Способ получения м-бутилал^ида-з-с/г-метоксифенил)- циклопентанон-1-клрбоновой-2 кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Заявлено 14Х1,1963 (№ 842047/23-4) Кл. 12о, 2501 с присоединением заявки №

Государственный комитет ho делам изобретений и открытий СССР

МГ1К С 07с

УДК

Приоритет

Опубликовано О1.XII.1964. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 14Ж1.!964

T; -." ""- .P!y/

H. И. Меньшова, Г. С. Гриненко и В. N. Максимов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе

Авторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-БУТИЛАМИДА-3-(и-МЕТОКСИФЕНИЛ)циклопентлнон-1-КАРьоновои-2 кислоты

Подписная группа № 44

К-Бутил амид 3- (и-метоксифенил) -цнклопентанон-1-карбоновой-2 кислоты может быть использован как потенциальный исходный продукт для синтеза стероидных гормонов и их аналогов.

Сущность предложенного способа заключается в том, что метиловый эфир и-анизолпропионовой кислоты вводят во взаимодействие с бензиловым эфиром бромуксусной кислОты l3 присутствии цинка. Образующееся ляктонное кольцо раскрывают едким натром, а затем этерифицируют диазометаном. Полученный диэфир гидрируют в присутствии катализатора и дебензилируют до р-карбметоксиэтил Р- (и-метоксифенил) -пропионовой кислоты. Последний обрабатывают оксалилхлоридом и н.бутиламином, получают N-бутиламид- 8- карбметокснэтил+ (и-метоксифенил)пропионовой кислоты, который под действием гидрида натрия прн кипячении в бензольном растворе циклизуется с высоким выходом.

Пример . Реакция метилового эфира и-анизоилпропионовой кислоты с бензиловым эфиром бромуксусной кислоты.

К 20 г (0,3 моль) цинковой стружки, активированнои серной кислотой, и 0,52 г йода прибавляют раствор 10 г (0,045 моль) метилового эфира и-анизоилпропионовой кислоты в 500 мл сухого бепзола и 500 мл абсолютного эфира. Смесь нагревают до кипения в токе азота и затем прибавляют тремя порциями. через каждые ЗО мин по 25,7 г (0,11 моль) бензилового эфира бромуксусной кислоты. Через 10 — 15 мин после прибавления первой порции выпадает бесцветный осадок реакционного комплекса. Через 15 мин после прибавления последней порции бензиловогG эфира реакцгно прекращают и при охлаждении колбы ледяной водой разлагают полученный

1о комплекс разбавленной уксусной кислотой (1: 3). Зфиробензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют бензолом.

Соединенные экстракты промывают водой, затем разбавленным всдным аммиаком до

15 тех пор, пока промывные воды не перестанут окрашиваться, и сНсВВ водой до нейтральной реакции. После удаления растворителя полу° ают 15 масла, состоящего, как показано в примере 2, из 81,20!р,лактона у-(и-метоксифе2О пил) - у -карббензилоксиметил- у-оксимасляной кислоты и 18% лактона у- (n-метоксифенил)-у-каоб. етоксиметил-у-Оксимасляной кислоты.

П р и и е р 2. Получение лактона у-(п-метоксифенил) -)- карбоксиметил -у- оксимасляной

25 кислоты

Раствор 15 г полученной в предыдущем опыт смеси в 60 мл метанала прибавляют и

1,5 г предварительно восстановленной метанольной суспенз 4,8%-ного палладия на уг30 лекислом кальции. После прекращения погло166688

65 щения водорода катализатор отфильтровывают, отгоняют метанол в вакууме, ocTBTQK растворяют в бензоле и пслученную кислоту изглекаюг насыщенным раствором бикарбоната

«атрия. После подкисления водного слоя выпавшую кислоту извлекают этилацетатом.

Удалив растворитель, получают хорошо кристаллизующуюся кислоту 9,16 г (выход

81,2p/p) . .После кристаллизации из метанола получают лактон у- (а-метоксифенил) -) -карбоксиметил-у-оксимасляной кислоты, т. пл.

110,5 — 111,5 С.

Найдено, p/p. С вЂ” 61,88; Н вЂ” 5,72. СгзНг40.-.

Вычислено, о/; С вЂ” 61,87; Н вЂ” 5,59.

Из бензольного слоя после отгонки растворителя в вакууме получают 2,14 а лактона у- (и-метоксифенил) - у-карбметоксиметилен-у

-оксимасляной кислоты, т. пл. 80 — 82" С.

П р и м ер 3. Получение Р-карбметоксиэтил+(г-метоксифенил)-пропионовой кислоты

Раствор 30 г смеси в 700 мл метанола и

80 мя 1-н. раствора едкого натра кипятят

0,5 час. Отгоняют метанол в вакууме, остаток растворяют в воде. После подкисления водного слоя разбавленной соляной кислотой (1: 1) выпавшее масло извлекают этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. При удалении растворителя получают 27,2 г масла, состоящего из метилового эфир а р-кар боксиэтил+ (и-метоксифенил)акриловой кислоты и бензилового эфира ркарбоксиэтнл+ (n.ìåòñêñèôåíèë) -акриловой кислоты.

