Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов

 

Изобретение относится к кислород-содержащим ароматическим соединениям, в частности к получению 2-замещенных 1-нафтолов ф-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> - H или CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">2</SB> - H, CH<SB POS="POST">3</SB> или OCH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB> - H или CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">4</SB>- -C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> - H или OCH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">6</SB> - OH, OC<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">6</SB>, SCH<SB POS="POST">3</SB>, CF<SB POS="POST">3</SB>, OCH<SB POS="POST">2</SB>C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, F, СLю BR, I, OCH<SB POS="POST">2</SB>COOH, N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">4</SB>

R<SB POS="POST">7</SB> - H, OH, CL или 5-OCH<SB POS="POST">3</SB>, при условии, что когда R<SB POS="POST">7</SB>-5-OCH<SB POS="POST">3</SB>, тогда R<SB POS="POST">5</SB> 3-OCH<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">6</SB>-4-CH<SB POS="POST">3</SB>, или R<SB POS="POST">4</SB>-пиридил, тиенил, N-метилпиррол-2-ил, 5-метилфурон-2-ил, или @ , где R<SB POS="POST">2</SB> - H или OH, используемых в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы. Цель -разработка способа получения соединений, проявляющих указанное действие. Получение ведут реакцией смеси соответствующего тетралона и альдегида ф-лы R<SB POS="POST">4</SB>CHO, где R<SB POS="POST">4</SB> -указано выше, с трет-бутанолятом калия в трет-бутаноле. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„,1600627

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СИ К 1

0 В8 где R — Н СН

R - Н, СН ОСН

К -Н или СН

Ц5

Я R6

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027419/23-04 (22) 07.05.86 (31) 731791 (32) 08.05.85 (33) US (46) 15.10.90. Бюл. 11 - 38 (7l) Е.И. Допон де Немур энд Компани (US) (72) Даглес Гай Батт (VS) (53) 547.655.07 (088.8) (56) J. Uan Wauwe, J. Goosens. Prostaglandins, 1983, v. 26, р. 275. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ

1-НАФТОЛОВ (57) Изобретение относится к кислородсодержащим ароматическим соединениям, в частности к получению 2-замещенных !

1-нафтолов ф-лы г СН=СН-СН=СН-С=

К

=С-СК 1=СН-C(CH R ) — H, где К,— Н

Изобретение относится к производным нафталина, в частности к способу получения 2-замещенных 1-нафтолов общей формулы

1 (51)5 С 07 С 39!14, 39/38, 215/76, 43/295

HJIH С11 R H CH HnH О или СН; R -С НзRzR

R Н, ОН, Cl или 5-ОСН, при условии, что когда Rr-5-0СН3, тогда R

3-ОСН и R -4-СНз, или Кд.-пиридил, тненил, N-метилпиррол-2-ил 5-метилФурон-2-ил, или R R СН=СН-СН=СН-С=

=С-СН=CH — СН= Н, где R -Н или ОН используемых в качестве ингибиторов

5-липоксигеназы. Цель — разработка способа получения соединений, проявляющих указанное действие. Получение ведут реакцией смеси соответствующего тетралона и альдегида й.-лы F,

2 табл. где К -Н или ОСПА

К -OH ОС Н, БСН, CF, ОСНую

С Н, С „-С -алкил, С,-С -алкокси, Р С1 Вг g, ОСН СООН N(CHy) q1, R -Н, ОН, Cl или 50СН> при условии, что когда R -5 — ОСН, тогда R -3-OCH и R -4-ОСНз, или К -пиридил, тиенил, N-метилпиррол-2-ил-,5-метилфуран-2-ил, или где К -НилиОН, используемых в качестве ингибиторов

5-лнпоксигенаэы.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений

1600627

35 с большей ингибирующей активностью в отношении 5-липоксигеназы.

Изобретение иллюстрируется примерами 1-50.

Пример 1. 2-(3-Пиридилметил)5

1-настал.

Раствор 1-тетралона (5,85 г

0,040 моль) и пиридин 3-карбоксальдегида (4,28 г, 0,40 моль) в трет6утаноле (400 мл) обрабатывают третбутанолятом калия {8,98 г, 0,080 моль), после чего полученную смесь нагрева- ют с обратным холодильником в течение

16 ч, После охлаждения смеси до комнатной температуры ее выливают в перемешанную 1,0 н„ хлористоводородную кислоту, после чего рН полученной смеси доводят до 7,0 с помощью 10 ного водного раствора гидроокиси натрия.

После выделения путем экстракции этилацетатом сырой продукт перекристал- лизовывают из бензола,в результатече- . го получают указанное соединение (4,86 г, 52K} в виде желтовато-коричневого твердого вещества с т.пл. 1701720С

Пример 2. 2-(2-Оксифенилметил)-1-нафтол.

