Способ получения производных пергидротиазепина, или пергидроазепина, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиазепина или пергидроазепина формулы @ , где A - группа формулы @ или группа формулы @ где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - одинаковы или различны, каждый является атомом H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкильной группой или аминозащитной группой

Z - C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">8</SB>-алкиленовой группой

R<SB POS="POST">4</SB> - H или аминозащитная группа

W - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкиленовая группа или группа формулы -(CA<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">K</SB>-X-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">L</SB>, где X-O или S, K=0,1 или 2, L=1,2 или 3

M=1 или 2

R<SB POS="POST">2</SB> - фенил, C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, тиенил или тиазолил, незамещенные или замещенные метилом или фенилом, нафтил, фурил, изоксазолил

B - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкилен

J-S или метиленовая группа, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров, обладающих свойством снижать кровяное давление. Цель - разработка способа получения соединений с улучшенной активностью. Получение ведут реакцией соединения формулы C(O)-CH(NH<SB POS="POST">2</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH(R<SB POS="POST">2</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(B-COOR<SB POS="POST">3</SB>), где R<SB POS="POST">2</SB>, B и Y указаны выше

R<SB POS="POST">3</SB> - сложноэфирная группа, с соединением формулы A-CH(COOR<SB POS="POST">1</SB>)-X, где A указано выше

X - галоид или сульфонилоксигруппа

R<SB POS="POST">1</SB> - сложноэфирная группа, в среде органического растворителя в присутствии основания при 0-120°С в течение времени от 6 ч до 3 дней, в случае необходимости удаляют защитные группы и целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде дигидрохлорида, или в виде сложных эфиров. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„;, 1598876 (51)5 С 07 D 223/1 2 ю 281 /04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕ1ЕНИЯ

К IlATEHTY

:ьй Ц

- ИМИ (СООН у

Д-СН вЂ” Ь Н 5-соай

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4202415/23-04 (22) 03.04.87 (31) 71-77904; 61-183576 (32) 04.04.86; 05.08 ° 87 (33) JP (46) 07. 10.90. Бюл, Р 37 (71) Санкио Компани Лимитед (JP) (72) Хироаки Янагисава, Садао Исиха-, ра, Акико Андо, Хироюки Койке и Ясуберу Иидзима (1Р) (53) 547.89 1.2.07(088.8) (56) Европейский патент Р 004629 1, кл. С 07 С 103/52, 1982, (54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕРГИДРОТИАЗЕПИНА ИЛИ ПЕРГИДРОАЗЕПИНА, ИЛИ ИХ ДИГИДРОХЛОРИДОВ, ИЛИ СЛОИНЫХ ЭйИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиаэепина или пергидроазепина ф-лы

Соан Ч К .h-сн- ь|н g-coou, Р где А — группа A-лы И-Z- или группа ф-лы (СН2)П1

R N СН-W

Изобретение относится к области получения новых производных пергидротиазепина или пергидроазепина общей формулы

2 где R< g R+ — одинаковы или различны, каждый является атомом Н, С,-С -ал-.. кильной группой или аминозащитной группой; Z - С -Сg-алкиленовая группа; К вЂ” Н или аминозащитная группа;

W — С -(, -алкиленовая группа или группа ф-лы - (СН ) <-Х- (СН ), где Х вЂ” 0 или S, k 0, 1 йли 2,1=1,2 или 3;

m=1 или 2; R z — фенил, Сх С -циклоалкил, тиенил или тиазолил, незамещенные или замещенные метилом или фенилом, нафтил, фурил, изоксазолил,,  — С, -С -алкилен, Y-Б или метиленсвая группа, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров, обладающих свойством снижать кровяное давление.

Цель — разработка способа получения соединений с улучшенной активностью.

Получение ведут реакцией соединения ф- С (О) -СН (ХН,) -СН,-V-СН (К,) -CH,—

-N(B-C00R>), где К,, В и Y указаны выше, R з — сложноэфирная группа, с соединением ф-лы А-СН(СООР )-Х, где

А — указано выше, Х - галоид или сульфонилоксигруппа; К, " сложноэфирная группа, в среде органического растворителя в присутствии основания о при 0 — 120 С в течение времени от

6 ч до 3 дней, в случае необходимости удаляют защитные группы и целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде дигидрохлорица, или в виде сложных эфиров. 1 табл.

