Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов, в частности соединений общей ф-лы CX-CY-CH=CK-C=C-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-chr<SB POS="POST">2</SB>-O, где K- -C(O)-NR<SB POS="POST">1</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-Z

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> (независимы) - H или CH<SB POS="POST">3</SB>

N и M=1 или 2

Z - диэтиламиногруппа или - CH-NR<SB POS="POST">3</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB> - этил, аллил, циклопропилметил, циклогексенилметил

X - H или NH<SB POS="POST">2</SB>

Y - Н или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил, этилсульфонил при условии, что когда Z - диэтиламиногруппа или -CH-NR<SB POS="POST">3</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - этил или аллил, то Y≠метилсульфамоилу или этилсульфонилу

в случае, когда R<SB POS="POST">3</SB> - этил, а N=1, то Y≠H или CL, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут амидированием соответствующей кислоты амином - R<SB POS="POST">1</SB>NH-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-Z в среде органического растворителя - хлороформа, ацетона, метилэтилкетона или диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в присутствии этилхлорформиата и третичного амина. Новые вещества ингибируют стереотипии, наведенные 1,25 мг/кг апоморфина, в большей степени, чем известные аналоги. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028919/23-04 (22) 29.01.87 (31) 8601279 (32) 30.01.86 (33) FR (46) 23.11.90. Бюл. )Ф 43 (71) Лаборатуар Делагранж (FR) (72) Жаклин Франсешини и Жозетг Маргари(РЯ) (53) 547.814.07(088.8) (56) ЕР N 0124783, кл, С 07 0 405/12, опублик . 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОБЕНЗОФУРДН- ИЛИ ХРОМАНКАРБОКСАМИДОВ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМJlEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных дигидробензофуран- или хроманкарбоксамиов в частности соединений общей формулы

-г=-ззий= иэ, "-С(О)-NR1-(CH2)m — Z; Rq и R2 (независимы)—

H или СНз; п и m = 1 или 2; Z — диэтиламиногруппа ипи — СЙгЗяз-(СНззз; йз — эгип, I

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных дигидрофуран- или дигидрохроманкарбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейрол. этическим действием, что дает возможность использовать эти соединения в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных в ряду дигидробензофуранили хроманкарбоксамидов, обладающих повышенной нейролептической активностью.

Пример 1. й-(1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил)-5-метилсульфамоил„„5U„„1699451 АЗ

s С 07 D 307/79, 311/58//А 61 К 31/335 аллил, ци клоп ропилметил, циклогексенилметил; Х вЂ” Н или ИН2; Y — Н или CI, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил, этилсульфонил при условии, что xor а 2— диэтиламиногруппа или -СН вЂ” ЙЯз — Н2)з и

Яз-атил или аллил, то Y-метилсульфамоилу или этилсульфонилу; в случае, когда Яз-атил, а n = 1, то Y W Н или CI, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, обладающих нейролептическим действием, что может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут амидированием соответствующей кислоты амином — Я1ИН-(CH2)m-Z; в среде органического растворителя — хлороформа, ацетона, метилэтилкетона или диметилформамида при температуре от 0 С до комнат- . Ь ной в приСутствии этилхлорформиата и третичного амина, Новые вещества ингибируют стереотипии, наведенные 1,25 мг/кг апоморфина, в большей степени, чем известные аналоги. 8 табл.

2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

5-Хлорсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофура-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 630 г хлор- сульфоновой кислоты. Охлаждают до 0 С, затем порциями добавляют 160 r мелкодисперсной 2-метил-2,3-дигидробензофуран-7карбоновой кислоты, поддерживая температуру 0-5 С охлаждением на ледяной бане. Смесь перемешивают в течение 1 ч, при 5 С и в течение 1 ч при комнатной температуре, затем выливают на лед, перемешивая и поддерживая температуру 0 С

1609451

20

35

50 путем охлаждения на ледяной бане и введения льда в колбу. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 213 г соединения (выход 85,5%).

5-Мети лсул ьфамоил-2-метил-2.3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, В колбу емкостью 2 л вводят 108 г водного 40%-ного раствора метиламина и 108 мл воды. Охлаждают до 5" С. затем добавляют

193 г Б-хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты порциями по 10 г, охлаждая на ледяной бане солью, чтобы поддерживать температуру.

5 С, После каждого добавления кислоты добавляют 14,5 мл раствора 30%-ного натрового щелока в 140 мл воды. Полученный раствор разбавляют, фильтруют, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой вплоть до изменения окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают и высушивают при 50 С. После перекристаллизации из метанола получают

119 г кислоты (т,пл, 214 С, выход 63%).

5-Метилсул ьфамоил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбонилхлорид.

В колбу емкостью 1 л вводят 232 r тионилхлорида и 66 r 5-метилсулфамоил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают на водяной банедо растворения, затем добавляют еще 66 r кислоты и снова нагревают до растворения.

Избыток тионилхлорида удаляют путем отгонки под вакуумом до постоянного веса, затем остаток обрабатывают петролейным эфиром, Полученный пастообразный продукт отсасывают и высушивают под вакуу: мом.

N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил) 5-метилсульфамоил-2-метил-2, 3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л вводят 95 г 1-циклогексенилметил-2-аминометилпирролидина и 380 мл хлороформа. Охлаждают до 5 С, затем по каплям приливают раствор 142 г

5-метилсул ьфамоил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбонилхлорида в 300 мл хлороформа, поддерживая температуру 510 С за счет наружного охлаждения. Затем оставляют температуру повышаться, после чего реакционную среду обрабатывают водой, После удаления хлороформа оставшийся раствор отфильтровывают и подщела ивают 20 j -Hûì аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Осадок, отвержденный после добавления эфира, отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. 170 г полученного основания растворяют при нагревании в 510 мл абсолютного этанола.

Кипящий раствор фильтруют, затем образовавшиеся при охлаждении кристаллы отсасывают, промывают этано!ioM и высушивают при 50 С. Получают 101 г основания, которое перекристаллизовывают из 300 мл абсолютного этанола, Получают 86 r соеди- нения (т,пл. 155-156 С, выход 39%).

Пример 2. N-(1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоксамид.

6-Хлорсул ьфон илхромэн-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 930 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавляют 165 г 8-хроманкарбоновой кислоты, поддерживая температуру 0 — 10 С за счет охлаждения, Раствор перемешивают в течение 1 ч при 10 С, после чего оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем раствор постепенно выливают на лед, перемешивая и поддерживая температуру 0 С за счет наружного охлаждения и введения льда в колбу, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 254 г соединения (выход

99 70).

