4 раствору дииэопропиламина (21 мл, 150 моль) в ТГФ (480 мп). Добавлярт гексаметилфосфорамцц (56 мл) и смесь сохраняют при о

-20 С, добавляя одновременно раствор

3-(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты (15, 1 r, 72 моль) в ТГФ (75 мл). Получе:ный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч а затем охлажо дают до -50 С. Добавляют раствор 2(3,4-диметоксифенил)-2-изопропил-237

38

1598875

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-б-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6изопропил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-б-(1,3-6eнзодиоксол-2-ил)-6(бут-2-ил)-6-цианогексан; (3-иодопропил)ацетонитрила (27,9 r, 72 моль) и смесь нагревается до комнатной температуры при одновременном перемешивании в течение 12 ч. Полученную в результате смесь добавляют в воду, подкисляют НС1 и экстрагируют три раза простым эфиром. Органический слой промывают водным Na SO и рассолом, высушивают над Y«"- БО, вы- 10 паривают ° Получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси-б-циано-6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан (23,31 r) в виде густого масла.

В) Аналогично, как описано в части 15

А, но заменяя 2-(3,4-диметоксифенил)—

2-изопропил-2(3-иодопропил)ацетонитрил соединениями, полученными в примере 19Â, получают следующие соединения: 20

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(3,4-диметоксифенил)-б-метил-б-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(3,4-диметоксифенил)-б-этил-б-циа- 25 ногексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(3,4-диметоксифенил)-6-(бут-,2-ил)—

6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 30

6-(3,4-диметоксифенил)-6-(пент-3-ил)6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-б-метил-бцианогексан; 35 .1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-б-этил-бцианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-б-изопро- 40 пил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6-(бут-2ил).-б-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси- 45

6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6-(пент-3ил)-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-б-метил-бцианогексан; 50

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-б-этил-бцианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1 4-бензодиоксан-2-ил)-6-изопроУ

55 пил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбоксиб-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-б-(бут-2ил)-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-(пент-3ил)-б-цианогексан.

П р и и е р 21. А) Смесь 1-(3,4диметоксифенил)-2-карбокси-6-циано-6(изопропил)-б-(3,4-диметоксифенил) гексана (16,6 г, 35 моль), триэтиламина (5,9 мп), дифенилфосфорилазида (7,6 мл, 35 моль) и толуола (200 мл) нагревают до температуры дефлегмации и сохраняют при этой температуре в течение 15 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в диметоксиэтане (200 мл).

Раствор охлаждают в ледяной бане и медленно добавляют ИаВН 4 (1,6 r)

Раствор перемешивают в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и разделяют между водной ЛС1 (57) и зтилацвтатом. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над МаЯО, выпаривают. Получают 1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-циано-6(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил) гексан (20,6 r) в виде диастереизомерной смеси густых масел.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 1-(3,4-диметоксифенил)-2-карбокси-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексан на соединения, полученные по примеру 20В, получают следующие соединения:

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-б-(3, 4-диметоксифенил)-6-метил6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-б-(3,4-диметоксифенил)-б-этил6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-б-(3,4-диметоксифенил-б-(бут-2ил)-б-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламийо-б-(3,4-диметоксифенил)-6-(пент3-ил)-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенкп)-2-формиламино-б-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6метил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламико-б-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6этил-6-цианогексан;

1598875

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-6(пент-3-ил)-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6метил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6этил-6-цианогексан; 1О

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-изопропил-6-цианогексан;

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-6-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-(бут-2-15 ил)-6-цианогексан и

1-(3,4-диметоксифенил)-2-формиламино-б-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-6-(пентЗ-ил)-6-цианогексан.

I1 р и м е р 22. А) Смесь 1-(3,4-ди-20 метоксифенил)-2-амино-6-циано-6-(изопропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексана (52,3 r, О, 12 моль), параформальдегира (27 г, Апдри) и муравьиной кислоты (97K, 380 мл) нагревают при 85-95ОС 25 в течение 4-5 ч. Большую часть муравьиной кислоты отгоняют путем вакуумной дистилляции, остаток охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (700 мл) и водой (300 мл).

