Способ получения n-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-n-метил-n- пропиниламина в виде рецемата или l-изомера, или их солей

 

Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения N-[2-(4-фторфенил )-1-метил]этил-N-метил-N-пропиниламина, обладающего антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, более активного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений 4-F-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(CH<SB POS="POST">3</SB>)-NH-CH<SB POS="POST">3</SB> и B - R, где B-галоид, R=CH<SB POS="POST">2</SB>-C @ CH-

CH<SB POS="POST">2</SB>-CBR=CH<SB POS="POST">2</SB>. В случае, когда R=CH<SB POS="POST">2</SB>CBR=CH<SB POS="POST">2</SB>, полученный продукт подвергают дегидрогалоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера, свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения менее токсичны, более активны и более селективны в части ингибирования субстрата МАО - В при испытании IN VITRO на гомогенате крысиного мозга и печени. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4027653/23-04 (62) 4015073/23-04 (86) PCT/ HU 85/00035 (31.05.85) (22) 16.06.86 (23) 30.01.86 (31) 2124/84 (32) 31.05,84 (33) HU (46) 23.11.90. Бюл. ¹ 43 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра рТ (HU) (72) Золтан Эчери, Йожеф Кнолл, Ева Шомфаи, Золтан Терек, Ева Синньеи и Карой

Можолич (HU) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент Швейцарии ¹ 52468, кл. С 07 С 87/28, опублик, 1972.

Патент США N 3485874, кл. 260-5708, опублик. 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2-(4-ФТОРФ Е НИЛ)-1-МЕТИЛ)-ЭТИЛ-N-МЕТИЛ-NИзобретение относится к способу получения новых соединений N-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-атил-N-метил-N-и ропиниламина в виде рацемата или L-изомера, или их соле й.

Указанные соединения обладают антидепрессивным действием, являясь при этом ингибитором поглощения биогенных аминов и, в силуукаэанных свойств, могутнайти применение в медицине.

Цель изобретения — выявление в ряду

N-

ПРОПИНИЛАМИНА В ВИДЕ РЕЦЕМАТА

ИЛИ 1=ИЗОМЕРА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных .. аминов, в частности получения N-(2-(4-фторфен ил)-1-метил)этил-N-метил-N-пропиниламина, обладающего антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового более активного вещества указанного класса.

Синтез ведут конденсацией соединений 4F-C6H4-СН2-СН(СНз)-NH-СНз и В-R, где В = галоид, R = СН2-С = СН-; СН2-СВг = CH2. В случае, когда R = СН2СВг= СН2, полученный продукт подвергают дегидрогалоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера, свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения менее 3 токсичны, более активны и более селективны в части ингибирования субстрата MAO-В при испытании in чего на гомогенате крысиного мозга и печени. 5 табл.

Пример 1. В 45 мл толуола растворяют

8,28 г (0,0495 моль) ()-N-метил-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина. К раствору добавляют 0,078 г бензилтриэтиламмоний хлорида, а затем по каплям при перемешивании в течение 5 мин параллельно добавляют 6,48 г (0,0545 моль) бромистого пропаргила и раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроокиси натрия в 7,5 мл воды. Температуру реакционной смеси повышают от 23 до

26 С. Реакционную смесь перемешивают при 26 — 28 С в течение 20 ч, после чего смесь разделяют на две фазы, толуольный слой высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают.. Остаток перегоняют при 80 —. 82 С (0,1 мм рт.ст.), Получают

5,05 г (-)-N-метил-N-и ро и и н ил-(2-(4-фто рфе1609443 нил)-1-метил) этиламина, np = 1,5050, Хлоргидрат плавится при 132 — 138"С (из этанола и эфира).