1598876

11 где А — группа формулы N-Zк или группа формулы ч N

r где R и R одинаковы или различны и

Ф каждый является атомом водорода, С -С -алкильной группой или аминозащитной группой; э С8-алкиленовая группа; — водород или аминозащитная

6 группа;

W — С -С -алкиленовая группа

2 или группа формулы

-(Сп,)>-X-(СП2)ау

20 где Х вЂ” кислород или сера; — О, 1 или 2э

1=1,2или3; н=1или2;

Р, — фенил, С .-Г <-циклоалкил, тие- 25 нил или тиазолил, не замещенные или замещенные метилом или фенилом, нафтил, фурил, изоксазолил;

 — С;С <-алкилен;

У вЂ” сера или метиленоная группа, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров, обладающих свойством снижать кровяное давление.

Целью изобретения является разра35 . ботка на основе известного метода, способа получения ноных соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством улучшенной активности при низкой токсичности.

Пример 1. Трет-бутил-с -(6(В)(1-трет-бутоксикарбонил- 5-фталимидопентиламино)-5-оксо-2(S)-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил7ацетат.

3 г карбоната натрия добавляют к 45 .раствору 1,35 r трет-бутнл-+ (6(R)амино-5-оксо-2-(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил7ацетата и 2,?3 г трет-бутил-2-бром-6-фталимидогексаноата в 20 мл димзтилформамида, и полуо, ченную смесь перемешивают при 60 С в течение 24 ч. Эатем реакционную смесь перемешивают со смесью этилацетата и воды. Этилацетатный слоИ выделяют, промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, ныпарнвая при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь 5: 1 по объему циклогексана и этилацетата в качестве элюента.

Из первых элюированных фракций получают 700 мг трет-бутил- (-16(К)j1(R)-трет-бутокси-карбонил-5-фталимидопентил-амино7-5-оксо-2-(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата в виде вспененного твердого продукта.

Из последующих фракций элюирования получают 829 мг трет-бутил-а -I6(R)t1(S)-трет-бутоксикарбонил-5-фталимидопентиламино 1-5-оксо-2(S)-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата в виде вспененного твердого продукта.

Пример 2. Трет-бутил-a(-)6(R)f5-амино-1(S)-трет-бутоксикарбонилпентиламино7-5-оксо-2(S) -(2-тиенил) пергидро-1,4 тиазепин-4-ил ацетат.

0,06 мл гидразинмоногидрата добавляют к раствору 8 15 мг трет-бутил- 1 6 (R) — (1 (S) -трет-бутоксикарбонил-5фталимидопентил-амино 7-5-оксо-2 (S)— (2-тиенил) пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного по способу примера 1, растворяют в смеси 3 мп метиленхлорида и 3 мл этанола при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре

Ф н течение 4 дней. В конце этого промежутка времени осадок, который появляется н реакционной смеси, отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют, ныпарнвая при пониженном давлении. Остаток перемешивают с этилацетатом и осадок вновь отфильтровынают. Полученный этилацетатный фильтрат сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь этилацетата и метанола н соотношении 10: 1 и 4; 1 по объему н качестве элюента до получения указанного соединения и виде сиропа.

Пример 3. o(-%6(R)-(5-амино1(S)-карбоксипентиламино 3-5-оксо2(S) -(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин4-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

30? мг трет-бутил-e(-(6(R) — (5-амино-1(S)-трет-бутоксикарбонилпентиламино )-5-оксо-2(S)-(?-тиенил)пергидро-1;4-тиазепин-4-и:: ацетата, полученного по способу примера 2, пере5 15988 мешивают с 3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре ° В конце этого промежутка времени диоксан отгоняют при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают до получения 278 мг указанного соеди- 10 нения в виде порошка.