Затем в смесь осторожно добавляют насыщенный рассол (300 мл). Полученную смесь экстрагируют рассолом (300 мл).

Затем органический слой отделяют и концентрируют до 100 мл. Полученную смесь подвергают хроматографии, на силикагеле (300 r силикагеля) и элюируют этилацетатом. После получения

500 мл элюата остаток элюируют ацетоном. Полученные фракции объединяют, 4р выпаривают и получают рацемический

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопро.пил-4-цианобутил )-6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (53,7 г, ИС, m/е: 466 (M )) в виде густого масла.

В) Аналогично, как описано в части А, но заменяя 1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6-циано-6-(изопропил)50

6-(3,4-диметоксифенил)гексан на соединения, полученные в примере 9В, получают следующие соединения:

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-метил4-цианобутил -6,7-диметокси-" -метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- (4-(3, 4-диметоксифенил) -4-этил4-цианобутил )-6,7-диметокси-"1-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- (4- (3, 4-диметоксифенил) -4-(бут2-ил) -4-цианобутил -6, 7-диметокси- 1метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(пент3-ил)-4-цианобутил 1-6,7-диметокси- 1метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-метил-4-цианобутил )-6,7-диметокси-Nметил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4этил-4-цианобутил 1-6,7 -диметокси-Nметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- 4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил 1-6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3- (4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(бут-2-ил) -4-цианобутил )-6, 7-диметокси-М-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

З-t4"(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил )-6,7-диметокси-! -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-ме" тил-4-цианобутил J-б,7-диметокси-_#_-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4этил-4-цианобутил 3-6,7-диметокси -Nметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил) -4(проп-2-ил)-4-цианобутил -6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил -6,7-диметокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил 1-6,7-диметокси-N-метил-i,2,3,4-vexparvnpovsoхинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-4-цианобутил 1-6,7,8-триметоксиN-метил-1,2.,3,4-тетрагидроизохинолин;

З-С4-(3,4-диметоксифенил)-4-этил4- цианобутил )-6,7,8-триметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут2-ил)-4-цианобутил )-6,7,8-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагицроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(пент3-ил)-4-цианобутил -6,7,8-триметоксиN-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-метил-4-цианобутил 1-6,7,8-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

1598875

42.

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4этил-4-цианобутил J-6,7,8-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- 4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(проп-2-ил) -4-цианобутил )-6, 7, 8-триметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3- (4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил 1-6,7,8-триме- 1О токси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(лент-3-ил)-4-цианобутил )-6,7,8-триметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо-15 хинолин;

3- 4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-метил-4-цианобутил )-6,7,8-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4- 20 этил-4-цианобутил7-6,7,8-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- 4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4,(проп-2-ил)-4-цианобутил 1-6,7,8-триметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо-25 хинолин

3-(ч-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(бут-"-ил)-4-цианобутил J-б,7,8-три-! метокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэо. хинолин; 30

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил -6,7,8-тринетокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизокинолин

3-(4-{3,4-.диметоксифенил)-4-метил- З

4-цианобутил )-5,6,7-триметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4-этил1

4-цианобутил)-5,6,7-триметокси-N-ме- . тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; 40

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут.2-ил)-4-цианобутин $-5,6, 7-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

З-L4-(3,4-диметоксифенил)-4-(пент3-ил)-4-цианобутил3-5,6,7-триметокси- 45

N-метил-1,2,3,4--.åòðàr ùðoèçoõèíoëèí;

3-14-(i 3-бензодиоксол-2-ил)-4-метил-4-цианобутил 1-5,6,7-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-14-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4- 50 этил-4-цианобутил)-5,6,7-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил )-5,6,7-триметокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 55 изохинолин;

З-Г4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил -5,6,7-триметокси»И-метил--1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил)-5,6,7-триметокси»И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-Г4-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-4 метил-4-цианобутил $-5,6,7-триметокси4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- 4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4этил-4-цианобутил --5,6,7-триметоксиИ-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил7-5,6,7-триметокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3 (4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил)-5,6,7-триметокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4-. (пент-3-ил)-4-цианобутил )-5,6,7-триметокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-метил4-цианобутил j-5,6,7,8-тетраметоксиN-метил-1,2,3,4 -тетрягидроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-этил4-цианобутил $-5,6,7,8-тетраметоксиИ-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут2-ил)-4-цианобутил -5,6,7,8-тетраметокси-N ìåòèë-1,2,3,4-тетрагнпро» изохинолин; .