6- Мети л сул ьфамоил хрома н-8-ка рбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 207 г водного 40%-ного раствора метиламина, затем порциями 123 r 6-хлорсульфонилхроман-8карбоновой кислоты, поддерживая температуру 0-50С за счет охлаждения. Смесь выдерживают при 5 С в течение 45 мин, затем оставляют температуру повышаться.

Полученный раствор разбавляют 1 л воды, отфильтровывают, после чего подкисляют

125 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С.

Получают 107 г соединения (т. пл. 2040С, выход 90%).

N- (1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 76 г 6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой кислоты, 200 мл хлорофбрма и 28 5 г триэтиламинэ, Охлаждают до О С, затем добавляют по каплям 30,5 г этилхлорформиата, поддерживая температуру при 0-5 С за счет охлаждения на ледяной бане, Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, затем прикапывают при 0 — 50С раствор 55,1 r 1-циклогексенилметил-2-аминометилпирролидина в 50 мл хлороформа.

Затем температуру оставляют повышаться, после чего реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи. Полученный раствор обрабатывают водой, затем хлороформ отгоняют, Кристаллы хлоргидрата снова рас1609451 творяют при нагревании после добавления

1,8 л воды. Кипящий раствор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 30 ного натрового щелока до изменения окраски фенолфталеина. Масло, которое образуется, охлаждают, декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса.

Полученные 126 r продукта снова растворяют при нагревании в 250 мл абсолютного этанола. Образовавшиеся при .охлаждении кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают. Получают

99,5 г продукта, который перекристаллизавывают из 200 мл этанола. Получают 90,5 r соединения (т.пл. 144,5 — 145,5 С, выход

72 ),, Пример 3. N-(1-Циклогексенилметил2-пирролидинилметил) -5- циклопропилметилсульфонил i-2-метил-2,3-дигидробенэофуран-7-карбоксамидметансул ьфонат.

5-Меркапто-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 6 л вводят 216 г 5хлорсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 585 мл уксусной кислоты и 348 г олова, затем прикапывают 1560 мл концентрированной соляной кислоты (б = 1,18), поддерживая температуру 45 — 55 С. После этого в течение 2 ч нагревают при 55 — 60 С до полного растворения олова, затем отфильтровывают раствор, который выливают в 12 л воды. Образовавшиеся кристаллы. отсасывают, промывают водой и высушивают при 40"С. Получают

130,5 r соединения (т.пл, 158 С, мол. м. 225, выход 79,5 ).

5-Циклопропилметилтио-2-метил-2,3-дигидробензофуран -7-карбоновая кислота.

В колбе емкостью 2 л растворяют 73 г гидроксида калия в 84 мл воды, затем добавляют 387 мл абсолютного этанола и 130,5 г

5-мерка пто-2-метил-2,3-дигидробен зофуран-7-карбоновой кислоты. Затем быстро приливают86 г циклопропилметилбромида, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После добавления воды отфильтровывают, затем подкисляют раствор добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при

40 С, Получают 133 r соединения (т,пл.

90 С, выход 87 g ), 5-Циклопропилметилсул ьфонил-2-метил-2,,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота.

В колбе емкостью 2 л растворяют 133r

5-ци клоп ро пил метил тио-2-метил-2,3-ди гидробензофуран-7-карбоновой кислоты в 735 мл уксусной кислоты, затем добавляют 315 мл

5 пероксида водорода со 107,5 объемами.

Температура повышается от 20 до 40 Ñ. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего отгоняют большую часть уксусной кислоты и остаток обрабаты10 вают 3 л воды. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают 133,5 r соединения (т.пл. 178 С, выход 89 ).

N-(1-Циклогексенилметил-2- пирролиди15 нилметил)-5-ци клоп ро и ил метил сул ьфонил2-м етил-2,3-ди гид робе нзофура н-7-ка р боксамид, В колбу емкостью 1 л вводят 97 r 5-циклоп ро и ил метил сул ьф он ил-2-метил-2,3-ди ги-

20 дробензофуран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 34 r триэтиламина, Раствор охлаждают до 0 С, затем прикапывают

36 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0 — 5 С. В течение 1 ч при 0 — 5 С

25- перемешивают, затем прикапывают при 5—

10 С 67 г 1-циклогексенилметил-2-аминометилпирролидина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 — 10 С, затем оставляют температуру повышаться. Полученный рас30 твор обрабатывают 2 л воды. Добавляют уксусную кислоту до рН 4, затем хлороформ отгоняют. Оставшийся раствор отфильтровывают, затем подщелачивают 30 -ным натровым щелоком до изменения окраски

35 фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор высушивают над карбонатом калия. Эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса.

40 Получают 146 г соединения (выход 94 ).

N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинил метил)-5-ци кл о и ро и ил метил сул ьфон ил2-метил-2,3-ди гидро бе нзофура н-7-карбоксамидмета нсул ьфонат.

45 141 r N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-ци клоп ропилметилсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7карбоксамида растворяют в 340 мл этилацетата, затем добавляют 29 г метансульфокис50 лоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом и сушат при 40 С. Получают 133г продукта, который снова растворяют в 400 мл изопропилового спирта. Кипящий раствор

55 фильтруют с древесным углем. Образовавшиеся при охлаждении кристаллы отсасывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают при 40 С. Полученный продукт оставляют на воздухе до тех пор. и: ка его вес не станет постоянным. Полi», «. г 120 r

1609451 продукта, содержащего 1 моль воды (т.пл.

126" С, выход 68 ), Пример 4, N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-6-циклопропилметилсул фонилхроман-8-карбоксамид.

6-Меркаптохроман-8-карбоновая кислота, В колбу емкостью 6 л вводят 238 r 6хлорсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты и 645 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до 80 С и добавляют 384 г олова, затем охлаждают до 50 С, После этого прикапывают 1720 мл соляной кислоты (d =

=.1,18), поддерживая температуру 55 — 60 С сначала путем охлаждения на ледяной бане, затем путем нагревания на водяной бане.

Продолжают нагревать, затем при 60 С в течение 3 ч, после чего раствор выливают в б л воды, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают 1 л разбавленной соляной кислоты, затем водой и высушивают на воздухе, Получают 168 г соединения (т.пл, 130133 С, выход 93%), б-Циклопропилметилтиохроман-8-карбоновая кислота.