Раствор 1-тетралона (5,85 г, 0,040 моль) и салицилальдегида (4,88 г, 0,040 моль) в трет-бутаноле (400 мл ) обрабатывают трет-бутанолятом калия (17,6 г, 0,160 моль) и нагревают с обратным холодильником в течение

16 ч, После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в перемешаннуи 1,0 н. хлористоводородную кислоту, После выделения путем экстракции этилацетатом сырой продукт

40 хроматографируют с помощью смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (4:1} и получают желтовато-коричневое твердое вещество. Последнее перекристаллизовывают из смеси циклогексана

45 и хлороформа с получением указанного соединения в виде белых игольчатых кристаллов {5,24 г„ 522 ) с т,пл.

124-125 С, Соединения по примерам 1 и 2 и другие соединения, получаемые по методике примеров 1 и 2, приведены в табл.1.

Спектральные данные (IINP-спектры в дейтерохлороформе) подтверждают строенHH,полученных соединений.

П р н м е р 1. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 9,00 (1H широкий синглет)", 8,53 (1Н, синглет); 8,35 (1H, мультиплет); 8,25 (1Н, мультиплет); 7,80 (1Н, мультиплет); 7,53 (1Н; мультиплет); 7,5-7,1 (5H, муль" типлет); 4,18 (2Н, синглет), °

ИК-спектр, нуйол: 3000 (ОН).

Масс-спектр, EI: 235 (100), 218 (8), 206 (7), 156 (19).

Пример 2. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 9,38 (2Н, широкий синглет); 8,27 (1t ., мультиплет);

7,/2 (1H, мультиплет); 7,6-6,6 (8Н, мультиплет); 4,06 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3320 (OH), 1605, 1590 (С=С).

Масс-спектр, EI: 250 (100), 231 (26), 202 (15), 156 (70).

Пример 3. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,30 (1Н, мультиплет); 7,77 (1Н, мультиплет); 7,43, (ЗН, мультиплет); 7,27 (1Н, дублет, 3=7); 7,14 (2Н, дублет, J=8); 6,81 (2Н, дублет, J=B) 5,14 (1Н, синглет)

4,08 (2Н, синглет); 3,74 (3Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3520 (OH) 1610, 1580 (C=C), 1240 (СОС).

Масс-спектр, Cl(CH4): 265 (89)1

157 (100), 121 (98).

Пример 4. Протонный ЯЕРспектр, 200 МГц: 8,23 (1Н, мультиплет); 7,71 (2Н, мультиплет + синглет); 7,42 (5H, мультиплет, 7,18 (1H, мультиилет); 6,92 (2Н, мультиплет); 4,05 (2Н, синглет); 4,01 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол . 3390 (OH), 1600, 1575 (С=-С).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 231(13), 156 (36), 108 (41), Пример 5. Протонный ЯУРспектр, 200 МГц: 8,10 (1H, мультиплет); 7,80 (1H, мультиплет); 7,40 (8Н, мультиплет); 7,26 (1Н, дублет, д=8); 7,16 (2Н, дублет, 5=8}; 6,90 (2Ei, дублет, J=8); 5,13 (1Н, синглет);

5,00 (2Н, синглет);.4,08 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3580 (OH), 1610 р

1580 (С=С), 1240 (СОС).

Масс-спектр, EI: 340 (26), 9! (100).

Пример б. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет)

7,78 (1Н, мультиплет);. 7,6-7,1 (5H, мультиплет); 6,80 (ЗН, мультиплет); 5,20 (1Н, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 3,/О (ЗН, синглет), 00627

5 16

ИК-спектр, нуйол: 3460 (РН), 1610, 1580 (C=C).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 231 (20), 156 (33), 108 (50).

Пример 7. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: S,05 (IÍ, мультиплет); 7,81 (IН, мультиплет), 7,67,3 (51- ); 7,25 (IН, дублет,J=7);

7,16 (2Н); 5,13 (IH, синглет); 4,11 (2Н, синглет). ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН), 1600, 1580 (С=С).

Масс-спектр, EI: 314 (95), 312 (100), 233 (35), 231 (32), 156 (90).

Масс-спектр, CI (CH ): 315 (35), 313 (37), 157 (100).

Пример 8. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,06 (IН, мультиплет); 7,78 (IН, мультиплет); 7,57,1 (1ОН, мультиплет); 6,81 (ÇH, мультиплет); 5,08 (IН, синглет), 4,93 (2Н, синглет); 4,07 (2Н,. синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН), 1610, 1590 (С=С). !

lace-спектр, EI: 340 (39), 249 (17 ), 91 (100 ), P. р и м е р 9. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,10 (IН, мультиплет); 7,78 (IH, мультиплет); 7,59 (IН, дублет, J=7) 7,46 (2Н, мультиплет); 7,42 (IH, дублет, J=j) 7,20 (IН, дублет, 3=7); 7,10 (ЗН, мультиплет); 5,21 (IН, синглет); 4,20 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3450 (ОН), 1610, 1590 (С=С).

Масс-спектр, EI: 314 (8), 312 (9), 81 (100).

