Способ получения 2-ароилметилен-3-метоксикарбонилметил-1,2- дигидрохиноксалинов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 3-метоксикарбонилметил-2-п-метил(или метокси)бензоилметилен-1,2-дигидрохиноксалинов, обладающих антимикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 2-метоксикарбонилметилен-5-п-толил(или метоксифенил)-2,3-дигидрофуран-3-она с о-фенилендиамином в среде этанола в присутствии HCL при 60-78°С. Выход, %

т.пл., °С

брутто-ф-ла

минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл: а) 66

169-170

C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">18</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">3</SB>

500 и 250

б) 74

133-134

C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">18</SB>N<SB POS="POST">2</SB>O<SB POS="POST">4</SB>

не указана.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И А В ГОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ . сн,соосн, сосо o R

H где R - СН, (Ia);

R - ОСН (Тб), ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

fl0 ИЗОВРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР. (21) 4638338/30-04 (22) 13.01.89 (46) 15.11.90. Бюл. Н- 42 (71) Пермский фармацевтический институт и Пермский государственный университет им. А. М. Горького (72) В. О. Козьминых, Н. N. Игидов, Е. Н. Козьминых, А. Е. Люц и 10. С. Андрейчиков (53) 547.863. 1.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

9 1324261, кл. С 07 D 241/44, 1985.

Авторское свидетельство СССР

:N 1077891, кл. С 07 D 307/58, 1982, Машковский М. Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1987, т. 2, с. 409.

Изобретение относится к новому способу получения новых производных

2-ароилметилен-1,2-дигидрохиноксалинов формулы

„„SU„„1606509 А 1 (5))5 С 07 0 241/42 //А 61 К 31/495

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АРОИЛМЕТИЛЕН-З-МЕТОКСИКАРБОНИЛМЕТИЛ-1,2-ДИГИДРОХИНОКСАЛИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 3-метоксикарбонилметил-2-и-метил (или метокси)бензоилметилен-1,2-дигидрохиноксалинов, обладающих антимикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового способа получения новых активных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией 2-метоксикарбонилметилен-5-и-толил(или метоксифеннл)-2,3-дигидрофуран-3-она с о-фенилендиамином в среде этанола в при„"утствии НС1 при 60-78 С. Выход, %: т.пл., С; брутто-ф-ла; минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл: а) 66; 169-170; СооН щК, О,; 500 и

250; б) 74; 133-134; 0<о И Noose не указана.

4 которые проявляют противомикробное действие.

Целью изобретения является разра-. ботка нового способа получения 2-ароилметилен-1,2-дигидрохиноксалинов, обладающих биологической активностью, Согласно предлагаемому способу проводят взаимодействие 5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран-3-она с о-фенилендиамином в этаноле в присутствии каталитического количества соляной кислоты при 60—

78 С.

1606509

Пример 1. 3-Метоксикарбонилметил-2-п-метилбензоилметилен-1,2-дигидрохиноксалин (Ia).

К раствору 1,22 r (0,005 моль) 2. -метоксикарбонилметилен-5 и-толил-2,3-дигидрофуран-3-îíà (IIa) в 100 мл о этанола при 75 С добавляют 2 мл соляной кислоты, затем при.перемешивании

0,53 r (0,005 моль) о-фенилендиажна. 10

Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола или ацетона,, Получают 1,10 г (66X), т.пл.

169-170 С.

Найдено, %: С 71,70; Н 5,52; 15

N 8,47.

СооНЕ И Оэ M 334,378.

Вычислено, %: С 71,84; Н 5,43;

8,38.

Пример 2. Проводят аналогич-g0 но примеру 1 при 70 С. Выход (Ia)

1,15 г (69%).

Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 при 60ОС. Выход (Ia) 0,9 r (54%). 25

Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1 при 78 С, выход (1а)

1,0 r (60%).

Пример 5. 3-Метоксикарбонилметил-2-и"метоксибензоилметилен-1,2-дигидрохинаксалин (Хб).

К раствору i 30 r (0,005 моль) 2-метоксикарбонилметилен-5-II-метоксифенил-2,3-дигидрофуран-3-она (ХТб) в

100 мл этанола при 70 С добавляют 2 мл соляной кислоты, затем при перемешивании 0,53 г (0,005 моль) о-фенилендиамина. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1,3 r (74%) целевого соединения с т.пл. 133-134 С (из этанола) .

Найдено, %: С 68,47; Н 5,29;

N 7,82.

С оН (N 0y ° М 350,377

Вычислено, %: С 68,56; Н 5,18; 45

N 7,99.

Пример 6. 3-(5-TI-Толил-2,3дигидрофуран-3-он-2-ил)«1,2,3,4-тетрагидро-2-xHHQKcBJIoH (IIl)a

К раствору 1,22 r (0,005 моль) 2-метоксикарбонилметилен-5-й-толил-2,3-дигидрофуран-3-она в 100 мл бенэола добавляют при перемешивании 0,54 r (0,005 моль) о-фенилендиамина, нагрео вают до кипения и кипятят при 81 С в течение 2 ч. Растворитель упаривают

5 и остаток перекристаллизовывают из ацетона ° Получают 0,83 г (51X) соединения (III) с т.разл. 234-235 С.