В колбе емкостью 3 л растворяют 90 г гидроксида калия в 90 мл воды, затем добавляют 900 мл этанола и 137 г 6-меркаптохроман-8-карбоновой кислоты. После этого прикапывают 162 r 90 -ного циклопропилметилтозилата, Кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником, затем отгоняют часть спирта и остаток обрабатывают водой.

Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, Получают 177 r соединения (т.пл. 85 С; мол.м, 295, выход 91 в расчете на сухой продукт).

6-Циклопропилметилсульфонилхроман8-карбоновая кислота, В колбу емкостью 3 л вводят 177 гб-циклопропилметилтиохроман-8-карбоновой кислоты, 780 мл уксусной кислоты и 366 мл пероксида водорода со 110 объемами, Затем нагревают на водяной бане в течение 5 ч, после чего раствор фильтруют с древесным углем и отгоняют часть уксусной кислоты.

Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40—

50 С..Получают 146 r соединения (выход

82 ), N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-6-цикл оп ропилметилсульфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л вводят 100 r 6-циклоп ропил метил сул ьфонилхроман-8- ка рбоновой,. кислоты, 500 мл хлороформа и 34 г.

50 лопропилметилсульфонилхроман-8-карбо- новой кислоты, 350 мл ацетона и 36 r триэтиламина. Охлаждают до 0 С,затем прикапывают 37 г этилхлорформиата.

Перемешивают 20 мин при 0-5 С, затем при55 капывают 48 г 1-аллил-2-аминометилпирролидина, поддерживая температуру 5-10 С.

После этого оставляют температуру повы. шаться и смесь перемешивают в течение

2 ч. Осадок триэтиламинхлоргидрата отсасывают, затем ацетон отгоняют на

45 триэтиламина, Охлаждают до 0 С и прикапывают 37 r этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5 С путем охлаждения.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при

5 С, затем приливают по каплям 47,5 г 1зтил-2-аминометилпирролидина, поддерживая температуру 5 — 10 С. Затем перемешивают в течение 1 ч при 10 С, после чего оставляют температуру повышаться. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и соляной кислотой, Полученный раствор фильтруют с древесным углем, после чего подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся твердое вещество отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С.

Получают 110 г продукта, который растворяют в 210 мл изопропанола. Добавляют раствор 9,8 r газообразного хлороводорода в 25 мл изопропанола до изменения окраски метилового красного. Образовавшийся хлоргидрат отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают, затем растворяют в 450 мл воды.

Раствор отфильтровывают с древесным углем и подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Получают 87 r;вого цвета (т.пл, 104—

105 С), который cíîâà очищают.

87 r основания растворяют в 160 мл изопропанола, затем добавляют раствор 7,8 г газообразного хлороводорода в 20 мл иэопропанола вплоть до изменения окраски метилового красного, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают иэопропанолом и высушивают при 40 С, Получают

91 r хлоргидрата, который растворяют в 220 мл воды. Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина.

Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С.

Получают: 82,5 г соединения (т.пл. 106106,5 С, выход 60%).

Пример 5, N-(1-Аллил-2-пирролидинилметил)-6-циклопропилметилсул ьфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводяг 102 r 6-цик1609451

10 водяной бане, заканчивая отгонку под вакуумом до постоянного веса. Остаток обрабатывают водой и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до и зм е н ения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метил енхлоридом, после чего метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия. Затем отгоняют метиленхлорид, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 134 r масляни- стого продукта, который обрабатывают 300 мл эфира и сушат на воздухе, затем при

50 С. Получают 124 r соединения (т,пл.

100 С, выход 86%).

120 г основания растворяют в 240 мл абсолютного этанола, затем добавляют раствор 10,5 г газообразного хлороводорода в

50 мл абсолютного этанола до изменения окраски метилового красного. Выкристаллизовавшийся при охлаждении хлоргидрат отсасывают при 10 С, промывают этанолом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 45 С. Получают 102 r хлоргидрата, который растворяют в воде, Добавляют древесный уголь, который выдерживают в контакте в течение 1 ч, затем отфильтровывают, подщелачивают раствор 20 -ным аммиаком и добавляют эфир для облегчения кристаллизации, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, затем в сушильном шкафу при 50 С. Полученные 90 г основания перекристаллизовывают из 180 мл 95 -ного этанола, Кристаллы отсасывают, промывают и высушивают при 50 С, затем при 60 — 65 С в течение дня. Получают 78,5 г соединения (т.пл. 114 С, выход после очисток 65, общий выход 56 ).

Пример 6. N-(1-Циклопропилметил 2-пиррол иди нил метил)-6-циклопропилметилсульфонилхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 63 r 6-циклопропилметилсул ьфонилхроман-8-карбоновой кислоты, 250 мл хлороформа и 21,5 г триэтиламина. Охлаждают до 5 С, затем прикапывают 23 г этилхлорформиата, поддерживают температуру 0-5 С. Затем перемешивают в течение 30 мин при 5 С,.после чего при 5 — 10 С прикапывают 35,5 г 1-циклоп ропилметил-2-аминометилпирролидина.

Затем перемешивают в течение 1 ч при 10 Си в течение 2 ч оставляют температуру повышаться. Отгоняют большую часть хлороформа под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и соляной кислотой, Удаляют остаточный хлороформ путем удаления с водой, разбавляют для получения 600 мл раствора, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло кристаллизуется после добавления

5 эфира. Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе.

Получают 89 r соединения (выход 97 ).

89 r основания растворяют в 210 мл абсолютного этанола и 24 г 85 -ной фос10 форной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают и высушивают.

Получают 87 r фосфата, который растворяют в 800 мл воды, содержащей немного. метабисульфита натрия. Полученный раствор от15 фильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком в присутствии небольшого количества эфира, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают при 30 С.

20 69 г полученного основания перекристаллизовывают из 140 мл изопропанола.

После отсасывания и высушивания получают 55 г продукта, который снова растворяют при нагревании в 110 мл изопропанола. Ки25 пящий раствор отфильтровывают с древесным углем. Закристаллизовавшееся при охлаждении основание отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при

30 С, Получают 43,5 г соединения (т.пл.

30 95,5 — 95 С, выход после очисток 50, общий выход 48%).

Пример 7. N-(1-Циклопропилметил-2пирролидинилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карбоксамидхлоргидрат.