Пример 10. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,05 (IН, мультиплет); 7,78 (IH, мультиплет); 7,44 (ЗН, мультиплет); 7,23 (IH, дублет, .5=7); 7,00 (IН, дублет, J=7) 6, 87 (3H, триплет, J=7); 5,06 (IH, синглет); 4,10 (2Н, синглет), ИК-спектр, нуйол: 3320 (0H), 1600 (C=C).

Масс-спектр, EI: 252 (100), 233 (14), 156 (39), Пример ll. Протопный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,07 (IН, мультиплет); 7 80 (IH, мультиплет); 7 46 (ЗН, мультиплет);7,18 (IH, дублет);

5,12 (IH, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 2,45 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН), 6

Масс — спектр, EI: 280 (65), 124 (100).

П р и и е р 12, Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,80 (IH, мультиплет), 8,13 (IН, мультиплет), 7,47 (3H, мультиппет); 7,27 (2Н, дублет, J=S) 6 7 (2Н синглет) 5 34 (I H синглет); 4, 10 (2H, синглет); 3, 84 (ЗН, синглет); 3, 78 (6Н, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3440 (ОН), 1600 (С=С) .

Масс-спектр, EI: 324 (98), 293 (6)

168 (100).

П р и « е р 13. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц. 8,22 (IН, мультиплет); 7,70 (IН, мультиплет); 7,50 (IН, синглет).; 7,39 (2Н, мультиплет);

7,33 (?Е, синглет); 7,21 (IН, мульти20 плет); 6,46 (2Н, мультиплет); 3,97 (2Н, синглет); 3,95 (ЗН, синглет);

3,73 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3330 (ОЕ1), Масс-спектр, EI; 294 (100), 138

25 (88) .

Г р и м е р 14. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц. 8,04 (IН, мультиплет); 7,77 (IН, мультиплет); 7,57,1 (14Н, мультиплет); 6,77 (ÇH, мульЗО типлет); 5,10 (IH, синглет); 5,09 (2Н, синглет); 5,02 (2Н, синглет);

4,02 (2Н, синглет).

1IЕ-спектр, нуйол: 3340 (ОН).

Масс-спектр, EI: 446 (16); 355 (5)

91 (100).

Пример 15. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,08 (IН, мультиплет), 7,80 (IН, мультиплет); 7,56,7(IЗН, мультиплет); 5,13 (IН, синг4О лет); 4,13 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).

Масс-спектр: EI: 326 (100), 247, 170 (49); 156 (11).

Ii р и м е р 16. Протонньп. ЯУРспектр. 200 МГц: 8,26 (IН, мультиплет); 8,04 (IН, синглет); 7,70 (IН, мультиплет); 7,39 (2H, мультиплет); 7,34 (2Н, синглет); 6,98 (2Н, мультиплет};, 6,75 (IH, двойной дублет, J=7,2); 4,99 (ЗН, синглет );

4,98 (2Н, синглет); 4,78 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3310 (OH), 1610, 1590 (С вЂ” С).

Масс-спектр, EI: 294 (ÇS) 261, 138 (100).

Пример 17. Прото ЯМРспектр, 200 МГц: 8,10 (IН, мультиплет); 7,80 (IH, мультиплет); 7,43

1600627 (ЗН, мультиплет); 7,27 (IH, дублет, J=8) 6,79 (2Н, синглет); 6,74 (IН, синглет); 5,27 (IН, синглет); 4,10 (2Н, синглет); 3,83 (ÇH, синглет);

3,77 (ÇH, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН), 1250 (СОС).

Масс-спектр, EI: 294 (36) 138 (100).

Пример 18. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,28 (IH мультиплет); 7,90 (IН, синглет); 7,8-7,2 (5H,мультиплет); 6,12 (2H, синглет);

3,98 (2Н, синглет); 3,83 (6Н, синглет); 3,67 (ÇH, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3420 (OH), 1600 (С=С) .

Масс-спектр, EI: 324 (1), 256 (3), 168 (19), 81 (100).

Пример 19. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,13 (IH,мультиплет);

7.80(IH, мультиплет); 7,7-7,3 (4H, мультиплет 1; 7, 20 (I H, двойной дублет, 3=5,2); 6,93 (2Н, мультиплет);

5,30 (IН, синглет); 4,32 (2Е, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН) .

Масс-спектр, EI 240 (38), 156 (I 00), 128 (31), Пример 20. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8, 15 (I Н, мультиплет); 7,80 (lH, мультиплет); 7,43 (3H, мультиплет); 7,27 (IH, дублет, 3=8), 6,63 (IH, широкий синглет);

6,15 (ЗН, широкий синглет); 4,12 (2Н, синглет); 3,37 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3390 (ОН).

Масс-спектр, EI: 237 (89), 220,, 81 (100).

П р и.м е р 21. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 12,33 (IH широкий синглет); 8,40 (2Н, мультиплет);

7,63 (2H, мультиплет); 7,5-7,2 (5H, мультиплет); 7,10 (IН, мультиплет);

4,19 (2Н, спнглет).