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(пент3-ил)-4-цианобутил 1-5,6,7,8-тетраметокси-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4метил-4-цианобутил -5,6,7,8-тетраматокси-И-метил-1,?,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4этил-4-цианобутил )-5,6,7,8-тетраметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинопин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил 1-5,6,7,8тетраметокси-N-метил-.1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

З-Ь-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутилj-5,6,7,8тетраметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил J-5,6,7,8тетраметокси-И-метил-1,2,3,4-тетраr pоизохинолин;

43

3- (4-(1,4-бензодиоксан-2-ил) -4-метил-4-цианобутил 1-5,6,7,8-тетраметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин

3- (4-(1, 4-бензодиоксан-2-ил) -4этил- 4-цианобутил -5, 6, 7, 8-тетраметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил)-5,6,7,8тетраметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;

3-(4-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-4(бут-2-ил) -4-цианобутил )-5 „6, 7, 8-тетраметокси-N-метил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил -5,6,7,8-тетраметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; ,3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-метил4-цианобутил)-6,7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил- t,2,3,4-тетрагидроиэЬхинолин

3- f4- (3, 4-диметоксифенил) -4-этил4-цианобутил )-6,7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут2-ил)-цианобутил -6,7 -диметокси-5,8диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагипроизохиполин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4(пент-3-ил) -4-цианобутил )-6, 7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-метил-4-цианобутил 3-6,7-диметокси-5,8диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4этил-4-цианобутил J-б,7-диметокси-5,8- диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3- f4-(1,3-бенэодиоксол-2-ил) -4(проп-2-ил)-4-цианобутил 3-6,7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил 3-6,7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;, 3-(4-(1,3-беыэодиоксол-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил )-6,7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-4метил-4-цианобутил )-6,7-диметокси5,8-диэтокси-N-метил — 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-4этил-4-цианобутил 3-6,7-диметокси5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;

3-(4-(1,4-бенэодиоксан-2-ил)-4(прorr-2-ил)-4-цианобутил $-6,7-диметокси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксан-2-ил)-4(бут-2-ил)-4-цианобутил>-6,7-димето-. кси-5,8-диэтокси-N-метил-1,2 3 4тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-4(пент-3-ил)-4-цианобутил -6,7-димето20 кси-5,8-диэтокси-N-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-метил4-цианобутил $-6,7-диметокси-5,8-дипентокси-И-метил- 1,2,3,4-тетрагидро25 изохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-этил4-цианобутил)-6, 7-диметокси-5,8-дипентокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин

30 3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(бут2-ил)-4-цианобутил -6,7-диметокси5,8-дипентокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-(пент35

3-ил)-4-цианобутил)-6 7-диметоксиЭ

5,8-дипентокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(i 3-бенэодиоксол-2-ил)-4-метил-4-цианобутил $-6, 7-диметокси-5, 840 дипентокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4-. этил-4-цианобутил )-6,7-диметокси-5,8дипентокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагид45 роизохинолин;

3-(4-(1,3-бензодиоксол-2-ил)-4(проп-2-ил)-4-цианобутил -6,7-диметокси-5,8-дипентокси-N-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин °

П P и м е р 23 Получение солей соединений формулы (?).