35 6-Этилсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 3 л вводят 461 мл воды, 100 г безводного сульфита натрия и

134 г бикарбоната натрия. Нагревают до

40 70 С, все время перемешивая затем постепенно при 70-80"С добавляют 147 г 6хлорсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты, После. этого перемешивают при

70 — 80 С в течение 2 ч, Раствор охлаждают

45 до 20 С, затем добавляют 106 мл 30 -ного натрового щелока, 530 .мл этанола и 249 r этилиодида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, которая, начиная с 60 С, постепенно повы50 шается в процессе реакции до 82 С спустя

18 — 20 ч нагревания. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают водой, фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до

55 изменения окраски конго красного, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают

121 г соединения (т.пл. 156-15i С, выход

84,5 ), 1609457

20

50

N-(1-Циклопропилметил-2-пиррол идин ил метил)-6-этилсул ьфон ил хрома н-8-ка р боксэмид.

В колбу емкостью 1 л вводят 80,5 г 6этилсульфонилхроман-8-карбоно .ой кислоты, 440 мл ацетона и 30 г триэтиламина.

Охлаждают до ООС, затем прикапывают 32,5 г этилхлорформиа та, поддерживая температуру 0-5 С. Смесь перемешивают в течение

30 мин при 5 С, затем при охлаждении прикапывают 46 r 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина. Перемешивагот в течение 1 ч, оставляя температуру повышаться, затем отсасывают триэтиламинхлоргидрат. Ацетон отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса, затем остаток растворяют в воде и соляной кислоте. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают

20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, затем метиленхлоридный раствор высушивают над карбонатом калия. Метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса, Получают 115 r соединения (выход 95%), N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролидин ил метил)-6-этилсул ьфон илхрома н-8-карбоксамидхлоргидрат, 730 г N-(1-циклопропилметил-2-пирролидинил метил)-6-этилсул ьфонилхроман-8карбоксамида растворяют в 230 мл этанола, затей добавляют раствор 12 r газообразного хлороводорода в 20 мл абсолютного этанола до изменения окраски метилового красного. Образовавшиеся после внесения затравки кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают на воздухе, затем при 60 С. Полученные 106 r хлоргидрата снова растворяют при нагревании в 212 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, После охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и эфиром и высушивают на воздухе, затем при 60 С, Получают 96 r соединения (т.пл. 182 — 183 С, выход 68%).

Пример 8. N-(1-Циклопропилметил2-и и ррол иди н ил метил)-5- амина-6-атил сул ьфонилхроман-8-карбоксамид.

Метил-4-бромсалицилат.

В колбу емкостью 4 л вводят 460 г 66%-ной бромистоводородной кислоты, 820 мл воды и 209 г метил-4-аминосалицилата, Полученную суспензию охлаждают до 0 С, затем прикапывают раствор 92 г нитрита натрия в

90 мл воды, поддерживая температуру 05 С. Затем смесь перемешивают в течение

1 ч.

В колбу емкостью 6 л вводят 498 г 66%-ной бромистоводородной кислоты, 185 мл воды и 125 г бромидэ меди (!). Температура повышается до 40 С, Затем прикапывают полученный, ранее раствор, Температура поддерживается также при 45 — 50 С. Бромсодержащий сложный эфир отделяется в виде маслянистого слоя, который при охлаждении отвержается. Полученное твердое вещество отсасывают, промывают водой и 10%-ной соляной кислотой, затем снова растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают 10%-ной соляной кислотой до исчезновения ионов Си2, затем промывают водой и сушат над сульфатом натрия, После удаления эфира оставшийся продукт перегоняют под вакуумом.

Собирают продукт, перегоняющийся при 142 — 758 С под давлением 14 мм рт.ст., который соответствует ожидаемой структуре. Получают 236 r продукта, который зэкристаллизован (выход 82%, т,п. 38 С).

Метил-2-аллилокси-4-бромбензоат, В колбу емкостью 3 л вводят 139 г измельченного в порошок карбоната калия, 470 мл ацетонитрила, 16 г бензилтрибутиламмонийхлорида и 136 г аллилбромида, затем постепенно добавляют 236 г измельченного в порошок метил-4-бромсалицилата, Кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 5 ч, затем отгоняют под небольшим вакуумом часть ацетонитрила и остаток обрабатывают водой. Получают осадок метил2-аллилокси-4-бромбензоата, который отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе, Получают 280 г соединения (т,пл. 62 С).

Метил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоат, В колбу емкостью 500 мл вводят 93 г метил-2-аллилокси-4-бромбензоата, а затем осторожно нагревают до плавления продукта, Доводят до кипения, после чего прекращают нагревание, реакция продолжается сама по себе с выделением тепла. Возобновляют те же операции два раза с 93 г продукта. Продукты трех опытов обьединяют и перегоняют, Собирают фракции, перегоняющиеся при 105-115 С йод вакуумом 0,1—

0,3 мм рт.ст. Получа1от 254 г соединения (выход 91%), Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбензоат.

В колбу емкостью 1 л вводят 254 г метил-2-окси-3-аллил-4-бромбензоата и 191 r уксусного ангидрида, затем добавляют 2 мл серной. кислоты. Затем нагревают 3 ч на водяной бане, после чего выливают полученный раствор в ледяную воду. Закристаллизовавшийся продукт, который

1609451

14 образуется, отсасывают, промывают водой, затем высушивают при комнатной температуре, после чего высушивают в шкафу с вентиляцией. Получают 272 r соединения (выход 93, т. пл.59 С).

Метил-2-а цето кси-3-(y-бром и ро и ил)-4бромбензоат.

В колбу емкостью 3 л вводят 282 г метил-2-ацетокси-3-аллил-4-бромбензоата, 850 мл четыреххлористого углерода и 7 г бенэоилпероксида, затем охлаждают полученный раствор до -5 С. После этого пропускают ток газообразного бромоводорода до увеличения веса реакционной смеси примерно на 110 г. Выдерживают при температуре от -5 до 0 С в течение всего процесса абсорбции. Затем перемешивают при (-5)0 С в течение 2 ч, после чего оставляют температуру повышаться. Полученный раствор обрабатывают 3 л воды. Органическую фазу декантируют и водный слой экстрагируют четыреххлористым углеродом.

Органические слои объединяют, промывают ледяным 4 -ным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, после чего высушивают над сульфатом натрия. 3атем четыреххлористый углерод отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Оставшийся продукт снова растворяют при нагревании в 450 мл изопропанола. Полученные после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 20 С в шкафу с вентиляцией. Получают 256 г соединения (выход 72, т,пл. 83 С).