ИК-спектр, нуйол: 3100-2700 (OH), 1610, 1580 (С=С) .

Масс-спектр, ЕТ; 235 (100), 218 (55) .

Пример 22. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,13 (IH, мультиплет); 7,80 (IН, мультиплет); 7,45 (ЗН, мультиплет); 7,31 (IH, дублет, J=7); 7,14 (2Н, дублет, J=8); 6,70 (2H, дублет, J=8); 5,32 (IН, синглет); 4,06 (2Н, синглет), 2,89 (бН, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3560 (OI!).

p: EI: 277 (100) (62) .

Пример 23. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,03 (IН,.мультиплет); 7,81 (IН, мультиплет); 7,67,3 (7Н); 7 25 (IН, мультиплет);

5,14 (IH, синглет); 4,21 (2Н, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3460 (ОН).

Масс-спектр, EI: 302 (100), 282 (22), 233 (S), 231 (10), 156 (25) °

Пример 24. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 9,10 (IН, синглет);

8,5-6,8 (12Н, мультиплет); 4,65 (2Н, синглет); 3,95 (IН, синглет) °

ИК-спектр, нуйол: 3280 (ОН) °

Масс-спектр, EI: 314 (91), 281 (21)

252 (17), 158 (100).

Пример 25. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,02 (1Н, мультиплет); 7,83 (IH, мультиплет); 7,67,4 (ЗН); 7,33 (2Н, дублет + синглет); 7,23 (IН, дублет); 7,06 (IН, мультиплет); 5,11 (IН, синглет);

4,10 (2Н, синглет)е

ИК-спектр, нуйол. 3360 (ОН).

Масс-спектр, EI: 306 (8), 304 (48)

302 (81), 285, 267 (20), 231 (22), 156 (100).

Пример 26. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 9,33 (IH широкий синглет); 8,34 (ÇH, мультиплет);

7,73 (IН, мультиплет); 7,40 (ЗН, муль типлет); 7,15 (ÇH, мультиплет); 4,16 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 2840 (0H), 1610 (С=С).

Масс-спектр, EI: 235 (100).

Пример 27. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 7,7-7,0 (IОН, мультиплет); 5,10 (IH, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3500 (ОН).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 186 ,(49), 115 (I 3), Пример 28. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,08 (1Н, мультиплет); 7,73 (IН, мультиплет); 7,650

7,2 (4Н, мультиплет); 7,10 (2Н, дублет,,7=9); 6,79 (2Н, дублет, Л 9), 5 20 (IН, синглет); 4 03 (2Н, синглет), 3,95 (2Н, квартет, 2=7); 1,33 (ЗН, триплет, J=7).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1250 (СОС).

Масс-спектр, EI: 278 (87), 247 (9), 156 (32), 122 (100).

Пример 32. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,10 (1Н, мультиплет); 7,9-7,0 (9Н, мультиплет);

5,37 (2Н, синглет); 4,16 (ÇH, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3260 (OH), 1690 (С=С) .

Масс-спектр, ЕТ: 252 (100), 156 (61), 128 (40), 109 (16) .

Пример 33., Протонный ЯИРспектр, 200 МГц: 8,09 (IН, мультиплет); 7,83 (IН, мультиплет); 7,47 (ЗН); 7,23 (ЗН); 6,99 (2Н, триплекс, 3=8)9 5,13 (IН, синглет); 4,13 (2H, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3430.(ОН), 1610, 1585 (С=С).

Масс-спектр,EI: 252 (100), 233 (13), 156 (72), 128 (24), 109 (15).

Пример 34. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,25 (IН, мультиплет); 7,71 (IH, мультиплет) 7,67,0 (9Н, мультиплет); 4,14 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3320 (ОН).

Масс-спектр, EI: 314(58), 312 (62)9

231 (21), .156 (100).

П р и м e p 35. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц. 8,30 (IH, мультиплет)1

7,73 (IН, синглет); 7,5-6,6 (8Н, мультиплет); 4,10 (2H, квартет);

16006

Пример 29. Протонный ЯИРспектр, 60 МГц: 8,10 (IH, мультиплет); 7,78 (IН, мультиплет); 7,67,0 (8Н, мультиплет); 5,27 (IН синг9 лет); 4,20 (2Н, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН).

Масс-спектр, EI! 270 (32), 268 (100), 233 (18), 231 (22), 315 (14), 202 (19), 156 (81).

Пример 30, Протонный ЯМРспектр, 60 МГц. 8,29 (IН, мульти-, плет); 7,70 (2Н, мультиплет); 7,57,2 {4Н, мультиплет);.6,88 (IH, синглет); 6,52 (IH, синглет); 3,98 (2Н, синглет); 3,95 (ÇH, синглет); 3,82 (IH, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН).

Масс-спектр, EI: 324 (15)., 168 (100).