Вычислено, : С 65,59; Н 7,"9; N 5,79;

С!14,66; F 7,85, С1зНлйС!Г, Найдено, ; С 65,00; Н 6,97; N 5,95; Cl

14,90; F 8,01, Пример 2. В 35 мл ацетона растворяют 3,38 r (0,022 моль) (:+)-N-метил-(2-(4.фторфенил)-1-метил)-этиламина, после чего добавляют 19 r (0,14 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании в течение 10 мин прибавляют 2,95 г (0,025 моль) перегнанного бромистого пропаргила, Температура смеси повышается от 22 до

25 С. Реакционную смесь нагревают при

55 С в течение 3 ч 30 мин при перемешива. нии. Реакционную смесь оставляют на ночь, фильтруют, промывают трижды, каждь1й раз с помощью 25 мл ацетона, и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм рт.ст. Таким образом получают

2,28 г (+)-N-метил-N-пропинил-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина с выходом

51,7, т,кип: 120 — 122 С (2 мм рт.ст,) пр

= 1,5050, Пример 3. В 310 мл ацетбна растворяют 30,97 г (0,197 моль) (+)-N-метил-(2-(4фторфенил)-1-метил)-этиламина, после чего добавляют 174, 5 r (1,26 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании в течение 20 мин прибавляют 68 -ный толуольный раствор бромистого пропаргила (39,7 г, 0,227 моль), Температуру смеси повышают от 26 до 40 С. Реакционную смесь перемешивают при 55 С s течение

6 ч 30 мин, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают.

Остаток перегоняют при 0,6 мм рт.ст. Таким образом, получают 16,25 r (+)-N-метил-Nпропинил-(2-(4-фторфенил) -1-метил) -этиламина с выходом 41,2 и т.кип. 90 — 92 С.

Пример 4. В 60 мл ацетона растворяют 7,4 г (0,0443 моль) (-)-М-метил-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина ((a )p = -3,44 этанол), после чего прибавляют 28;9 r (0,21 моль) карбоната калия, э затем по каплям при перемешивании добавляют 60 -ный раствор 7,56 г (0,045 моль) бромистого пропаргила в толуоле, Реакционную смесь перемешивают при 35 — 40ОС в течение 3 — 4ч, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают, Остаток перегоняют при 2 мм, рт,ст, Таким образом получают 3,3 г (+й-ме ил-N-пропинил-(2-(4фтлрф енин 1-1-мети лт-этил емине с т. лил. 120—

122 С, np = 1,5052, Хлоргидрэт плавится при 169 — 171 "С (а )p = -6,2 (этанол, с =

=2,4); (а)п = -10,98 вода, с = 2,9).

Пример 5. Водный раствор 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (+М-ме5 тил-(2-(4-фто рфе н ил)-1-метил)-этил амина (т.пл, 88 — 91 С) подщелачивают 40 -ным водным раствором гидроокиси натрия (рН

12 — 13). Раствор экстрагируют хлористым метиленом и хлористометиленовый экс10 тракт высушивают над сульфатом натрия.

К указанному хлористометиленовому раствору прибавляют 22,5 г(0,916 моль) карбоната калия, после чего по каплям добавляют 60о -ный раствор 5,96 r пропаргила

15 бромистого в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в.течение 5 ч, фильтруют и фильтрат экстрагируют сначала четырежды 25 мл 20 -ной уксусной кислоты каждый раз, а после этого

20 четырежды 25 мл 10 -ной соляной кислоты каждый раз. Экстракты водной соляной кислоты подщелачивают 40 -ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом, Хлористометиленовый

25 раствор высушивают и в раствор вводят газообразный хлористый водород. При добавлении петролейного эфира получают 2,38 г хлоргидрэта (-)-N-метил-N-и ропинил-(2-(4фторфенил}-1-метил)-этиламина. T.ïë. 168—

30 170 С (a)p = -10,89 (вода, с = 2,5). Выход:

47 1%

Пример 6. Из 10 r (0,028 моль) дигид- . рата ()-тартрата (-)-N-метил-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина освобождают

35 основание по примеру 5, после чего хлористометиленовый раствор выпаривают. Остаток растворяют в 60 мл ацетона, добавляют 22,5 г (0,16 моль) карбоната калия и по каплям прибавляют 60 -ный рас40 твор 5,96 г бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 10 -ной со45 ляной кислотой, Водно-кислотный экстракт подщелачивают 40 -ным раствором гидроокиси натрия до рН 12 — 13 и экстрагируют толуолом. Толуольный раствор высушивают и подкисляют 31 -ныM этанольныM раство-.