5-Бромхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 4 л вводят 326 r метил-2-ацетокси-3- (у -бромпропил)-4-бромбензоата и 1655 мл 10 -ного раствора гидроксида натрия, затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, Обрабатывают раствор кипящей водой, затем добавляют концентрированную соляную кислоту до изменения окраски конго красного. После охлаждения полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают

210 r соединения (выход 99, т. пл, 167 C), 5-Бром-6-хлорсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 2 л вводят 817 мл хлорсульфоновой кислоты, затем постепенно добавляют 210 r 5-бромхроман-8-карбоновой кислоты. Температура повышается до

40 С. По окончании введения нагревают в течение4ч на водяной бане, при40 С. Полученный раствор выливают на лед, переме, шивая и поддерживая температуру при 0 С за счет наружного охлаждения. Образовавшийся осадок. отсасывают, промывают, эатем высушивают на воздухе. Получают 255 г соединения (выход 88 ).

5-Бром-6-этилсул ьфонилхроман-8-карбоновая кислота.

5 В колбу емкостью 6 л вводят 765 мл воды, 136 r безводного сульфита натрия и

181 г бикарбоната натрия. Нагревают при перемешивании до 70 С, затем постепенно при 70 — 80 С добавляют 255 г 5-бром-610 хромсул ьфон ил х роман-8-карбоно в ой кислоты. Затем нагревают в течение 2 ч при

70-80 С. После охлаждения до 200С добав-. ляют 890 мл этанола, 144 мл 30 -ного натрового щелока и 314 г этилиодида, затем

15 кипятят с обратным холодильником, под-. держивая среду щелочной путем добавления натрового щелока. В процессе реакции температура кипения с обратным холодильником повышается постепенно с 60 до 82 С;

20 Затем отгоняют часть спирта и остаток обрабатывают водой. Полученный раствор отфил ьтровывают с древесным углем, затем подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски

25 конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу при 50 С и перекристаллизовывают из 450 мл абсолютного этанола, Получают 223 г соединения

30 (выход 89%, т. пл. 177 С).

5-Амино-6-этилсульфонилхроман-8-карбоновая кислота.

В автоклав емкостью 1 л вводят 118 г

5-бром-6-этилсульфонилхроман-8-карбоно35 вой кислоты, 460 мл 34 -ного аммиака, 5 г меди в порошке и 4 г хлорида меди (I), затем нагревают при перемешивэнии в течение

10-12 ч при 115 — 120 С. После охлаждения полученный раствор фильтруют с древес40 ным углем, затем подкисляют с помощью уксусной кислоты до рН 4. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Полученные 63,5 г продукта суспендируют в 90 мл кипящего

45 2-метоксиэтанола. Эту суспензию охлаждают, отсасывают, промывают 2-метоксиэтанолом и высушивают при 50 С, Получают 58 г соединения (выход 60, т.пл. 260 C). й-(1-Циклопропилметил -2 пирролиди- 3

50 нилметил)-5-амино-6-этилсульфонилхроман8-ка рбоксамид.

В колбу емкостью 500 мл вводят 44 r

5-амино-6-этилсул ьфонилх роман-8-карбоновой кислоты, 170 мл хлороформа и 15,5 г

55 триэтиламина, затем охлаждают до 5 С. После.этого при 5 — 10 С прикапывают 17 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при 10 С, затем при 10 — 15 С прикапывают 26 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина. Перемешивают при 100С в

1609451

10

30

40 течение 1 ч, затем оставляют температуру повышаться, После этого отгоняют хлороформ и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой для доведения значения рН до 4. Полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20 ф,-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина.

Полученные 60 г продукта отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С, затем снова растворяют при нагревании в 116 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, Вследствие очень быстрой кристаллизации основание кристаллизуется на фильтре, После концентрирования спиртовых растворов общее количество продукта обрабатывают подкисленной водой. Раствор фильтруют и подщелачивают добавлением аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, промывают водой, высушивают при 50 С и перекристаллизовывают из 112 мл метанола. Получают

46 г соединения (выход О 71, т.пл. 151—

152ОС).

Пример 9. N-(1-Циклопропилметил2-пи рролидинилметил)-5-этилсульфонил-2метил-2,3а-дигидробензофуран-7-карбоксамидхлоргидрат.

5-Этилсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 4 л вводят 147 л сульфита натрия, 196 г бикарбоната натрия и 870 мл воды, Нагревают до 80 С, затем постепенно при 70 — 80 С добавляют 215 г 5-хлорсул ьф о н ил-2-м етил-2,3-ди гидр о бе н з офуран-7-карбоновой кислоты. Нагревают в течение 2 ч при 80 С до окончания газовыделения, Охлаждают до 20 С. затем добавляют 800 мл этанола, 240 мл 30;4-ного натрового щелока и 364 г этилиодида и кипятят с обратным холодильником, компенсируя потери этилиодида, За 54 ч 30 мин добавлено 86 r этилиодида и температура повышается от 60 до 82 С. После отгонки части спирта остаток обрабатывают 1,6 л воды, Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного

Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой, сушат при 50 С, затем снова растворяют в 900 мл воды с бикарбонатом натрия, Раствор фильтруют с древесным углем, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С, Получают 172 r соединения (т,.пл. 191 С, выход 82 /о).

N-(1-Циклопропилметил-2-пирролидинилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид, В колбу емкостью 1 л вводят 81 г 5-этилсульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран7-карбоновой кислоты, 300 мл хлороформа и 30 r триэтиламина, Охлаждают до 0 С, затем прикапывают 32 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0 — 5 С, Перемешивают в течение 2 ч, затем прикапывают

46,5 г 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина, поддерживая температуру 5—

10 С, Затем оставляют температуру повышаться, после чего раствор обрабатывают 1600 мл воды и подкисляют уксусной кислотой до рН 4. Хлороформ отгоняют, затем оставшийся водный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20 ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшееся масло двкантируют и экстрагируют эфиром, Полученный раствор высушивают над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 104 г соединения (выход 85 ).

N-(1-Циклоп ропилметил-2-пирролидин ил метил)-5-атил сульфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ка рбоксамидхлоргидрат.