Пример 4. Трет-бутил- (-t6(R)(7-трет-бутоксикарбониламино-1-этоксикарбонилгептиламино)-5-оксо-2-($)(2-тиенил)пергидро-1,4-тиаэепин-4-ил 15 ацетат.

1,5 г трет-бутил-o(-(6(К)-амино-5оксо-2(S)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата и 4,0 r этил-2бром-8-трет-бутоксикарбониламиноокта- 20 ноата растворяют в 20 мл диметнлформамида и добавляют к этой смеси 2,79 г карбоната натрия. Затем полученную ! смесь перемешивают при 75 С в течение

18 ч, после чего добавляют зтилацетат 25 и воду. Этилацетатный слой выделяют, промывают водным раствором сульфата магния. Затем его концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток обраба-30 тывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 4:1 циклогексана и этилацетата в качестве растворителя.

Из первых элюированных реакций выделяют в виде сиропа 442 мг трет-бу35 тил-е/ — (6 (R) — (7-тр е т-б утокси к ар б о ниламино-1(R)-этоксикарбонилгептиламино)5-оксо-2(S)-(?-тиенил)пергидро-i,4тиазепин -4-ил ацетата.

Затем элюируют и выделяют в виде сиропа 525 мг 4 — 6(R)-(7-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилгептиламино)-5-оксо-3(S)-(2-тиенил)пергидро-1 4-тиазепин-4-ил 1ацетата.

Пример 5. о/-|6(R)-(7-амино1 ($) -этоксикарбонилгептиламино )-5-оксо-2 (S) -(2-тиенил) пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид. 50

510 мг трет-бутил- + (6 (R) - (7-третбутоксикарбониламино-1 (S) -этоксикарбонилгептиламино1 — 5-оксо-2 (S) — (2-тие- . нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по способу примера 4, растворяют в 5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, а затем полученную смесь оставляют выстаиваться в течение 18 ч. К концу этого про76

6 межутка времени растворитель отгоняют, а полученный остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром и фильтруют до получения 520 мг порошка. Кеочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с Лиайном (торговая марка) HP-20, используя в качестве алюента 20 и 40 об.Ж водный ацетон (т.е. смесь либо 20, либо 407 ацетона и соответственно 80 или 60Х воды), В результате концентрирования элюированных фракций путем выпаривания при пониженном давлении получают пенистый твердый продукт, который растворяют в 1 мл 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане. В результате выпаривания диоксана при пониженном давлении с последующим тщательным растиранием его с диэтиловым эфиром и фильтрования получают 121 мг указанного соединения.

Пример 6.a (6(Л.)- 7-амино1($)-карбоксигептиламино7-5-оксо.—

2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин4-ил уксусная кислота.

142 мг о(-16(R)-(7-амино-1($)этоксикарбонилгептиламино7-5.-оксо2($)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин4-ил«уксусной кислоты дигидрохлорида, полученного по способу примера 5, растворяют в 1,2 мл 1н. водного раствора Гцдроокиси натрия и полученную смесь оставляют выстаиваться в течение 24 ч. К концу этого промежутка времени рН смеси доводят до 4,8, добавляя i н. соляную кислоту, а полученный осадок собирают фильтрованием до получения 112 мг указанного соединения.

Пример 7. Трет-бутил-rel-4 6 (R) -(7-трет-бутоксикарбониламино1-этокси-карбонилгептиламино)-5-оксо2(К)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4ил )ацетат.

По способу примера 4 проводят реакцию конденсации 400 мг трет-бутилrel-Ы-$6(R)-амико-5-оксо-2(Е)-фенклпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата и 1,08 r этил-2-бром-8-трет-бутоксикарбониламинооктаноата в присутствии

0,76 г карбоната натрия до получения двух диастереоизомеров. Эти изомеры разделяют на хроматографической ко1 лонке с силикагелем, используя смесь метиленхлорида и этилацетата в соотношении 10:1 по объему в качестве элюента.

1598876

Из первых элюированных Фракций получают 142 мг 1(R)-этоксикарбонильного изомера.