50 ром хлористого водорода до рН 3. Выпада- . ющий в осадок кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают

2,05 г продукта, который идентичен с соеди55 нением, полученным по примеру 5. Выход

40,6 .

Пример 7. К 1-0 г (0,028 моль).основания 43 дигидрата (+тартрата (-)-N-метил-(2(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина

1609443

В 35 мл этанола растворяют 2,5 г указанного продукта, после чего добавляют

5 мл 50 -ного раствора гидроокиси калия.

Реакционную смесь кипятят с обратным хо5 лодильником в течение 16 ч и выпаривают.

Остаток обрабатывают водой и экстрагируют бенэолом. После высушивания бензольный раствор подкисляют этанольным .раствором хлористого водорода. Выпадаю10 щий в осадок продукт реакции фильтруют и высушивают. Таким образом получают 2,2 г хлоргидрата (+)-N-метил-N-пропинил-(2-(4фторфенил)-1-метил)-этиламина, т.пл. 131—

133 С.

15 Пример 10. 1,53 г (0,00916 моль) (+)-N-метил-(2-(4-фторфенил)-1-метил)- этиламина и 1,46 г (0,00973 моль) D-винной кислоты растворяют в 15 мл этанола.

Полученную смесь охлаждают до -10 С и

20 кристаллируют в течение 6 — 8 ч. Кристаллический продукт фильтруют и промывают холодным этанолом. В результате получают

1,15 г соли, т.пл. 88 — 94 С.

Полученную соль (0,5 г) суспендируют в

25 3,2 мл воды и добавляют 1,3 мл 10 -ного раствора гидрооксида натрия после чего полученную смесь экстрагируют эфиром, Объединенную органическую фазу сушат над сул ьфатом натрия и упа рива ют. В ре30 зультате получают (+К-метил-N-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламин, (а )p = -0,632 (этан ол).

Пример 11. Повторяют методику примера 5, используя в качестве исходного

35 0,05 мол ь (+И-метил-(2-(4-аминофенил)-1метил)-этиламина.

В. качестве основного вещества получают 5,2 г (-)-N-метил-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина. T,êèï.88 — 90 С10мм Нц,ст

40 (а)о = -3,48 (этанол), который реагировал га с бромистым пропаргилом, причем обработ° ку проводят согласно методике примера 9.

В результате получают 3,1 г (-)-И-метил-Nпропинил-(2- (4-фторфенил)-1-метил)-этила5 мина, Т.кип. 120 — 122 С (2 мм Hg.ст (п)о

= 1,5052. Гидрохлорид имеет температуру плавления 169 — 171 С, (а)о = -6,2 (этанол, с = 2,4), (a)p г =-10;98 (вода, с=2,9).

Синтезированные в результате предла0 гаемого способа соединения испытывают на фармакологическую активность.

Полученный таким образом толуольный раствор прибавляют к раствору 1,37 г,гидроокиси натрия, 0,04 г бензилтриэтиламмоний хлорида и 5 мл воды. К смеси по каплям добавляют 4,1 r бромистого пропаргила и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Фазы разделяют, толуольный слой экстрагируют дважды, каждый раз по 7 мл 5 -ной уксусной кислоты и дважды, каждый раз по

10 мл 10 -ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт подщелачивают добавлением 40 -ного раствора гидроокиси натрия и после этого экстрагируют толуолом. После высушивания толуольный раствор подкисляютдо рН 3 31 -ным этанольным раствором хлористого водорода. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2,72 г продукта, который идентичен с соединением, полученным по примеру 5.

Пример 8. Из 10 r (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-N-метил-(2-(4фторфенил)-1-метил)-этиламина освобождают свободное основание. К высушенному толуольному. раствору прибавляют 24;7 г (0,17 моль) карбоната калия, после чего по каплям добавляют 60 -ный раствор 8,66 г (0,08 моль) бромистого пропаргила в толуоле, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Толуольный фильтрат экстрагируютдважды каждый раз по 7 мл 5о -ной уксусной кислоты и дважды каждый раз по ig мл 10 -ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт обрабатывают согласно примеру 7. Таким образом получают 2,6 г продукта, который идентичен с соединением, полученным согласно примеру 5. 4

Пример 9. К раствору 6,0 г(0,036 моль) (+)-N-метил-(2-(4-фторф е н ил)-1-метил)- этиламина и 60 мл ацетона добавляют 33,6 r (0,24 моль) карбоната калия, после чего по каплям при 25 — 30 С и перемешивании 5 прибавляют 7,45 г (0,037 моль) 2,3-дибромпропена в течение 20 — 25 мин; Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняется под вакуумом при 4 — 5 мм 5 рт.ст. Таким образом получается 6,52 (+j-Nметил-N-(2-бром г ропенил,3)-(2-(4-фторфенил)-1-метил)-этлламина с выходом 63,3 .