Пример 31. Протонный SIMPспектр, 60 МГц: 8,2-6,8 (IОН, мультиплет); 5,17 (IH, синглет); 4,20 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3480 (ОН). 25

Масс-спектр, ЕЕ: 360 (96), 233 (100), 215 (28), 202 (23), 156.

27 1Î

4,03 (2Н, синглет); 1,50 (ÇH, трипл.-т) .

HK-спектр, нуйол: 3500(OH), 1650, 1580 (С=С) .

Масс-спектр, ЕТ: 278 (100), 249 (5) .

Пример 36. Протонный SIMPспектр, 60 МГц: 8,13 (IН, мультиплет)

7,77 (IH, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н, мультиплет); 5,19 (IН, синглет);

4,04 (2Н, синглет); 2,30 (ÇH, синглет) .

HK-спектр, нуйол: 3500 (ОН), 1610, 1580 (С=С) .

Масс-спектр, ЕТ: 248 (96), 231 (7), 156 (100) .

Пример 37. Протонный ЯИРспектр, 60 МГц: 8,10 (IН, мультиплет); 7,76 (IН, мультиплет); 7,67,2 (4Н, мультиплет); 6,40 (ÇH, мультиплет);.5,0 (IH синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,67 (6Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3500-3300 (ОН), 1610, 1600 (C=C).

Масс-спектр, EI: 294 (100), 151 (22), 138 (53).

Пример 38. Протонный ЯИРспектр, 60 МГц: 8,13 (IH мультиплет)

7,78 (IH, мультиплет); 7,6-7,0 (8Н, мультиплет); 5,24 (IH, синглет);

4,06 (2Н, синглет); 2,26 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1620, 1590 (С=С).

Масс-спектр, EI. -248 (60}, 231 (Д), 156 (100)9 128 (30)9 105 (20).

Пример 39. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,23 (IН, мультиплет); 7,73 (!Н, мультиплет); 7,67,1 (4Н, мультиплет); 6,02 (1Н, синглет); 5,90 (2Н, мультиплет); 4,03 (2Н, синглет); 2,24 (ЗН,синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3300 (ОН), 1610, 1590 (C=C).

Масс-спектр, ЕЕ: 238 (94), 221 (14), 195 (19), 156 (100).

Пример 40. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 4,65 (2Н, синглет);

4,20 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3600-3000 (C00H)

1740 (С=О).

Масс-спектр, EI: 308 (100), 290 (4), 262(19), 231 (49), 156 (64).

Пример 41. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 9,30 (2Н, широкий синглет); 8,22 (2Н, мультиплет);.

7,70 {2Н, мультиплет); 7,37 (8Н, мультиплет); 4,23 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3470, 3330 (ОН).

00627

30

Масс-спектр, EI-. 300 (20), 281 (12), 156 (18), 144 (100).

Пример 42. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,10 (IH, мультиплет); 7,80 (IН, мультиплет}; 7,46 (ÇH, мультиплет); 7,29 (1Н, дублет, 3=7); 7,12 .(2Н, дублет, .7=7); 6,77 (2H, дублет, J=7) 5,15 (IH, синглет)

4,68 (IH, синглет); 4,08 (2Н, синглет) °

ИК-спектр, нуйол: 3580, 3360 (ОН), 1610, 1580 (С=С).

Масс-спектр, ЕЕ: 250 (96), 156 (100).

Пример 43. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,12 (IН, мультиплет); 7, 80 (I Н, мультьптлет); 7, 42 (3H, мультиплет); 7,26 (IН, дублет

J=7); 6, 76 (ÇH, мультиплет); 5, 18 (I Н, синглет); 5, 1 3 (2Н, синглет);

4,04 (2Н, синглет);

ИК-спектр, нуйол: 3560, 3420 (ОН), 1610, 1580 (С=С), Масс-спектр, EI: 266 (78), 157 (100), 110 (40}.

Пример 44. Протонный ЯМРспектр, 200 ХГц: 8,10 (IН, мультиплет); 7,9-7,6 (5Н}; 7,5-7,3 (7Н);

5,20 (IН, синглет); 4,31 (2Н, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3380 (OH), Масс-спектр, EI: 284 (95), 128 (100), Пример 45 ° Протонный HMPспектр, 200 МГц: 8,10 (2Н, мультиплет); 7,87 (IН, мультиплет); 7,80 (2Н, мультиплет); 7,6-7,3 (6Н); 7,23 (2Н, мультиплет);5,27 (IH, синглет), 4,60 (2Н, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3549, 3508 (ОН) °

Масс-спектр, EI: 284 (51), 128 (100).

П р и и е р 46. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 8,13 (IН, мультиплет); 7,90 (IН, мультиплет); 7,46 (2kl, мультиплет); 7,23 (5Н, мультиплет}; 7,10 (IН, синглет); 4,97 (IH, синглет)$ 4,10 (2Н, синглет); 2,60 (3H, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3450 (ОН), 1610, 1590 (C=C}.

Масс-спектр, EI: 248 (100), 233(6)

170 (40).