Из фракций, элюированных позднее, получают 144 мг 1(S)-этоксикарбониль5 ного изомера.

Пример 8. Rel-o(-(6(R)-Ñ7-амино-1(Б)-этоксикарбонилгептиламино1-5оксо-2(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин- 10

4-ил уксусная кислота.

Все 144 мг трет-бутил-rel-a - f6(R)(7-трет-бутоксикарбониламино-1(S)этоксикарбонилгептиламино3-5-оксо2(R)-Аенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил) 15 ацетатного иэомера, полученного иа второй фракции, подлежащей элюированию из хроматографической колонки, как описано в примере 7, растворяют в смеси 1,5 мл анизола и 2 мл триАторуксусной кислоты. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После концентрирования смеси выпариванием при пониженном давлении получают масля-. 25 нистый остаток, который тщательно растирают с диизопропиловым эфиром и Фильтруют до получения 143 мг неочищенного указанного соединения °

Все.это соединение растворяют в воде, 30 содержацей 81 мг бикарбоната натрия, доводят рН до 5,5, добавляя О, 1 н. водную соляную кислоту, и очищают на хроматографической колонке с Диайоном

HP-20. В результате последовательного 35 элюирования 20 и 50 об.7 водным метанолом получают фракции, содержащие указанное соединение, которые концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до получения 69 мг указанного щ соединения в виде порошка.

Пример 9.. Rel-о(- (6(К) (7-амино1(S)-карбоксигентиламино -5-оксо-2(R)фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-ил}ук- . сусная кислота. 45

59,0 мг rel-af-(б(К)-(7-амино-1($)— этокси-карбонилгептиламино,1-5-оксо2(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил3 уксусной кислоты, полученной.по способу примера 8, растворяют в 1,0 мл

0,5 н. водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени рН реакционной смеси доводят до

4,5, добавляя 1 н, водную соляную кис» лоту, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до осаждения 45 мг укаэанного соединения.

Пример 10. Трет-бутил-rel&(б(Р)-1-этоксикарбонил-5«фталимидопентиламино-5-оксо-2(К)-фенилпергидро1,4-тиазепин-4-ил -ацетат.

По способу. примера 4 проводят реакцию конденсации 336 мг трет-бутилrel -(б(R) -амино-5-оксо-?(R)-Фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата и 552 мг этил-2-бром-6-фталимидогексаноата в присутствии 3 18 мг карбоната натрия до получения двух диастереоизомеров. Эти изомеры разделяют на хроматографической колонке, используя смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 5: 1 (по объему) в качест-. ве элюента.

Из первых элюированных фракций получают 206 мг 1(к) этоксикарбонильного изомера в виде сиропа.

Пример 11. Rel-cC-f(6(R) -$1(S)— этоксикарбонил-5-Фталимидопентиламиноу5-оксо-2(R)-фенилпергидро-1,4-тиаэепин-4-ил уксусная кислота.

206 мг трет-бутил-rel-о -(б(К)—

$1(S) -этоксикарбонил-5-фталимидопентиламино -5-оксо-2(R)-фенйлпергидро1,4-тиазепин-4-ил} ацетата, полученного по способу примера 10, растворяют в смеси 2 мл анизола и 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный смолистый остаток тцательно растирают с дииэоПропиловым эфиром и фильтруют до получения соли триАторуксусной кислоты указанного соединения. Полученную соль суспендируют в смеси 4,мл воды, содержащей 0,6 r бикарбоната натрия, и 4 мп дииэопропилового эфира, а рН устанавливают 3, добавляя 1 н. водную соляную кислоту при перемешивании до осаждения 105 мл указаного соединения.

Пример 12. Трет-бутил-а(-(6 (Р)-(8-трет-бутоксикарбониламино-1этоксикарбонилоктиламино)-5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин4-ил3ацетат.

1,3 г трет-бутил-о(-(б(К)-амино-5оксо-2(S) -(2-тиенил)пергидро-1,4тиазепин-4-ил1ацетата обрабатывают

1,63 r этил-бром-9-трет-бутоксикарбониламинононаноата по способу примера 4. Полученный продукт обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь бензола и этилацетата

9 159887 в соотношении 5: 1 по объему в качестве элюента.