T.êèï. 142 — 143 С, np = 1,5234. прибавляют раствор 7,5 r гидроокиси натрия в 25 мл воды и 17 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 30 мин, Фазы разделяют и водный слой экстрагируют трижды толуолом, каждый раз по 6 мл.

Используются следующие обозначения:

1А = хлоргидрат (":)-N-метил-Щ2-пропинил)5 2-(4-фторфенил)-1-метил)-этиламина;

1 В = хлоргидрат (-)-N-метил-N-((2-пропин ил)-2-(4-фто рфе н ил)-1-м ет ил)-этила м и на;

pCIP = хлоргидрат ()-N-метил-Щ(2-прои и нил) -2-(4-хлорфен ил)-1-метил)-этил ам и на;

1609443

pBrP = хлоргидрат (":)-N-метил-N-((2пропинил) -2-(4-бромфенил) -1-метил -этиламина.

1. Моноамин-оксидазу (MAO) ингибиторная активность, 1.1 Ин витро испытания, 1.1.1. Измеренные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра.

Субстраты; MAO-В: С-РЕА: 0,2 мМ; спец4ифическая активность 0,5и Ci/мл; MAOА: С-5НТ: 5,0 мМ: специфическая активность 0,25и С1/мл.

Вывод: 1А является более активным и более селективным ингибитором MAO типа

В, чем рС!Р и и-BrP при испытании in vitro на гомогенате крысиного мозга и печени.

1.1.2, Измеренные на митохондрии гоnoBHoro мозга крысы, Метод. Из головного мозга крыс-самцов вида СРУ весом 200 — 250 г митохондрии получены следующим образом: после обезглавливания гомогенизат ткани получен в

0,25 М сахарозе. Он центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 M сахарозу.

Субстраты: MAO-А: 6х10 M 5НТ; MAOВ: 2х10 М РЕА, Результаты: значения iC50(M) соединения 1А: МАО-А: 5х10; MAO-В: Зх10 з.

Вывод: 1А проявляет себя как очень активный и селективный ингибитор MAO типа

В при испытании in vitro на митохондриях крысиного мозга.

1,2. Ин виво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра.

Метод: крысы обработаны подкожно различными дозами веществ и спустя 4 ч после введения вещества органы извлечены и MAO-активность определена так, как это раскрыто в 1.1.1.

Результаты приведены в табл.2..

После Обработки, которая длилась в течение 21 дней (каждодневная доза 0,25 мг/кг, подкожно, соединения 1А) MAO- ингибирование составляло 92 — 94%, вы раженное в процентах от контроля, а MAO-А ингибирование 0%.

Вывод. 1А и 18 являются селективными

MAO-В ингибиторами, ин виво они проявляют большую активность, чем р BrP, Ингибиторная активность поглощения тирамина на легочных артериях кроликов.

Для опытов использованы кролики обоих полов и весом 2 — 4 кг. Кролики были умерщвлены ударом B шею и сердце немедленно изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса, Состав раствора Кребса, ммоль-литр: NaCI 111, KCI 4,7, СаС!2 2,52, MgS04 1,64, йэНСОз 25, КН2Р04 1,2, глюкоза 11. Кровеносный сосуд очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда ломещен в 5 мл баню с органом, содержащей раствор Кребса, через который пропускают газовую смесь, состоящую из 95% Оз — 5%

COz, и который термостатировался при

37 С, Механическая активность зарегистри10

Результаты. 1А в дозе 0,1 или 0,25 мг/кг

45 значительно усиливает эффект ФЭА в этом опыте и сдвигает влево кривые ответа на дозу.