Пример 47. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 7,73 (1Н, широкий синглет); 7,50 (IН, дублет,.J=8);

7,23 (6Н, широкий синглет); 7,12 (1H, широкий синглет); 5,05 (IН, ши12 рокий синглет); 4,! 0 (2Н, синглет);

2,60 (ЗН, синглет); 2,43 (ÇH, синглет) .

ИК-спектр, нуйол: 3430 (ОН) .

Масс-спектр, EI: 262 (100), . 184 (40) .

Пример 48. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 8,25 (IН, синглет);

7,83 (2Н, мультиплет); 7,24 (7Н, мультнплет); 6,77 (IH, дублет, J=8), 4,23 (2Н, синглет)1 3,97 (ÇH, сийглет) .

ИК-спектр, нуйол, 3300 (ОН), 1610, 1590 (С=С).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 249(5), 186 (40).

Пример 49. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 7,7-7,0 (IОН, мультиплет); 5,10 (IH, синглет); 4,05 (2Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет).

ИК-спектр, нуйол. 3500 (ОН).

Масс-спектр, EI: 264 (100), 186 (49), 115 (13).

Пример 50. Протонный ЯМРспектр, 60 МГц: 7,6-7,0 (9Н); 5,2 (IH, синглет); 4,1 (2Н, синглет);

2,9 (ЗН, синглет); 2,6 (ÇH, синглет).

ИК-спектр, нуйол: 3600 (ОН).

Масс-спектр, EI-. 262.

В таблице 2 приведены данные биологических испытаний полученных соединений как ингибиторов 5-липоксигеназы и как соединений, подавляющих отек уха, вызванный арахидоновой кислотой.

Методика и результаты испытаний.

Предлагаемые соединения способны ингибировать 5-липоксигеназу в пробирке при использовании базофильных клеток лейкемии крыс (RBI.-I) в ка- . честве источника названного энзима.

Согласно этому испытании надостаточную жидкость (10000> g), полученную в результате гомогенизации клеток КВЕ-I, инкубируит препаратом в течение 5 мин в фосфатном буфере (рН 7,0). Затем в целях индуцирования реакции добавляют 4С-арахидоновую кислоту и выдерживают еще 2 мин при 37 С, Затем ее приостанавливают о путем замораживания во взвеси из сухого льда и этанола„ после чего продукты 5-липоксигеназы отделяют от субстрата на силикагелевьгх колонках.

Определяют количество отдельных вырабатываемых продуктов липоксигеназы и процент ингибирования. 1600627

5-Липоксигеназа катализует первую реакцию биосинтеэа сильно действующих биологических медиаторов — лейкотриенов (LTB<, LTC<, LTD, ЬТЕ ) из арахидоновой кислоты. ЬТС, LTD+ и LTE<

5 представляют собой вещества, которые первоначально были известны как медленно реагирующие вещества, вызываю" щие анафилаксию (SRS-А) и впоследст1О вин удалось идентифицировать их как лейкотриены. Лейкотриены LТС + и LTD являются весьма сильными медиатора- ми анафилаксии и кажутся особенно эффективйыми в уменьшении потока воз!

5 духа в периферийных дыхательных путях.

В модели на животных было установлено, что понижение степени синтеза

SRS-А приводит к уменьшению симптомов вследствие аллергической реакции.

LTB4 является сильным лейкоцитарным химотактическим фактором и агрегирующим агентом. Полиморфноядерные лейкоциты (РМИ) оказываются особо чувствительными к активации за счет Х.ТВ <, так что от понижения степени синтеза

ЬТВ путем блокировки 5-липоксигена4 зы можно ожидать сокращение притока

PNN на воспламененное место, т.е. на артритический сустав или псориати- 3р ческое повреждение.

В синовиальной жидкости у пациентов, страдающих ревмотоидным артритом и в области высыпания у пациентов, страдающих псориазом, обнаруживаются повышенные количества LTB .

Поэтому ингибитор 5-липоксигеназы, подавляющий выработку названных сильных биологических медиаторов, можетоказаться пригодным для лечения процессов воспаления, таких хроничееких обструкционных заболеваний легких, как астма и бронхит и кожных заболеваний, например псориаза.

Иекоторые из предлагаемых ингибиторов 5-липоксигеназы оказывались пригодными для подавления отека уха, вызываемого арахидоновой кислотой, что было доказано опытами на животных.

Соединения малотоксичны. Перораль ное введение крысам по 250 мг/кг в течение 14 дней не привело к появлению токсического действия.

Препаратирование.

Данные ингибиторы липоксигеназы могут быть введены для лечения процессов воспаления, включающих такие болезни, но не ограничиваясь ими, 14 как ревматоидный артрит, дерматозы, аллергии, псориаз, такие хронические обструкционные заболевания легких как астма и бронхит. Кроме того, данные соединения могут также оказаться пригодными в лечении остеоартрита.

Их вводят любыми способами, обеспечивающими соприкосновение действую" щего начала с местом действия последнего в организме млекопитающих, либо в качестве отдельного терапевтического средства, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами.