237 мг трет-бутил-a(- (6(R)-(8-третбутоксикарбониламино-1(R)-этоксикарбонилоктиламино)-5-оксо-2(S)-(2-тие5 нил) -пер гидро-1, 4-тиаз епин-4-ил ) ацетата получают в виде сиропа из элюированных первыми фракций.

Их элюированных позднее фракций получают в виде сиропа 283 мл третбутил-Ы-(6(К)-t8-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилоктиламино1-5-оксо-2(S) (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- 4-ил)ацетата.

Пример 13. 4-(6()-Г8-амино1(S)-этоксикарбонилоктиламино -5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты дигидрохлорид. 20

1,09 г трет-бутил-а-{6(R)-(3-третбутоксикарбониламино-1 (S) -этоксикарбонилоктиламино -5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного по способу приме- 25 ра 12, обрабатывают по способу, описанному в примере 5, до получения

0,78 r указанного соединения в виде порошка.

II р и м е р 14. с (6Ж)-(Я-амино- 3р

1 (S) -карбоксиоктиламино 1-5-оксо-2($)— (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) уксусная кислота, По способу, описанному в примере 6, обрабатывая О, 30 г 4-j6(R)(8амино-1(S)-этоксикарбонилоктиламиноj5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4тиазепин-4-ил3уксусной кислоты дигидрохлорида, полученного по способу примера 13, получают 0, 13 r указан- 40 ного соединения в виде порошка, который плавится с окрашиванием выше

240 С.

Пример 15. Трет-бутил-ге1-((3(S) (8-трет-бутоксикарбониламино-1этоксикарбонилоктиламино)-2-оксо-6(П)— фенилпергидроазепин-1-ил)ацетат.

1,2 г трет-бутил-rel-&$3 (S) амино?-оксо-6-(К)-фенилпергидроазепин-1-ил) О ацетата обрабатывают 2,15 r этил.-2бром-9-трет-бутоксикарбониламинононаноата (полученного по способу примера 4) по способу примера 4 до получения продукта реакцииу который обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1 по объему.

6 10

Трет-бутил-rel-о& (3 (S) -(8-трет-бутокси-карбонилямино-1(R) -этоксикарбонилоктиламино1-2-оксо-6 (Г) -Женил-пер-". гидроазепин-1-ил)ацетат (0,77 r) элюируют сначала в виде сиропа.

Затем элюируют О, 68 г трет-бутилre1-I-(3(Я)-(8-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилоктиламино12-оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил j ацетата в вице сиропа.

Пример 16. Rel-d -I3(S)-(8-амино-1(S)-этоксикарбонипоктиламино3-2оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил j уксусной кислоты дигидрохлорид.

0,68 r трет-бутил-rel-о(-|3(S)Г 8трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилоктиламино -2-оксо-6(В)-фенилпергидроазепин-1-ил )ацетата (полученного по способу примера 15) обрабатывают по способу примера 5 до получения 0,45 r укаэанного соединения в виде порошка.

Пример 17. Rel-o(-f3(S)- 8амино-1 (S) -кар боксиоктиламино-2-оксо6 (R) -фенилпергидроаз епин-1-ил уксусная кислота.

По способу примера 6, обрабатывая

0,3, г rel-о(- f3(S) 8-амино-1(S)-этоксикарбонилоктиламино-2-оксо-6(Р)фенилпергидроазепин-1-ил}уксусной кислоты дигидрохлорида (полученного по способу примера 16) получают водный раствор, содержащий указанное соединение. Этот раствор обрабатываю- на хроматографической колонке с пористой смолой HP-20 (Hitsubishi Kasei K.К.), элюируя вначале водой, а затем водой, содержащей 20 об.7. ацетона. После концентрирования фракций из водного ацетона выпариванием при пониженном давлении получают О, 16 r указанного сое динения в виде кристаллов, которое плавится с окрашиванием и размягчает0 ся при температуре выше 205 С.