А) Свободное основание — 3-(4-(3,4диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил3-6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (15 г, 0,032 моль) растворяют в изопропаноле о (70 мл) при 70 С и к этой смеси медленно добавляют б H раствор НС1 в

1598875

20

Неочищенное свободное основание

50 растноряют в этаноле, подкисляли НС1, добавляют простой диэтиловый эфир .до тех пор, пока не начнется кристалли зация, и получают (ÇR, 4 $) -3-(4(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4цианобутил -6,7-диметокси-N-метил55

1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -НС1 ((-) -IA, НС1, т.пл. 110-113 С. (d 3>=-24, 4 (ИеОН) ) . изопропаноле (5,6 мл). После охлаждения смеси до комнатной температуры в нее до помутнения добавляют простой диэтиловый эфир (40 мл) и полуФ 5 ченную смесь перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество собирают тщательно промывают смесью простого диэтилового эфира с изопро панолом (1;1, 50 мл), высушивают в 10 вакууме при 50 С и получают 3-(4(.3,4-диметоксифенил)-4-иэопропил-4цианобутил -6,7-диметокси-N-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1 (13,7 г, т.пл. !15-120ОC) в ниде 15 белого порошка.

В) Аналогично, по методике части

А, но используя. соединения, получен-, ные в примере 22В, получают соответствующие гидрохлоридные соли.

С) Аналогично тому, как описано в частях А-В, но используя вместо соляной кислоты бромистоводородную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликоленую, пировиноградную, малоновую, янтарную, яблочную, малеиноную, муравьиную, винную, лимонную, бензойную, коричную, миндальную, метансульфо-, этансульфоили п-толуолсульфокислоту, получают 30 соотнетстнуницие соли.

Пример 23. А) Смесь (ÇR, 4 $)—

3-Г4-(З,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил)-6,7-диметокси-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина (5 г), фор- 35 малина (20 мл) и муравьиной кислоты (25 мл) перемешивают в течение 1 ч при 100 С, охлаждают до комнатной температуры и добавляют ее в воду.

Полученную смесь подщелачивают., 40

ИН ОН и труды экстрагируют простым диэтилоным эфиром. Органический экстракт промывают рассолом, сушат над

И8$0, выпаривают, получая сырой (неочищенный) (ÇR, 4 S) 3-(4-(3,4-ди- 45 метоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил )-6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин ((-)-IA). !

Найдено, : С 65,69; Н 7,89;

" 5,46.

С Н С1И О Н 0

Вычислено, ): С 65,74; Н 7,78;

N 5,48.

В) Аналогично, как описано н части А, но заменяя (ÇR, 4 S)-З-С4-(3,4диметоксифенил)-4-изопропил-4-циано- бутил -6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин соединениями, полученными по примеру приготовления 17В, получают следующие соединения. (3$, 4 S) -3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7диметоксифенил-N — метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1; (3R, 4 R)-3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7триметоксифенил- 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1. (3R, 4 S) -3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил 1-6,7,8триметоксифенил-И-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1; (3-, 4 R) -З-t4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил 7-6,7,8" триметоксифенил-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1; (3S, 4 S) — 3- P (3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил у-6,7,8триметоксифенил-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1; (3R, 4 R) -3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил)-6,7,8диметокси-5,8-диэтоксифенил-N-метип1,2,3,4-тетрагндроизохинолин ° НС1; (3R, 4 S) -3-(t-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил )-6,7диметокси-5,8-диэтоксифенил-N-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ° НС1; (3S, 4 К) -3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил)-6,7диметоксн-5,8-диэтоксифенил-N-метил-

1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин;НС1; (3S 4 S) -3 4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил -6,7диметокси-5,8-диэтоксифенил-N-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1; (ЗК, 4 К) -3- (4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил )-6,7диметокси-5,8-дипентоксифенил-N-ме-. тил-1,2,3 4-тетрагипроизохинолин НС1; (3R, 4 S) -3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил 1-6,7диметокси-5,8-дипентбксифенил-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин .НС1;

8875 48

55

47

159 (3 S, 4 R) -3-(4- (3, 4-диме токсифенил)-4-изопропил-4-цианобутил 7-6,7диметокси-5,8-дипентоксифенил-М-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ° НС1;

С) Используя методику части А, получают следующие соединения; (3S, 4 Ь)-3-f4-(3,4-диметоксифенил)-4-иэопропил-4-цианобутил )-6,7-диметоксиМ-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин « иНС1, т,пл. 155-157 С, (о 3 ) =+43,7 (C=O,32, ИеОН). (ЗS, 4 R)-3-j4-,(3,4-диметоксифе- . нил)-4-иэопропил-4-цианобутилj-6,7диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1, т.пл. 108-110 С, Ы3 =+25,8 (C=0,28,.MeOH) (3К, 4 К)-3-(4-(3,4-диметоксифенил) -4-изопропил-4-цианобутил -б,7диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин .НС1, т.пл. 155-157 С, (o(3 =-42,5 (С=О 28; MeOH) .