Вывод. 1А является очень активным селективным ингибитором MAO-В ин виво у

50 кошки.

Повышение дозы ФЭА индуцирующего стереотипное поведение.

Результаты приведены в табл.4.

Активность, вызываемая ФЭА при дозе

55 40 мг/кг, усиливается соединением 1А при

/ дозах 0,5- 0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.

Испытания центральной нервной системы; Испытание модифицированного вздрэрована на полуизометрическом компенсографе, используя 1 г заранее установленного груза.

15 Поглощение тирамина ингибировано на указанном препарате соединением 1В в зависимости от дозы 1С5о = 4,5х10 M. При этом соединения pCIP u pBrP не проявляют ингибирующего действия.

20 Вывод. 1А ингибирует поглощение тирамина в терминалы норадренергического нерва в палочке легочной артерии кролика, тогда как pCIP u pBrP не оказывают этого действия.

25 Результаты ингибирования поглощения биогенных аминов приведены в-табл.3..

NA: Н-норадреналин; 5HT: Н-5-оксит,з .з риптамин; ДА: Н-допамин, Вывод. 1А является активным ингибито30 ром поглощения биогенных аминов, Определение MAÎ-В активности in vivo у кошки путем измерения эффекта внутривенно введенного фенилэтиламина (ФЭН).

Метод.

35 ФЭА выделяет норадреналин из терминалов нервов мигающей мембраны в количестве, зависящем от дозы. Поскольку ФЭА является специфическим субстратом для

MAO-В в печени, селективные ингибиторы

40 этого фермента усиливают действия ФЭА. как показывает сдвиг влево кривой ответа на дозу после введения МАО-B ингибитора, 1609443

СН - Н вЂ” А (" 3

Таблица1 гивания, Соединение 1А не ингибирует ре-. флекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг.

Метаболическая норма. Соединение 1А при дозе 5 мг/кг не повышает метаболизма (обмена веществ) у крыс.

Испытание активности на потребление пищи.

Испытания проведены после 96 ч голодания крыс (n = 10 — 13), Когда соединение 1А вводится подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом, одночасовое потребление пищи значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10 — 15 мгlкг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.

Действие на каталепсию.

Кататония, индуцируемая тетрабеназином при дозе 3 мг/кг, ингибируется в зависимости от дозы обоих соединений 1А и 18.

ЕОу — 1А-2,6 мг/кг; EDg) — 18 = 2,9 мг/кг

Испытание сексуальной активности крыс-самцов, На инертных крыс-самцов соединение

1А оказывает сильное, длительно продолжающее с улирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы (0,1 и 0,25 мгlкг соответственно) значительно увеличивает количество эякуляций (внезапных извержений семенной жидкости) за 24 ч и 2 — 3 и 4 недель,. соответственно, после введения соединения 1А, относительно контроля, Токсичность.

Испытания проведены на самцах и самках крыс-альбиносов вида СГУ весом 100 — 120 r.

Соединения введены внутривенно и животные были под наблюдением в течение 48 ч.

В табл.5 указаны значения Л0 о для испытанных соединений.

Из табл.5 видно, что соединения, полученные в условиях описываемого спосо5 ба,менее токсичны чем рС(Р.

Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности соединения могут быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодей10 ствия связанному с возрастом ослаблению функции чернополосатого донаминэргического нейрона, улучшить "качество жизни" старых людей.

15 Формула изобретения

Способ получения N-(2-(4-фторфенил)-1метил)-этил-N-метил-N-пропиниламина формулы

20 сн,-сн — к — сн с=сн

25 в виде рацемата или L-изомера или их солей путем конденсации 2-фенил изопропилпроизводного общей формулы

Г где А — ЙНСНз, с соединением В-R, где  — галоид;

35 R — СН2С = СН или СН2СВг = CH2 в случае, если R — СНгСВг = CH2, полученный продукт подвергают дегидрогаллоидироввнию и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера, в

40 свободном виде или в солевой форме.

1609443

Таánица2

Таблица3

Таблица4

Таблица5

Составитель В.Волкова

Редактор С,Патрушева Техред М.Моргентал Корректор Л.Патай

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3627 Тираж 342 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рауцвская наб., 4/5