Пример 18. Трет-бутил-a(-f6(R)(5-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил-1-этоксикарбонилпентиламино)-5оксо-2(S)-(2-тиенил)-пергидро-1,4тиазепин-4-ил)ацетат.

Раствор 0,50 г этил-6-(1-трет" бутоксикарбонил-4-пиперидил) -2-трифторметансульфонилоксигексаноата в

5 мл метиленхлорида добавляют к раствору 400 мг трет-бутил-* $6(R)амино5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-. тиазепин-4-ил ацетата и 0,2 мп триэтиламина в 5 мп метиленхлорида, и полученный раствор оставляют выстаи11 159887 ваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют, выпаривая при понижен-, ном давлении, и к остатку добавляют этилацетат и воду. Этилацетатный слой выделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении, а затем остаток обраба- 10 тывают на хроматографической колонке, используя в качестве элюента смесь

10:1 по объему метиленхлорида и этилацетата.

Из фракций, элюированных нначале, получают в ниде сиропообраэного вещества 261 мг трет-бутил-о -(6(R)(5-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил -1(К)-этоксикарбонилпентиламино5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4- 20 тиазепин-4-ил)ацетата.

280 мг трет-бутил-о -(6(К)(5-(1трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)1(S)-этоксикарбонилпентиламино 1-5оксо-2(8)-(2-тиенил)пергидро-1,4- 25 тиазепин-4-ил)ацетата получают в виде сиропообразного вещества их фракций элюированных вначале.

Пример 19. a(- 6(R)-$1(S)-этоксикарбонил-5"(4-пиперидил)пентилами- 30 но -5-оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

2 мл 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане добавляют к 264 мг третбутил-с - 16()"(5-(1-трет-бутоксикар. бонил-4-пиперидил)-1-(Б)этоксикарбонилпентиламино )-5-оксо-2(Я-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата (полученного по способу приме- 40 ра 18) .и полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси, выпаривая при пониженном давлении, 45 а остаток измельчают в диэтиловом эфире и собирают фильтрованием до получения 208 мл указанного соединения.

Пример 20. o(- 6(R)- (1(Я)-каpбокси-5-(4-пиперидил)пентиламино )-5оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота.

1,54 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют к 150 мг

et-1,6(R) — (1(S)-этоксикарбонил-5-(4пиперидил)-пентиламино )-5-оксо-2(S)— (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты дигидрохлорида (полу6 12 ченного по способу примера 19), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение,17 ч.

К концу этого промежутка времени рН реакционноч смеси доводят до 4,7, добавляя 1 н. соляную кислоту, а полученный осадок. собирают фильтрованием до получения 95 мг указанного со- ° единения.

Пример 21. Трет-бутил-rel-o(f3(S)(-5-(1-трет-бутоксикарбонил-4пиперидил)-1-этоксикарбонилпентилами" но)-2-оксо-6(R)-фенилпергидротиазепин-1-ил ацетат.

1,08 r этил-2-бром-6-(1-трет-6утоксикарбонил(4-пиперидил)гексаноата, 0,85 г трет-бутил-rel&-(3(S)-амино2-оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил) ацетата, 0,4 r иодида натрия и 1,4 r карбоната натрия добавляют к 15 мп диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем к реакционной смеси добанляют этилацетат и воду, и после перемешивания этилаце" татный слой выделяют, промывают водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растноритель удаляют, ныпаривая при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 2: 1 (по объему) циклогексана и этилацетата.

Из фракций, элюированных вначале, получают 574 мг трет-бутил-rel-o(13(Б)-(5-(1-трет-Лутоксикарбонил-4пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилпентиламино 3-2-оксо-6(К)-фенилпергидроазепин-1-ил)ацетата в виде сиропообразного вещества.

555 мг трет-бутил-rel-а -(3(S) -(5(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)1(S)-этоксикарбонилпентиламино)-2-оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил)ацетата получают в виде сиропообразного вещества из фракций, элюированных позднее, Пример 22. Rel-*(3(S) †(1(Я)этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)-пентиламино J-2-оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид.