D) Используя методику части А, получают следующие соединения:

3-(4-(3,4-диметоксифенип)-4-изопропил-4-цианобутил -5,6,7-триметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин хНС1, т,пл..80-86 С;

3-$4-(3,4-дпмсоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил (-6,7,8-тримето-кси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин НС1, т.пл. 99-101 С.

Пример 24. Смесь 1-(3,4-диметоксифенил)-2-амино-6-циано-6-(пропил)-6-(3,4-диметоксифенил)гексана (3,7 r, 8,4 ммоль), сим-триоксана (0,91 г,10,1 ммоль) и муравьиной кислоты (4,7 мл, 124 ммоль) нагренают до 95-100 С в течение 5 ч. Иуравьиную кислоту затем удаляют в условиях вакуума, а остаток растворяют н 40 мп воды. Промывают нодный раствор 15 мл порциями иэопропилацетата. Водный слой отделяют и превращают в основание с помощью концентрированного раствора NH ОН, доводя показатель рН до

10, затем днажпы экстрагируют этилацетатом (50 мл) . Соединенные органические слои промывают раствором рассола (50 мл). Концентрирование органического слоя в условиях вакуума позволя ет получить 3,71 r (95K выход) 3-(4(3,4-диметоксифенил)-4-иэопропил-4цианобутил -6,7-диметокси-н-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл.

162-163 С.

Испытание на крысах с произвольно повышенным давлением. Двадцать четыре предварительно натренированных с про5

40 иэвольно поныщающимся давлением взрослых мужской особи крысы разделили на

6 групп (по 4 животных в каждой группе) с примерно одинаковым средним кровяным давлением. Эти б групп затем одновременно наблюдали при 2-суточном отборе испытываемого соединения.

Испытынаемые соединения произвольно назначали каждой группе. Пять групп получали предполагаемые противогипертонические препараты и одна контрольная группа получала только носитель (вода и твин 80-полисорбат

80).

Примерно за 17 ч до первого дня введения препарата из клеток убрали пищу. Утром первого дня группе из

4 крыс перорально ввели (пипеткой)

25 мг/кг соединения формулы Е, растворенного, суспендированного в воде (с использованием 2,3 капель твин 80) с помощью гомогениэатора в концент рациях таких, что 0,1 мл раствора приходился на 10 r веса тела. После

4 5 ч после ввода препарата в клетки поставили пищу и крысы могли есть в течение 2,5 ч, после чего пищу снова убрали. Утром второго дня крысам снова ввели препарат, как описано выше.

Сразу после введения препарата крыс зафиксировали и поместили в нагретую камеру (30 1,0 С) на 4 ч. Нормальное питание им дали в конце второго дня испытаний.

Систолическое кровяное давление (т.е. давление при появлении первого импульса) записывали, используя фотоэлектрический преобразователь, На

xBocToBbIp Te HH 3 Kpbt (B горизонтальной группе) одновременно наложили манжеты, давление н которых автоматически доводилосьдо 300мм рт,ст., а затем снималось. Кривую давления и хвостового пульса одновременно записывали на ИГЕ самописец. Для каждой крысы н данной горизонтальной группе записывали четыре последовательные развертки (через 30-секундные интервалы) через 1,2,.3 и 4 ч после введения препарата. Следующие горизонтальные группы автоматически исследовали таким же способом.