104 г основания растворяют в 370 мл этилацетата, затем добавляют раствор 9,5 г газообразного хлороводорода в 70 мл этилацетата, Осадок хлоргидрата отсасывают, промывают 50 мл этилацетета, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при

40 С. Полученные 104 г хлоргидрата растворяют в 520 мл воды, затем раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают

20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром. Полученный раствор сушат над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Полученные 91 г основания растворяют в 320 мл этилацетата, затем добавляют раствор 8 г газообразного хлороводорода в 50 мл этилацетата, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают этилацетатом, затем эфиром и высушивают на воздухе, затем при 40 C. Получают 96,r гидратированного продукта, содержащего

0,5. моль воды (т.пл. 137 — 138 С, выход

83%)

Пример 10. N-(1-Этил-2-пирролидинил метил)-хрома н-8-ка рбоксамидфумарат.

N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-хроман-8-карбоксамид.

1609451

В колбу емкостью 1 л вводят 46 г хроман-8-карбоновой кислоты, 188 мл хлороформа и 26 г триэтиламина, Охлаждают до

0 С, затем постепенно добавляют при 0—

5 С 28 г этилхлорформиата. Перемешивают в течение 30 мин при 5" С, затем прикапывают при 5 — 10 С 36 г 1-атил-2-аминометилпирролидина. После этого перемешивают в течение 1 ч при 10 С, затем оставляют температуру повышаться, отгоняют хлороформ под небольшим вакуумом, остаток обрабатывают водой и добавляют уксусную кислоту до рн 4. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный раствор промывают водой, сушат над карбонатом калия. затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса, Получают 76,5 r соединения.

N-(1-Этил-2-и и р рол иди н ил метил)-хроман-8-карбоксамидфумарат.

При нагревании растворяют 76 г основания в 200 мл изопропанола и 30 г фумаровой кислоты. Образовавшиеся после затравки и охлаждения фумарата кристаллы отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают при 40 С.

Получают 74 г фумарата, который снова растворяют при нагревании в 148 мл абсолютного этанола. Кипящий раствор отфильтровывают с древесным углем, затем охлаждают. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают этанолом, высушива-. ют при 40 С, затем перекристаллизовывают из 124 мл изопропанола; Получают 56 r фумарата, который растворяют в 600 мл воды.

Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20% -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром. Раствор сушат над карбонатом калия, затем эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 38 г основания, которое растворяют в 103 мл абсолютного этанола с

15 г фумаровой кислоты. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают этанолом, затем высушивают при 40 С. Получают 53 г фумарата, который перекристаллизовывают из 100 мл абсолютного этанола. После охлаждения, отсасывания и промывки продукт высушивают при нормальном давлении, затем под вакуумом при 40 С. Получают 44 г соединения (т,пл.

122 — 123 С, выход 42 ).

Пример 11. N-(1-Зтил-2-пирролидинил метил)-5-ци клоп ропилметилсул ьфонил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

5 В колбу емкостью 1 л вводят 68 г 5-цикл о и ро и ил метил сул ьфо н ил-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 500 Mfl хлороформа и 23 с триэтиламина.

Охлаждают до 5 С, затем постепенно до10 бавляют 25. г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5 С, Смесь перемешивают в течение 1,5 ч, затем при

5 — 10 С прикапывают раствор 32 г 1-атил-2аминометилпирролидина в 100 мл хлоро15 форма. После этого оставляют температуру повышаться и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой;

20 необходимой для доведения раствора до рН 4.

Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20 -ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеи25. на, образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия, затем метиленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом. до посто30 янного веса. Остаток обрабатывают водой, затем полученное твердое вещетсво отсасывают, промывают водой и высушивают при

40 С. Полученные 73 г основания перекристаллизовывают из 146 мл изопропанола, 35 затем из 142 мл абсолютного этанола. Получают55гсоединения(т,пл. 111-112 С, выход 590 ).

Пример 12, N-(1-Циклогексенилметил-2-пир рол иди н ил метил)-6-хло рх роман-840 карбоксамидфумарат.

6-Хлорхроман-8-карбонилхлорид.

В колбу емкостью 1 л вводят 246 г тионилхлорида и 55 г 6-хлорхроман-8-карбоновой кислоты, затем снова нагревают до

45 растворения. После этого нагревают на водяной бане в течение 1 ч, затем отгоняют избыток тионилхлорида под вакуумом. Получают 109 г хлорангидрида кислоты (выход

91 ).

50 N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-6-хло рхроман-8-карбоксамид.

В колбу емкостью 2 л вводят 101 г 1-циклогексенилметил-2-аминометил пирролидина и 200 мл,метилэтилкетона. Охлаждают до

55 5 С, затем прикапывают раствор 109 r 6хлорхроман-8-карбонилхлорида в 500 мл метилэтилкетона, поддерживая температуру 0-5 C.

Смесь затем выдерживают в течение 1 ч при 5 С и в течение ночи — при комнатной о

1609451

20 температуре. Полученный продукт отсасывают, промывают метилэтилкетоном и высушивают при 40ОC. Полученные 195 r продукта снова растворяют при í",ãðåâàíèè в 2 л воды. Раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло экстрагируют эфиром, затем эфирную фазу сушат над карбонатом калия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса

Получают 177 г соединения (выход 97%).

Nл1-Циклогексенилмегил-2-лирролиди- н ил метил)-6-хлорхроман-8-карбоксамидфумарат.

При нагревании растворяют 197 г N-(1цикло гексенил метил-2-пиррол иди нил метил)6-хлорхроман-8-карбоксамида в 450 мл абсолютного этанола с 59 г фумаровой кислоты, Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 40 С. Получают 218 г фумарата, которые перекристаллизовывают из 650 мл 95%-ного этанола. Кристаллы отсасывают, промывают и высушивают при

400С.

Получают 196 r соединения (т.пл. 166 С, выход 77%).

Пример 13, N-(1-Циклогексенилметил-2- пирролидинилметил)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид.

5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ка рбоновая кислота.

В колбу емкостью 1 л вводят 34 г 2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты и

204 мл уксусной кислоты, затем в полученную суспензию пропускают ток хлора, все время охлаждая на бане со льдом и солью.

По истечении 2 — 3 ч суспензия разжижается.

Абсорбируются 40 г хлора. Тогда удаляют избыток хлора путем отсасывания под вакуумом, устанавливая промежуточно ловушку, содержащую натровый щелок. Большую часть уксусной кислоты удаляют под вакуумом, затем остаток обрабатывают ледяной водой. Полученную кислоту отсасывают, промывают и высушивают при 50 "С в вен.тилируемом. сушильном шкафу.

Получают 28,5 г продукта, который обрабатывают 30 мл эфира, Отсасывают, промывают и высушивают на воздухе. затем при

40 С. Получают 20 г (т,пл. 226 С, выход

48 %)., N-(1-Циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-хлор-2,3-дигидробенэофуран7-карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 32 r 5-хлор-.