555 мг трет-бутил-rel-4-13(S) -(5(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)1(S)-этоксикарбонилпентиламино)-2-оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил ацетата (полученного по способу приме13 15 ра 21) обрабатывают по способу приме . ра 19, в результате чего получают

423 мг укаэанного соединения в виде порошкообразного продукта, Пример 23. Rel-o(- $3(S)- 1(Б)карбокси-5-(4-пиперидил)-пентиламино -2-оксо-6(К)-фенилпергидроаэепин1-ил)уксусная кислота, Раствор 300 мг ге1-o(-{3(S) -(1(Б)— этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)пентиламино 1-2-оксо-6(К)фенилпергидроазепин-1-ил1уксусной кислоты дигидрохлорипа (полученного по способу примера 22) в 3,2 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем его рН устанавливают 4,5, добавляя 1 н. водную соляную кислоту.

Полученный осадок собирают фильтрованием и снова растворяют н воде, содержащей небольшое количество уксусной кислоты. Полученный раствор вместе с фильтратом выливают в колонку с пористой смолой HP-20 (Mitsubishi

Kasei Kogyo Co I.td) и элюируют вначале водой, а затем 20 об, водным ацетоном. Фракции, элюиронанные вначале водой, содержат натрийхлорид и уксусную кислоту, тогда как фракции, элюированные позднее 20 об. водным ацетоном, содержат указанное соединение. Последние фракции концентрируют выпариванием при пониженном давлении до получения 223 мг указанного соединения н виде порошкообразного продукта.

Пример 24 ° Трет-бутил-0(-(6(R)(1-трет-бутоксикарбонил-5-фталимидопентиламино)-5-оксо-?(S)-(7.-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетат.

Раствор трет-бутил-а-t6(R) àìèío5-оксо-2(S)-(?-тиенил)-пергидро-1,4тиаэепин-4-ил )ацетата и трет-бутил-2бром-6-фталимидгексаноата в диметилформамиде перемешивали в присутствии карбоната натрия в течение 6 ч при

120 С и обрабатывали далее таким же образом, как и в примере 1. В результате получали целевое соединение.

Пример 25. Трет-бутил-d - 5 (R)Р-(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-этоксикарбонилпентиламино3-5оксо-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил )ацетат.

Раствор трет-бутил-4- (6(R)-амино5-оксо-2(S)-(?-тиенил)-пергидро-1,4тиазепин-4-ил7ацетата, этил-6-(i-третбутоксикарбонил-4-пиперидил)-2-три98876 14 фторметансульфонилоксигексаноата 1, поолученного по примеру 5) и триэтиламина в метиленхлориде, оставляли стоять н течение 3 дней при 0 С и затем обрабатывали по примеру 18. В результате получали целевое соединение.

Полученные соединения обладают способностью ингибировать активность АСЕ, 1р фермента, превращающего ангиотенэин I н ангиотенэин ТТ и инактивирующего . брадикинин. Физиологическую актинность соединений по предлагаемому изобретению можно оценить определением концентрации испытуемого соединения, необходимой для 50 .ингибирования АСЕ in vitro (ИК д). Растворы .. .

АСЕ, .экстрагированного иэ кроличьих легких, и н качестве субстрата гиппу20 рилгиостидиллейцина, ккоторому добавлены различные концентрации испытуемого соединения, прибавляют в боратный буфер, содержащий хлорид натрия, и доводят рН до 8,3. Ферментативной

25 реакции позволяют протекать 30 мин при 37 С, после чего реакцию обрывают о прибавлением 1 н. соляной кислоты.

Гиппуровую кислоту, образовавшуюся в этой реакции, экстрагируют этилаце30 татом и затем из экстракта отгоняют растворитель. Оставшуюся гиппуроную кислоту растноряют в воде. Количество гиппуровой кислоты в результирующем водном растворе определяют по погло35 щению ультрафиолетового света при

228 нм. Полученные значения используют затем для построения зависимости количества образовавшейся гиппуроной кислоты от концентрации испытуемого

4р соединения. Значение ИК можно получить, определив по этой кривой концентрацию испытуемого соединения, снижающую количество гиппуроной кислоты до значения, равного половине

45 того. количества, которое образуется без добавления испытуемого соединения.