В каждом интервале наблюдения для каждой крысы вычисляли среднее систолическое кровяное давление (СКЧ). СЩ кащ ого животного в испытываемой группе, получившей опреде49

1598875 ленную дозу, сравнивали с СКД животных контрольной группы (только носитель) в каждом интервале наблюдения, используя однофакторный дисперсион5 ный анализ. Данные, характеризующиеся Р 0,05 в каждом интервале наблюдения, считались определяющими соединение, обладающее значимой противогипертонической активностью. Соединения, значительно снижающие кровяное давление на 20 мм рт.ст. или более по сравнению с контрольными значениями но всех четырех интервалах наблюдения, считались достойными дальнейшего исследования. В этих случаях вычисляли и сравнивали с контрольными частоту сердцебиений, используя тест Оунета. Когда Г 40,05, то эти значения считали значительно отличными от частоты сердцебиений крыс, получивших только носитель.

Предлагаемые соединения проявили положительную протиногипертоническую активность в этом испытании. Напри- 25 мер, соединение примера 22А дает результаты, приведенные в табл. 1.

Испытание на полоске аорты крыс.

Четыре мужских особи крыс SpragueDawley (250-300 г несом, полученных 30 у фирмы Бантин и Кигман) умертвили смещением шейной артерии. Немедленно извлекли токакальные аорты и аккуратно отделили адвентициальную соединительную ткань. Аорты разрезали на спиральные отрезки длиной 30 мм и шириной 2-3 мм. Эти полоски поместили вертикально в тканевой ванне, содержащей 10 мл модифицированного раствора

Кребса при 37 С и продуваемой газовой 40 смесью 95% 02 и 5% СОр.

К этим полоскам приложили начальное растяжение 1 г, Системам дали прийти в равновесное состояние в течение 1 ч, в течение которого полоски промывали 6 раз. Затем эти полоски сократили либо с помощью ВаС1 (10 М)

-.2

2 или фенилэфрина (10 И) и позволили им достичь установившейся реакции.

Затем на полоски воздействовали предлагаемыми соединениями в ступенчато увеличивающихся концентрациях и записывали реакцию на самописце

Beckman 2611 Dynograph с испольэованй-. ем преобразователей Grass FT03. Сое-i

55 динения продемонстрировали вазорелаксантную активность как блокаторы кальциевого канала. Ниже приведены эначения рЭК (-lg ЭК 1 для соединений примера 22А, испытанных на полосках, сокращаемых BaClz и фенилэфрином (ФЭ): рЭК д(Ва++)=6,52 0, 11 и рЭК (ФЭ)=

=6 38 0, i 3. ЭК ц — это концейтрация соединения, при которой происходит

50% релаксация полоски аорты, обработанной барием или фенилэфрином.

Избирательность ткани к блокаде кальция. Четыре мужских особи новозеландских белых кроликов (2,5-3 кг весом фирмы Эдхорн) умертвили с помо-. щью пентобарбитала натрия (50 мг/кг внутривенно через ушную вену) и быстро обезглавили. Очень быстро извлекли мозг и поместили н сосуд с модифицированным буферным раствором Кребса, продуваемым смесью 95% 02 и 5%

СО . Базилярные артерии отделили и поместили в отдельный продуваемый сосуд с буферным раствором. Часть центральной ушной артерии у каждого кро-. лика вырезали из середины уха и поместили в продуваемый сосуд с буферным раствором. Базилярные и ушные артерии тщательно очистили и разрезали на поперечные кольца. Кольца базнлярной артерии длиной 3 мм, а ушной 2 мм.

Эти кольца установили в зажимаХ в тканевых ванных, содержащих 10 мл модифицированного раствора Кребса при

37 С и продуваемых газовой смесью из 95% 0 и 5% СО .

К каждому кольцу базилярной и ушной артерии-приложили начальное растяжение 0,5 г. Системам дали прийти в равновесие в течение 1 ч, в течение которого кольца промывали 6 раз.

Затем эти кольца обработали КС1 и вызвали сокращение в 1 г, после чего дали возможность достичь устойчивого ответа. Затем на кольца воздействовали предлагаемыми соединениями в ступенчато увеличивающейся концентрации и записывали ответы с использованием преобразователей Stetham UG-2 на самописце Backman 13611 Dynograph.

Соединения показали высокую васкулярную релаксантную активность и хорошую избирательность по отношению к церебральной артерии.