2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 130 мл хлороформа и 16 г триэтиламина. Охлаждают до 0-5 С, затем прикапывают 17,5 r этилхлорформиата и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем с, при 5-10ОС прикапывают раствор 34 г1-цик|логексенилметил-2-аминометилп ирролидо5 на в 68 мл хлороформа, затем смесь перемешивают в течение 1 ч при 5 С и в течение

1 ч — при комнатной температуре. Хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом, затем остаток обрабатывают водой и уксус10 ной кислотой, необходимой для доведения рН до 4, Полученный раствор фильтруют с

1 древесным углем и подщелачивают 3%-ным

1 натровым щелоком вплоть до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшийся

15 осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в вентилируемом сушильном шкафу при 40 С, Получают 60 г основания, которые перекристаллизовывают из 150 мл

90%-ного этанола. Получают 39 г соедине20 ния (т.пл. 104 С, выход 65%).

Пример 14. Нейтральный этандисульфонат N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамида.

N-(1-Ци клоге ксен ил метил-2-и и ррол идинилметил)-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-ка рбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 51 г 5-хлор2-метил-2,3-ди гидробензофуран-7-карбоно30 вой кислоты, 240 мл хлороформа и 24,5 г триэтиламина. Охлаждают до 0 С, затем прикапывают 26 г этилхлорформиата, под- . держивая температуру 0-5 С. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем при 5 — 10 С

35 прикапывают 46,5 г 1-циклогексенилметил2-аминометилпирролидина. Перемешивают в течение 30 мин, оставляя температуру поBblLUBTbcA. После этого раствор обрабатывают водой и доводят рН до 4 добавлением

40 уксусной кислоты, Хлороформ отгоняют под вакуумом, затем полученный раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают

20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло

45 экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуум, мом, до постоянного веса.

Полученные 83 г основания растворяют в

50 332 мл абсолютного эта нола. Добавляют 24,8 г . фумаровой кислоты, затем нагревают до растворения. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают абсолютным этанолом и высушивают при 50 С.

Полученные 85 r фумарата перекристаллизовывают из 500 мл воды, Образовавшийся после охлаждения осадок отсасывают, промывают водой и высушивают, затем сно ва растворяют в 2 л воды. Полученный раствор подщелачивают 20%-ным аммиаком до

1609451

22 изменения окраски фенолфталеина. Обра- В автоклав емкостью 1 л вводят 75 r зовавшееся масло экстрагируют эфиром, 5-бром-6-метилсульфамоилхроман-8-карбозатем эфирный раствор высушивают над новой кислоты, 284 мл 34%-ного аммиака, 3 г сульфатом натрия и эфир отгоняют, закан- меди и 3 гхлорида меди(!). Затем нагревают чивая отгонку под вакуумом, до постоянного 5 при 120 С в течение 15 ч. Реализуют второй веса. Получают 56 r маслянистого продукта опыт в тех же условиях, затем объединяют (выход 60 ). оба раствора, которые разбавляют 400 мл

Нейтральный этандисульфонат N-(1- воды. Раствор фильтруют с древесным угциклогексенилметил-2-пирролидинилметил)- . лем и подкисляют концентрированной соля5-хлор-2-метил-2,3-дигидробенэофуран-7- 10 ной кислотой до изменения окраски конго карбоксамида, красного.

56 r основания растворяют в 250 мл . Образовавшийся осадок отсасывают, абсолютного этанола, затем добавляют 33 г промывают водой и высушивают при 60 С. этандисульфокислоты, содержащей 18% во- Получают 103 г кислоты, снова растворяют ды. Смесь остужают до растворения. После 15 в 500 мл воды и 40 мл 30%-ного натрового охлаждения образовавшиеся кристаллы от- щелока. Полученный раствор фильтруют с сасывают, промывают этанолом и высуши- древесным углем и подкисляют концентрио вают при 50 С. Полученные 57 г продукта рованной соляной кислотой до изменения снова растворяют при охлаждении в 570 мл окраски конго красного. воды, затем раствор концентрируют на во- 20 Образовавшийся осадок отсасывают, дяной бане. Образовавшиеся после охлаж- промывают водой и высушивают в вентилидения кристаллы высушивают в сушильном руемом сушильном шкафу. Получают 97 г шкафу, После измельчения до порошка про- продукта (т.пл, 250 С), который перекридукт оставляют на воздухе до тех пор, пока сталлизовывают из 270 мл диметилформего вес не станет постоянным. Продукт со- 25 амида, содержащего 35 воды. Получают 67 держит 2 моль воды. Получают 53 г гидрати- г соединения (выход 55%). рованного продукта (т.пл. 85 — 90 С, выход N-(1-Циклопропилметил-2-пирролиди71 нил метил)-5-амина-6-метилсул ьфамоилхроfl р и м е р 15. N-(1-Циклопропилметил- ман-8-карбоксамид.

2-пирролидинилметил)-5-амино-6-метилсуль- 30 В колбу емкостью 1 л вводят 71 г 5-амифамоилхроман-8-карбоксамидхлоргид- но-6-метилсульфамоилхроман-8-карбоновой рат. кислоты, 152 мл диметилформамида и 25 г

5-Бром-6-хлорсульфонилхроман-8-ка р- триэтиламина. Охлаждают до 0 С, затем прибоновая кислота. капывают 27 r этилхлорформиата, поддержиЭту кислотуполучаютсогласно примеру8. 35 вая температуру 0 — 5 С. Смесь затем

5-Бром-6-метилсульфамоилхроман-8- выдерживают при той же температуре в течекарбоновая кислота. ние 15 мин, после чего прикапывают 28,5 г

В колбу емкостью 1 л вводят 70 г метил- 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролиамина в виде водного 40 -ного раствора и дина. Затем- оставляют температуру повью

70мл воды. Охлаждаютдо0 С,затемдобав- 40 щаться и перемешивают в течение 2 ч. Расляют 160 r 5-бром-6-хлорсульфонилхроман- твор обрабатывают водой и доводят рН до 4

8-карбоновой кислоты порциями по 16 г, добавлением уксусной кислоты. Полу-ченный причем после введения каждой порции кис- раствор фильтруют с древесным углем, затем лоты следует добавление 18 мл раствора иэ подщелач ива ют 20 -ным аммиаком до изме90мл30%-ногорастворагидроксиданатрия 45. нения окраски фенолфталеина. Обрав 90 мл воды. Поддерживают температуру зовавшееся масло экстрагируют