Полученную смесь кислот (27,2 а) растворяют в 280 м г метанола и метилируют эфирным раствором диазометана. Удалив избыток диазометана и растворителей, в вакууме получают смесь диэфиров (29,4 г).

Раствор 29,4 г этсй смеси в 50 мл метанола гидрируют в присутствии катализатора (3 г палладия на углекислом кальции). После прекращения поглощения водорода отфильтровывают катализатор, метанольный раствор упаривают и остаток растворяют в бензоле. Бензольный слой промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции. Полученный после упаривания бензола остаток перегоняют в вакууме.

Получают диметиловый эфир р-(и-метоксифенил)-адипиновой кислоты, т, кнп. 160—

165 С/0,2 мм, 4,5 г (выход 18О/p), Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой (1: 1) и выделившуюся кислоту извлекают этилацетатом. После промывания насыщенным раствором поваренной соли до чейтральной реакции и удаления растворителя получают 13-карбметоксиэтил-р- (и-метоксифенил)-пропионовую кислоту в виде масла, 7,56 г (выход 31,5О/р, считая на метиловый эфир и-анизоилпропионовой кислоты).

Найдено, мол. вес; 268,5 (потенциометрически) . Сг4НгвО;.

Вычислено, мол. вес: 266,28.

4

П р и и е р 4. Получение N-бугиламида+

-карбметоксиэтил-8-(и-метоксифенил) -пропионовой кислоты.

К раствору хлорангидрида, полученному из

2,83 г Р-карбметоксиэтил+ (и-метоксифенил)г;ропионовой кислоты и 2,73 мл оксалилхлорида, в 30 мл сухого бензола прибавляют

1,58 г н. бутиламина в 15 мл сухого бензола.

Перемешивают реакционную массу при комнатной температуре в течение 0,5 чав. Затем прибавляют 5 — 10 мл воды, промывают насыщенным раствором бикарбоната и водой до неитральной реакции. После удаления растворителя в вакууме получают N-бутиламид+ карбметоксиэтнл р- (и-метоксифенил) -пропис новой кислоты в виде масла 2,8 (выход

82,2О/u). Масло для анализа очищали пропусканием его бензольного раствора через колонку с окисью алюминия.

Найдено, о/p. С вЂ” 67,09; Н вЂ” 8,10; N — 4,47.

CIpHpIOqN. Вычислено, P/p.. С вЂ” 67,26; Н вЂ” 8,46;

N — 4,35.

Пример 5. Получение N-бутиламида-3-(и-метоксифенил) -циклопентанон- 1-карбоновой-2 кислоты

К раствору 2,56 г N-бутиламида+карбметоксиэтил -P- (а-метоксифенил) - пропионовой кислоты в 20 мл сухого бензола прибавляют при перемешивании 0,33 гидрида натрия.

Смесь кипятят в токе азота 3 час. Охлажденную реакционную массу разлагают льдом и

5"/о-ным раствором серной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и упаривают, Получают темный кристаллический продукт, который хроматографируют на 44 г окиси алюминия.

Смесью петролейный эфир — бензол (1: 1) вымывают кристаллический N-бутиламид-3(и-метоксифенил) -циклопентанон -1- карбоновой-2 кислоты, окрашенный в желтый цвет, выход 2,19 г (91,6"/О). При хроматографии на бумаге в системе «диметилформамид-циклогексан» продукт реакции дает только одно пятно с Кг =0,07, окрашивающееся при опрыскивании раствором хлорного железа в темно-синий цвет. После кристаллизации из эфира т. пл. 104 — 106 С.

ИК-спектр содержит полосы поглощения:

NH-3250 см >, СО-1738 см г, 1650 см г.

Найдено, %: С вЂ” 70,77; Н вЂ” 7,94; N — 4,95.

Сг7НгзОзМ.

Вычислено, о/p. С вЂ” 70,94; Н вЂ” 8,01; N — 4,84.

Предмет изобретения

Способ получения N-бутиламида-3- (n-метоксифенил) -циклопентанон-1-карбоновой-2 кислоты, отличи>ощийся тем, что метиловый эфир п-анизоилпропионовой кислоты обрабатывают бензиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии цинка, образующийся лактон у- (n-метоксифенил) -ч- карббензилоксиметилу-оксимасляной кислоты обрабатывают едким натром, полученный продукт последовательно метилируют диазометаном, каталитически ги166688

Составитель Е, И. Израильская

Редактор A. Н. Байнова Техред А. К. Ткаченко Корректор М. П, Ромашова

Заказ 3147/Ъ Тираж 625 Формат бум. 60+90>/8 Объем 0,24 изд. л Цена 5 коп.

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 дрируют по двойной связи с одновременным дебензилированием и обрабатывают оксалилхлоридом полученный при этом хлорангидрид

Р-карбометоксиэтил+ (п-метоксифенил) -пропионовой кислоты вводят во взаимодействие с н. бутиламином и полученный продукт циклизуют при кипячении в бензольном растворе с гидридом натрия.