Для соединения примера 21А: рЭК (баэилярная)=6,97+0,01; рЭК,.„ (ушная)=6,57 0,08.

Таким образом, это соединение в

2,8 раза более избирательно по отношению к базилярной артерии, чем по

51

52

15оЧ875 отношению к ушной. Соединения примера 21А имеют ЛД„ при пероральном введении у крыс 1000 мг/кг.

Испытание на собаках при внутривенном введении (анестезированные с нормальным давлением собаки), У анестезированных пентобарбиталом собак с открытой грудной клеткой ра;цемическое соединение 3-(4-(3,4-диме- 10 токсифенил)-4-изопропил-4-цианобутил )6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, введенное в дозе

О, 1-0,5 мг/кг, вызывает соответствующее уменьшение кровяного давления в

1аорте, частоты сердцебиений и произведения частоты на давление. Увеличивается коронарный кровоток.

Двумерный экокардиографический ана.лиз функции миокарда.

У анестезированных пентобарбиталом обак с закрытой. грудной клеткой внутривенное введение соединения приI мера 22А вызывает биения, зависящие от дозы уменьшения левого вентрикуляр-25 ного конечного систолического и конечного диастолического объема, а также увеличение опорожнения левого желудочка и систолического объема. Также наблюдается снижение систолическо- 30

ro, диастолического и среднего кровяного давления при уменьшении сопротивления сосудов в большом круге кровообращения. Такой гемодинамический профиль соединения наряду с его коронарным сосудорасширяющим действием и уменьшением произведения частоты сердцебиений на давление делает. это соединение потенциально пригодным для лечения грудной жабы.

Внутридуоденальное исследование на собаках. 14 взрослых беспородных собак обоего пола весом 13-26 r (средний вес 18,5+0,9 кг) анестезировали пентобарбиталом натрия (внутривенозно, 30 мг/кг), после чего сделали интубацию и проветрили комнатным воздухом с помощью респиратора Harvard.

Для измерения давления через сонную артерию вводили высокоточный микроманометр (11illar Instruments размер

5F) и кончик помещали в грудной аорте. В левую бедренную вену вводили канюлю из полиэтилена РЕ-260, которую использовали для введения дополнительного количества анестезирующего

55 средства. После этого проводили срединную лапоротомию, выделяли ближайшую треть двенадцатиперстной кишки и вводили канюлю (интракатетер Пе1тпей) для введения лекарства. После введения дуоденальной канюли разрез закрывали с помощью зажимов из нержавеющей стали (Clay Adams).

После этого вскрывали слева в районе пятого ребра грудную клетку и сердце помещали в перикардиальную люльку. В зависимости от размера и возможности выделяли левую переднюю нисходящую венечную артерию (LAD) или циркумфлексную артерию и помещали на выделенную артерию электромагнитный датчик (Car<>li Medical Flectronies например, 6-7 мм) для непрерывной регистрации тока крови. Кроме того, снимали электрокардиограмму с помощью обычных свинцовых электродов.

В ходе исследований регистрировали: систолическое и диастолическое кровяное давление, венечный ток крови и стандартную электрокардиограмму.

По измеренным величинам определяли среднее артериальное кровяное давление.

Введение лекарства. Готовили водный препарат 3- 4-(3,4-диметоксифенил) -4изопропил-4-цианобутил $-6,7-диметоксиN-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и вводили его интродуоденально. Каждое из 6 животных получало единичную дозу (20 мг/кг) 3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил)-6,7диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Действие лекарства наблюдали на трех животных через 2 ч, а на других трех животных через 3 ч.

Другой группе из четырех животных вводили интрадуоденально дозу верапамила (10 мг/кг), также приготовленного в виде водного препарата., 1ля выявления действия лекарства проводили статистическую обработку результатов с помощью t-распределения Стьюдента.

Сравнение действия 3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил 6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и верапамила.

Результаты, полученные при введении в двенадцатиперстную кишку

20 мг/кг 3- 4-(3,4-диметоксифенил)-4изопропил-4-цианобутил 1-6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 10 мг/кг верапамила приведены соответственно в табл. 2 и 3. Доза верапамила была выбрана таким образом, чтобы действие последнего можно было

1598875

R5 сн,о

СН О

R5

R6 нЗО сно сЖ)

О

:сно ы

СН

Осн

ОСН3

Таблица1

Соединение

Систолическое кровяное давление, мм рт.ст. ср.квад.ош.