Они могут быть введены в чистом виде, но, как правило, вводятся вместе с

1 фармацевтическими носителями, выбираемыми в соответствии с применяемым способом введения и стандартными методами фармацевтической практики.

Вводимая доза зависит от таких известных факторов, как фармакодинамические характеристики данных средств и метода и вида введения, возраста, состояния здоровья и веса пациента, природы и степени проявления симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Суточная доза действующего начала составляет около 0,1-100 мг, обычно 0,5-50 мг и предпочтительно

1 — 10 мг/кг веса тела в сутки, принимаемьгх 1-6 раз в сутки или в виде препарата с замедленным выделением действующего начала для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Дозовые формы (композиции), пригодные для внутреннего применения, содержат примерно 1-500 мг действующего начала на единицу. В этих фармацевтических композициях действующее начало находится обычно в количестве ок. 0,5-95 мас.ь в пересчете на общий вес композиции.

Действующее начало может быть введено орально в твердых дозовых формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких дозовых форм, таких как эликсиры, сиропы и суспензии, а также парентерально в стерильных жидких дозовых формах путем ингаляции в нос и легкие в виде аэрозолей или местно в виде мази, крема или лосьояа.

1 ;елатиновые капсулы содержат действующее начало и порошкообразные носители: лактоза, сахароза, маннит, :;.ðàõìàë, производные целлюлозы, сгеарат магния, стеариновая кислота.

1600627

16

Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препара5 та с замедленным выделением действующего начала, обеспечивающего непрерыщное выделение лекарства в течение неСкольких часов. Таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, ма кирующей неприятный вкус и защищающей таблетку от воздействия атмосферы или обеспечивающей селективное разложение таблетки в желудочнокип1ечном тракте. 15

Жидкие дозовые формы для орального введения могут содержать окрашивающне и ароматизирующие вещества для удобства применения со стороны пациента. 20

Подходящими носителями для пареитеральных растворов являются, как правило, вода, подходядее масло, фи=: зиологический раствор поваренной соли, водная декстроза (глюкоза) и 25 родственные сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения содержат действующее начало, подходящие ста- 30 билизируюцие агенты и при необходимости буферы. Подходящими стабилизирующими агентами являются противоокис" лителн, такие -.как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота или их сочетания. Используются также лимонная кислота и ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТЛ). Кроме того, `арентеральные растворы могут содер- g0 жать предохранители, такие как хлорид, бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Пригодные фармацевтические доза" вые формы для введения данных соединений приведены ниже.

Капсулы.

Большое число капсул получают заполнением стандартных капсул из твердой желатины, состоящих из двух частей, 50 мг порошкообразного действующего начала, 175 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.

Капсулы из мягкой желатины.

Смесь действующего начала в соевом масле после ее приготовления нагнетают в желатину с помощью нагнетательного поршневого насоса, получают капсулы из мягкой желатнны, содержащие 50 мг действующего начала. Капсулы промывают петролейным эфиром и высушивают, Таблетки.

Большое количество таблеток поду-, чают по стандартным методам так, чтобы одна таблетка содержала 50 мг действующего начала, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг лактозы. Для улучшения вкуса или уменьшения абсорбции могут быть применены соответствующие < покрытия, Раствор для инъекций.

Парентеральную композицию, пригодную для введения путем. инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас.% действующего начала в 10 об.X пропиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют обычными приемами.

Взвесь. Водную взвесь для орального введения готовят таким образом, чтобы каждые 5 мл содержали 25 мг тонкодисперсного действующего начала, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита и 0,025 мл ванилина.

Препарат для ингаляции в нос.

Готовят водный раствор, каждый миллилитр которого содержит 10 мг действующего начала, 1,8 мг метилпарабена, 0,2 мг пропилпарабена и

10 мг метилцеллюлозы. Раствор разливают по флакончикам емкостью 1 мл.

Препарат для ингаляции в легкие.

Приготавливают однородную смесь действующего начала в полисорбате

80.. так, чтобы конечная концентрация действующего начала составляла 10 мл на сосуд и конечная концентрация полисорбата 80 в сосуде — 1 мас,X.

Смесь разливают по сосудам, после чего насаживают клапаны распылителя и под давлением вводят необходимое количество дихлортетрафторэтана.

Мазь для местного применения.

Мазь для .местного применения получают путем добавления действующего начала к смеси белого вазелина (48 мас.ь),,жидкого вазелина (10 мас.X), моностеарата глицерина (8 мас.X), изопропилмиристата .(3 мас.X) и ланолина (20 мас.%) при о

70 С. После хорошего смешивания добавляют теплый раствор метил- и пропил- парабена в воде, содержащий ацетонбисульфит натрия, чтобы конечная кон1600627

Н или OCH

ОН, ОС„Н,SCH„CF„0CH,Ñ,H,, С1-С -a K, С;С;.алкокси, Г, Cl Вг, J ОСН СООН, "(СНЗ 4 1 где R —

Rr.— центрация каждого паребена составляла по 0,15Х, воды 8Х, ацетонбисульфита натрия 0,5Х, Полученную смесь перемешивают до достижения комнатной температуры.