Полученные соединения (Ia), (IG) представляют собой оранжевые кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, толуоле, ацетоне, диметилсульфоксиде, трудно растворимые в спирте, гексане, эфире, не растворимые в воде. Строение полученных сое динений (Ц доказано данными ИК- и

ПМР-спектроскопии.

В соединениях (Ia), (1б) имеется только одна экзометиновая группа СН=, что подтверждается наличием синглета метинового протона фенацилиденового фрагмента при 3,88-3,90 м.д. в их спектрах ПМР. Вместе с тем, соединения (Ia), (IG) не могут иметь экзометиновую группу С = СН в положении 3 цикла, так как в ИК-спектрах частоты валентных колебаний сложноэфирного карбонила (17 13 - 1711 см ) больше по сравнению с таковой 3-этоксикарбонилметилен-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалона (1690 см ). Положение полосы валентных колебаний карбонила и-метилбензоилметиленового фрагмента при 1620 — 1600 см в ИК-спектрах соединений (I) также согласуется с таковым для аналогов - соединений (Ш) (Ar — и — СН, С И, 1610 см ) и свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи в образующемся н-хелатном цикле.

В ПМР-спектре соединения (Ia) снятом в растворе дейтерохлороформа (внутренний стандарт — ГМДС), имеется син— глет трех протонов метильной группы п-толуоильного фрагмента при 2,32м.д.> синглет трех протонов метоксигруппы сложного эфира при 3,64 м.д., синглет двух метиленовых протонов метоксикарбонилметильной группы при 3,88 м.д., синглет протона метиновой группы фенацилиденового фрагмента при 6,12м.д. а также мультиплет восьми протонов двух бензольных колец при 6,83—

7,84 м.д. и сигнал протона аминогруппы цикла при 11,55 м.д.

Соединение (Хб): ИК-спектр,, см (KBr): 1713 (СООСН ), 1600 (COCH=)

1590 - 1580 (С=С, C=N). ПМР-спектр, о, м.д. (СЛС1 ): 3,66 с (ЗН, СООСН );

3, 75 с (ЗН, ОСН ); 3,90 с (2Н, СН );, 6,08 с (1Н, СН); 6,75 - 7,85 м (8Н, 2С Нy) 11,47 ушир.с. (1Н, NH).

Для определения бактериостатического действия по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка (грамположительные бактерии) исследу160

Способ получения 2-ароилметилен-3-метоксикарбонилметил-1,2-дигидрохиноксалинов общей формулы, сн соосн caco(аoO-R

О

СНСООСН3

NH2

Составитель А. Свиридова

Редактор Т. Лазоренко Техред H.Ходаннч Корректор Н. Король

Заказ 3527 Тираж 325 Подписное

ВНИИПИ Государственного смитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, .осКВа, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 емое соединение (1а) растворяют в этиловом спирте в соотношении 1:IOO и разводят мясопептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1:500. Затем ме-. тодом последовательного разведения полученного раствора в 1ШБ изучают бактериостатический эффект, используя смыв суточной культуры бактерий, вы" ращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия с получением исходного разведения с концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь

I разводят стерильным МПБ в 100 раз и используют это разведение как рабочий раствор с концентрацией 5 млн. микробных тел в 1 мл, который в объеме

О, 1 мл вносят в 2 мл МПБ, содержащего соответствующее разведение исследуемого соединения (Za). Бактериальная нагрузка, таким образом, составляет

250 тыс. микробных тел в 1 мл раствора. Результаты опытов учитывают после

18-20 ч выдержки контрольных и опытных образцов в термостате при Зб—

37 С, Регистрируют наличие роста или отсутствие его за счет бактериостатического действия соединения (Ia) ° За действующую дозу принимают минимальную ингибирующую концентрацию (MHK) соединения (1а), при которой наблюда лась задержка роста бактериальной культуры.

Соединение (Та) обладает выраженным бактериостатическим действием по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки при МИК 500 и 250 мкг/мл соответственно, что проявляется в задержке роста бактериальных культур. При этом исследуемое соединение в два раза активнее применяющегося в медицине про6509 6 тивомикробнсго препарата - этакридина лактата, действующего при ИИК 1000 и 500 мкг/мл соответственно.

Таким образом, предложенный способ получения 2-ароилметилен-1,2-дигидрохиноксалинов делает возможным получение широкого ряда биологически активных 2-ароилметилен-3-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидрохиноксалинов, которые невозможно получить другими известными способами.

Формула изо бретения

15 где R — СН, или ОСН, заключающийся в том, что 5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран-3-он формулы где К имеет указанные значения, 35 подвергают взаимодействию с о-фенилендиамином формулы в этаноле в присутствии каталитичес кого количества соляной кислоты при

45 60-78 С.