1ч 2ч 4ч

Носи214+10

231 10 2 01+17

161+10 151+8 тель

Пример 22А 143+8 сравнить с действием 20 мг/кг 3- 4(3,4-диметоксифенил-4-изопропил-4цианобутил3-6,7-диметокси-N-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, поскольку оба соединения в таких дозах вызывают примерно одинаковое изменение артериального кровяного давления.

3-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-изопропил-4-цианобутил 7-6,7-диметокси-N- 10 метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в отличие от верапамила вызывал существенное увеличение веночного тока крови.

Гемодинамическое влияние 3-(4-(3,4-15 диметоксифенил)-4-изопропил-4-цийнобутил)-6,7-диметокси-N-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина на анестезированных собаках при интрадуоденальном введении в количестве 20 мг/кг, сред- Zp нее +SEM, n=6 показано в табл. 2.

Верапамил — соединение формулы

Гемодинамическое влияние верапамила на анестезированных собаках при интрадуоденальном введении в количестве 10 мг/кг, среднее +SEM, п=4 показано в табл. 3. 35

Формула изобретения

1. Способ получения производных тетрагидроиздхинолина общей формулы I где „и R< - калдый независимо представляет собой водород или С,-С -алкокси;

R — метил

3 1 — С -С -алкил

4 1 5 У

R и R - каждын ОСН или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

2 где R< — R z имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают циклизации в присутствии муравьиной кислоты и параформальдегида при 70-110 С.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществляют при 90 С.

56

1598875

Таблица2

Венечный ток крови

Кровяное давление в аорте, мм рт. ст.

Время, мин

Систолическое Диастолическое Среднее

* п=5 — распределение Стьюдента.

"*Р 4 О, 05.

***Р <0,01.

Таблица3

Кровяное давление в аорте, мм рт.ст.

Венечный ток крови

Время, мин

Систолическое Диастолическое Среднее

CBF мл/мин

"Р 0,05.

**P <0,01 °

***Р О, 001.

Составитель Г.Я(укова

Техред Л.Олийнык Корректор А.Обручар

Редактор Н. Гунько

Заказ 3076 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", -r.Ужгород, ул. Гагарина,101

Контроль

180

Контроль

180

140+13

132 11**

12818

1 21 9**

122+7

11717

117 9

117t8

15024

134 7

133+2*

131+7***

128+3**

125+5*

129 4*

138+7

132+6

117+1 1

106И О***

96+6**

8818**

87+5

83t6***

84+I 0

85+10

124 3

101+8*

96+5**

90+5**

86+6*

87+6*

92+7*

104+8

101+6

124t12

1 1 4+1 0**"

106+7**

9818**

99+6**

95+6***

95+9

95+9

132+3

112+4

10811*

10313*" . 100+5*

100+5*

104 6*

116+8

111+6 .

18+3*

20i4

30й7*

29 f5*

27+5

23+3

1732

16+2

4448

50t7

49 7

48t9

40+9

37f9

35+8

32+8

Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения производных тетрагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кардиологии и реаниматологии

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и предназначено для лечения больных инфарктом миокарда

Изобретение относится к кардиологии и геронтологии

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению бензолсульфонатной соли 3- этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлор-фенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, который является антиишемическим и антигипертоническим средством

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений фор-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> -низший ацил R<SB POS="POST">2</SB> -низший алкил A<SB POS="POST">1</SB> -низший алкилен, HET -остаток тиадиазола A<SB POS="POST">2</SB> -низший алкилен R<SB POS="POST">3</SB> -низший алкил R<SB POS="POST">4</SB> -гидроксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний

Изобретение относится к терапии и геронтологии

Изобретение относится к медицине, а именно кордиологии, и может быть использованно при лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС) для исключения ее обострения наблюдаемого при лазеротерапии гелий - неоновым лазером (ГНЛ)
Наверх