Получаемые согласно предлагаемому способу замещенные нафтолы являются эффективными ингибиторами 5-липоксигеназы при низкой токсичности.

R — Н, ОН, Cl или 5-ОСН а при условии, что когда R -5-0СН, тогда R g -3-ОСНзи Rz-4-0СН, или R -пиридил, тиенил, N-метилпиррол-2-ил, 5-метилфуран2-ил, О 8

Формула изобретения

Способ получения 2-замещенных

1-нафтолов общей формулы 15 где R

Н или ОН, отлич ающий с я смесь тетралона формулы тем, что

20

2 Rl где R — - Н или Снз, R Н, CH или ОСН где R.» R u R имеют указанные значения, 25 и альдегида формулы R CHÎ где Rq имеет указанные значейия, обрабатывают трет-бутанолятом калия в трет-бутаноле.

К - Н или СН 5

R) R6

В!

Таблица!

Т„„, С

2> 3

Выход, Х

Гример

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н . Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н, Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

2

4

6

8

Il

12

13

14

16

l7

18

19

21

3-Пиридил

2-НОС(Н, 4-СН,ОС,Н, 2-CH 00 H +

4-(C H CH 0)C H

3-СРз ГС Ь

3-BrC H q

3-(С Н СН О) С К

2-BrC Í

3-ГС Н

4-СН SC Í,, 3,4,5-(СНзо) С Н

2,4-(СН О)

3,4-(С Н СН P) С Н

3 (С Н О) СуНг

2,3-(CH О),С„Н, 3,4-(СН О)2С,Н

2,4,6-(CH О) CgH

2-Тиенил

N-CH -пиррол-2-ил

2-Пиридил

4-(СН „).NC Н, 52

52

57

66

36

29

48

59

52

53

31

27

17

59

23

170-172

124-125

80-81

89-90

88-89

55-57

81-83

54-57

85-87

64-65

82-83

121-!22

76-77

60-61

50-52

140-141

106-107

104-105

55-57

85-87

67-68

125-127

1600627

Продолжение табл. 1

Н Н 52

Н Н 77

Н Н 54

Н Н 50

Н Н 58

Н Н 62

Н Н 79

Н Н 27

Н Н 62

Н Н 66

Н Н 56

Н Н 40

Н Н 71

EI Н 65

Н Н 39

Н Н 55

Н Н 39

Н Н 36

Н Н 27

Н Н 23

Н Н 6

Н . Н 63

H H 60

CI- 59

Н 5 7 (СН ) 22

H 5-(СНБО 78

Н 7-(СН О) 44

Н 5,8-(снз) 44 а б л и ц

I, Подавление оте ка уха, вызываемого арахидоновой кис1 лотои 9 Е

0100 мкг/ухо

Пример

48

22

79

22

72

71

76

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49

3-CI С Н„

2-CH 0-1-нафтил

3,4-(С1),С,,Н, 4-Пиридил

3-С1С Н

4-C H OC H

2-С1С Н„

2,4,5-(СН O) С Н

2-1С Н.

2-ГС Н.4

4-гс н

4-Р.гс, Н, 2-С Н„„ОС Н

2-CH С Н

3,5-(СН О). С Н

3-сН,С,Й, 5=снзфуран-2-ил

2-(ОСН СООН)С Н

1-НО-2-нафтщ

-HOC Н „

3, -(HO)

2-Нафтил

1-Нафтил

С,11, С Н

СН

СН б Н

2

4

6

8

11

12

13

14

Ингибирова ние

5-липоксигеназы ИК ц, мкмоль

0,23

0,12

0,065

0,12

0,067

0,14

0,088

7,0

2,5

0,037

О,О48

1,3

13,5

4,7

85-86

159-161

89-90

157-158

75-76

72-74

83-84

153-155

81-82

75-76

74-75

100-101

69-70

81-82

65-67

48-49

37-39

1 30-133

172-173

127-129

136-139

89-91

132-134

78

101 102

116-117

54-55

90-92

1600627

Продолжение табл.2

73

59

62

59

72

68

Составитель H. Гозалова

Редактор Т. Лазоренко Техред Л,Сердюкова Корректор Т. Палий

Заказ 3)52 Тираж 336 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!О1

16

17 .18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49

3,7

0 051

4,8

0,06

0 14

0,39

0,14 . 0,27

37

0,18

0 14

0,052

0,09

0,35

4,6

0,10

0,015

0,13

0,068

12,0

0,12

7,3

0,14

2,4

7,9

0 38

0,058 .0,13

0,058

0 15

0,055

0,50

1,6

4,5

0,085

43

83

72

52

67

67

62

67

68

58

31

37

76

42

67

Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к ароматическим оксисоединением, в частности к получению нафталиновых производных
Наверх