Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2, 3-дигидрофуран-3-онов

 

Изобретение касается производства дигидрофурановых производных, в частности получения 5-(4-метоксиили 4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метоксикарбонил-2,3-дигидрофуран-3-онов, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. Цель - создание нового способа получения новых активных веществ. Синтез ведут реакцией 5-(4-метоксиили 4-хлорфенил)-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран-3-она с соляной кислотой в среде ацетона при 45-50°С. Выход, %

т.пл., °С

брутто-формула: а) 65

119-121

C<SB POS="POST">14</SB>H<SB POS="POST">14</SB>O<SB POS="POST">6</SB>

б) 73

139-141

C<SB POS="POST">13</SB>H<SB POS="POST">11</SB>CLO<SB POS="POST">5</SB>. Новые вещества активны к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки при минимальной ингибирующей концентрации 500 мкг/мл. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

1606510 А 1 (l9) (11) Р1) С 07 ?) 307/56, 307/60

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А BTGPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЫОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2i) 4653358/30-04 (22) 22.02.89 (46) 15 ° 11.90. Бюл. В 42 (71) Пермский фармацевтический институт (72) В. О. Козьминых, Н. M. Игидов и Ю. С. Андрейчиков (53) 547.722.07(088.8) (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. Медицина, 1984, т. 2, с. 409.

М. Poje et. а1. 3(2Н)-Furanone derivatives. Part XIX. kinychain tautomerism in the 1,3,4,6-tetraketone

series. — Т. Hetегоcajce Chem, 1979, ч. 16, ?Ф 3, р. 417, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-2-МЕТОКСИКАРБОНИЛМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРОФУРАН-3-ОНОВ

Изобретение относится к новому способу получения новых кислородсодержап(их гетероциклических соединений, а именно производных 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2,3-дигидрофуран-З-она, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ и в медицине °

Цель изобретения - получение новых производных 5-арил-2-метоксикарбонилметил-дигидрофуранона-3, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений.

2 (57) Изобретение касается производстsa дигидрофурановых производных, в частности получения 5-(4-метокси- или

4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метоксикарбонил-2,3-дигидрофуран-3-онов, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. Цель— создание нового способа получения но— вых активных веществ. Синтез ведут реакцией 5-(4-метокси- или 4-хлорфенил)-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран-3-она с соляной кислотой в среде ацетона при 45-50 С. Выход, % т.пл., С; брутто-ф-ла: a) 65; 119121; С 1g Н и О, б) 73; 139-141 11

С1 Н(f C10s. Новые вещества активны к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки при минимальной ингибирующей концентрации 500 мкг/мл.

1 табл.

Пример 1. 2-Гидрокси-2-ме- Ж токсикарбонилметил-5-(4-метоксифенил)- Д

-2,3-дигидрофуран-З-он (Ха). М6

К раствору 1,30 г (0,005 моль) 2- ()

-метоксикар бонилметилен 5- (4-метоксифенил) -2, 3-дигидрофуран-3-она в

100 мл ацетона при 50 С добавляют при перемешивании 3 мл соляной кислоты.

Растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Получают 0,85 r (65%) кристаллического соединения (Ia) с т.пл. 119-121 С.

Найдено, %: С 60,21; Н 5,30.

С14 Н4Ф 0 М 278,26.

Вычислено, %: С 60,43; Н 5,07.

Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1, но при температуре 45 С. Выход продукта (Ia) составляет 0,82 r (62%).

П р и.м е р 3. Осуществляют анаь логично примеру 1, но при 40 С. Выход продукта (Ia) составляет 0,60 г (46%), Пример 4. 2-Гидрокси-2-метоксикарбонилметил-5-а-хлорфенил-2,3-дигидрофуран-3-îí (I6).

К раствору 1,32 r (0,005 моль) 2-метоксикарбонилметилен-5-(4-хлорфенил)-2,3-дигидрофуран-З-она в 100 мл ацетона при 45 С добавляют при перео мешивании 3 мл соляной кислоты. Растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,03 r (73%) кристаллического соединения (?б) с т.пл. 139-141 С.

Найдено, %: С 55 09; Н 4,13; Cl 12,38.

С ьН () С10 И 282,68

Вычислено, %: С 55,24; Н 3,92;

С1 12,54.

Полученные соединения (Ia) и (Хб) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, хлороформе, трудно растворимые в бензоле, ацетонитриле, толуоле и нерастворимые в воде и эфире.

В ИК-спектре соединения (Iа), снятом в таблетке KBr имеется полоса

3140-3110 см, обусловленная валент!.ными колебаниями гидроксила в положении 2 цикла, интенсивная полоса

1713 сьев, обусловленная валентными колебаниями карбонила сложноэфирной

40 группы; положение полос колебаний связей С=С: 1595 и 1570 см

В ПИР-спектре соединения (Ia) снятом в растворе дейтерохлороформа (внутренний стандарт - ПЩС), кРоме 45 сигналов двух метоксигрупп сложноэфирного, фрагмента и в й-положении бензольного кольца, имеются два дублета двух геминальных протонов группы СН, метоксикарбонилметильного фрагмента с центром при 2,87 м.д. (J qg.

16,4 Гц), синглет протона метиновой группы в положении 4 цикла при

5,91 м.д., м синглет протона гидроксильной группы при 6,89 м.д., а также мультиплет. четырех протонов бензольного кольца при 7, 16-7,92 м.д.

-1

Соединение (1б) ИК-спектр, Я, см (KBr): 3150-3120 (OH),1711 (СООСН ), 10 4

1683 (Сз = О), 1592 (С = С) . ПМРспектр, 8 м.д. (СДСl,): 2,78 д.д. (2Н, СН ); 3,71 с (ЗН, СООСН );

5,89 с (1Н, CH.); 6,77 с (1Н, OH);

7,22-7,51 м (4Н, С Нд) .

Выбор ацетона в качестве растворителя и температурного режима обусловлен снижением выхода предлагаемых соединений за счет или неполного про текания реакции (в случае уменьшения температуры или применения неполярных растворителей - бензола, хлороформа), или появления смолообраэных побочных продуктов реакции (при увеличении температуры) или других побочных продуктов (в случае применения метанола, этанола, уксусной кислоты в качестве реакционной среды образуются продукты этерификации по гидроксильной группе в положении 2 цикла фуранона). Отмечено резкое уменьшение выхода продукта при низкой температуре 40 С.

Данные о влиянии растворителя и температуры процесса на выход целевых соединений (Ia) приведены в таблице.

Соединение (Ха) проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки в минимальной ингибирующей концентрации (MHK) 500 мкг/мл.

По противомикробному действию соединение (Ia) не уступает известному препарату — этакридина лактату (ИИК

500 мкг/мл), но менее активно, чем фурациллин и фуразолидон.

Таким образом, данный способ позволяет получить новые производные

5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2,3-дигидрофуран-З-она, облада— ацие биологической активностью.

Формула изобретения

Сцособ получения 5-арил-2-гидрокси-2 .метоксикарбонилметил-2,3-пигидрофуран-3-онов формулы в

ОН снбо оси где R - СН,О, Сl,, отличающийся тем, что

5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидрофуран-3-он формулы

1606510 6 где R — - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соляной кислотой в среде ацетона при 45-50оС.

О снсоосн, 65

Составитель И. Дьяченко

Редактор Т. Лазоренко Техред М.Ходанич Корректор Н. Король

Заказ 3527 Тираж 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Ацетон

Бензол

Хлороформ

Этанол

Уксусная кислота

18 46 62

° 5 »

25 42