Испытывали следующие соединения.

А; Дигидрохлорид -16 (К)-35-амино1(S)-карбоксипентиламино )-5-оксо-2(S)5р (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил» уксусной кислоты (продукт по примеру 3).

Б.,/-(6(R) — j7-амино-1(S)-карбокси-

55 гептиламино 1-5-оксо-2(S)-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиаэепин-4-ил} уксусная кислота (продукт по примеру 6).

В. Rel- -(6(К) — Е7-.амино-1(S)-карбоксигептиламино -5-оксо-2(К)-фенил16

1598876 (СЯ2)1П

3,3x10

2,0x10 - »

3,1х10 9

1,6х10 >

4,1х10

1,6х10

3,7х10

12х10

А

Я

В

Г

Л

Е

Ж

I5 пергидро-1,4-тиаэепин-4-ил)уксусная кислота (продукт по примеру 9).

Г. a(-16(Р)-(8-амико-1(Б)-карбокси( октиламино -5-Оксо-2 (S) -(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-,4-ил) уксусная кис5 лота (продукт по примеру 14) .

Л. Rel-»»» - (3 (S) — (Я-амино-1 (S) -карбоксиоктиламино J-? -оксо-6 (R) -фенилпергидроазепин-1-ил уксусная кислота (продукт по примеру 17).

Е. о(- 6(R)-P 1(S)-карбокси-5-,(4пиперидил)пентиламиноg-5-оксо-2(S)(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил 1 уксусная кислота (продукт по примеру 20).

R»- 1-аС-I3(S) t.1(S) -карбокси-5(4-пиперидил)пентиламино)"2-оксо-6(R)фенилпергидроазепин-1-ип)уксусная кислота (продукт по примеру 23).

3. 1-карбокси-метил-3(Я)- ((5-метил-1-карбокси-1-пентил)амино -пергидроазепин-2-он (соединение для сравнения примера 15).

Значения ИК, полученные по при25 веденной методйке, приведены в таблице.

Испытуемые сое- ИК, моль/л динения

30 где " и R одинаковы или различны

4 и каждый является водородом, С,-С -алкильной— группой или аминозащитной группой;

7. — Сэ-С -алкиленовая группа; или группа общей формулы! где R — водород или аминозащитная группа;

W — С -Сg-алкиленовая группа или группа общей формулы

-(СН,)„-Х-(СН,),, где Х вЂ” кислород или сера;

k=0,1или2;

1=1,2или3;

m=1или2;

R — фенил, С -С <-irHxnoanKxn, нил или тиазолил, не замещенные или замещенные метилом или фенилом, нафтил, фурил, иэоксазолил;

 — С вЂ”; -алкилен а ю

Y — сера или метиленовая группа, или их дигидрохлоридов, или сложных

»эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Из результатов, представленных в таблице, видно, что предлагаемые соединения более активны и ингибируют активность АСЕ при очень низких кон-, центрациях, Формула и э обретения

Способ получения производных пергидротиазепина или пергидроазепина общей формулы

СО» .»Н у

1 Г 2

А-СН- Ц 1

5-ссор где А — группа общей формулы

R i

N-Z1;,-

40 где R, В и Y имеют укаэанные значения; к y — сложноэфирная группа, подвергают взаимодействию с соедине45 нием общей формулы

А-СН(СООТГ,)-Х, где А имеет указанные значения;

Х вЂ” галоид или сульфонилоксигруппа;

К вЂ” сложноэфирная группа, в среде органического растворителя в присутствии основания при 0-120 С о в течение от 6 ч до 3 дней, в случае необходимости удаляют защитные группы и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде дигидрохлорида, или сложных эфиров.

Приоритет по признакам:

18

1598876

04,04.86 при А — группа

05.08.86 при A - группа

Составитель И. Бочарова

Техред Корректор Л. Бескид

Редактор Л.Гратилло

Заказ 3076 Тираж 318 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101