0-5 С в течение всего процесса введения, метиленхлоридом, затем метиленхлоридный затем еще в течение 1 ч. Затем оставляют раствор сушат над карбонатом калия. Метитемпературу повышаться. Полученный ленхлоридзатем отгоняют, заканчивая отгонраствор обрабатывают 1 л вОды, фильтру- 50 ку под вакуумом, до постоянного веса. ют с древесным углем и подкисляют кон- Получают74 гсоединения(выход 70%). центрированной соляной кислотой до N-(1-Циклопропилметил-2-пирролидиизменения окраски конго красного. Обра- нилметил)-5-амино-6-метилсульфамоилхрозовавшийся осадок отсасывают, промыва- ман-8-карбоксамидхлоргидрат. ют водой и высушивают при 40 С в 55 105 госнования растворяютпри40 Св вентилируемом сушильном шкафу. Полу- 210 мл метанола, затем добавляют раствор

90 чают" 142 гсоединения(т.пл.234 С, выход; 9 г газообразного хлороводорода 20 да в мл ) метанола. Смесь оставляют стоять в течение

5-Амино-6-метилсульфамоилхроман-8- ночи, затем образовавшиеся кристаллы откврбоновая кислота. сасывают при 5 "С, промывают-метанолом и

1609451

24 высушивают при 50 С в вентилируемом сушильном шкафу, Получают 42 г хлоргидрэта. ."" .;тэнольные вытяжки (растворы) концентрируют досуха под вакуумом, затем осТВТоУ сНоВ3 растворяют в 160 мл изопропанола, После стояния в течение HG" чи образовавшиеся кристаллы отсасывают при 5 С, промывают изопропанолом и высушивают при 50 С. Получают 15 r продукта, который перекристаллизовывают из 75 мл метанола, Рекуперируют 4 г хлоргидрата.

Спиртовые растворы концентрируют досуха, затем остаток обрабатывают 957,-ным этанолом и оставляют кристаллизоваться в течение ночи. Рекуперируют 6 r хлоргидрата, Получают в целом 52 г хлоргидрата, который снова растворяют при нагревании в

104 мл 85; -ного этанола. Раствор оставляют стоять в течение ночи при 0-50С, затем выпавшие кристаллы отсасывают, промывают 85 Д-ным этанолом и абсолютным этанолом и высушивают при 60 С. Получают 36 r хлоргидрата. После концентрирования досуха спиртовых растворов и обработки абсолютным этанолом рекуперируют 7 r хлоргидрата, Получают в целом 43 г соединения (т.пл. 248 — 249 С, выход 38 ).

Пример 16. N-(1-Этил-2-пирролидин ил метил)-5-атил сул ь фон ил-4-мето к с и-2метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид хлоргидрат.

5-Хл орсульфонил-4-метокси-2-метил-2, 3-дигйдробензофуран-7-карбоновэя кислота.

В колбу eMaocTt >o 500 Mn anon 218 r хлорсульфоновой кислоты, затем добавляют постепенно 65 r 4-метокси-2-метил-2,3-дигидробензофурэн-7-карбоновой кислоты, тонко измельченные в порошок, Температура повышается до 38 С, Затем нагревают до

50 С, После охлаждения полученный раствор постепенно выливают на лед при перемешивании. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 76 г. соединения (выход 800 ).

5-Этил сул ьфо н ил-4-мето кс и-2-метил-2, 3-дигидробенэофуран-7-кэрбоновая кислота, В колбу емкостью 2 л вводят 220 мл воды, 47 r сульфита натрия и 62, 5 г бикарбоната на р, затем нагревают до 700С, После этого постепенно добавляют 76 г 5хлорсульфонил-4-метокси-2- метил-2,3-дигидробензофуран -7-карбоновой кислоты, Поддерживают температуру 70-80 С в течение 1,5 ч вплоть до окончания выделения углекислого газа. Тогда охлаждают до 20 С, затем добавляют 256 мл этэнола, 49,5 мл о

30%-ного натрового щелока и 116 r этилиодида. Кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч, компенсируя потери этилиодида и поддерживая рН добавлением натрового щелока, Затем отгоняют часть спирта,. остаток обрабатывают водой, полученный раствор отфильтровывают и среду подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты до изменения окраски конго красного; Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при

50 С, Получают52 гсоединения(т.пл.176 С, выход 70 ).

N-(1-Этил-2-пирролидинилметил)-5-этил15 сульфонил-4-метокси-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид, В колбу емкостью 1 л вводят 51,5 r 5эти л сул ь фон ил-4-мето кси-2-метил-2,3-ди гидробензофуран-7-карбоновой кислоты, 250 мл хлороформа и 17 г триэтиламина, Перемешивают в течение 30 мин, затем охлаждают до 5 С. После этого прикапывают 18,5 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 0-5 С, Смесь перемешивают при этой

25 температуре в течение 30 мин, затем при

5 — 10 C прикапывают 22 г 1-атил-2-аминометилпирролидина. После этого перемешивают при 10 С в течение 30 мин, затем оставляют температуру повышаться. Обра30 батывают раствор водой и доводят рН до 4 добавлением уксусной кислоты. Отгоняют хлороформ, оставшийся водный раствор фильтруют с древесным углем и среду подщелачивают добавлением ЗОЯ,-ного натро35 soro щелока до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшееся масло декэнтируют и экстрагируют метиленхлоридом, затем метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия. Метиленхло40 рид затем отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 63 r соединения (выход 90%, мол. м. 424).

N-(1-Этил-2-пир рол иди и илметил)-5-этилсул ьфонил-4-метокси-2-метил-2,3-дигидро45 бензофуран-7-карбоксамидхлоргидрат, При нагревании 62,5 r основания растворяют в 130 мл этанолэ и 12,5 мл концентрированной соляной кислоты (11,8 н.).

После охлаждения образовавшиеся кри50 сталлы отсасывают, промывают 95g,-ным этанолом и высушивают при 40 С. Получен- . ные 48 г продукта перекристаллизовывают из 96 мл 95 g,-ного этанола. Кипящий раствор фильтруют с древесным углем, После

55 охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают 95%-ным этанолом и высушива|от при 40 С. Получают 41 r хлоргидратэ, содержащего 1 моль воды (т.пл.

188-1400С, выход 60 $).

1609451

26 тывают 2 л воды, после чего органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют четыреххлористым углеродом. Органические слои объединяют, промывают

5 -ным раствором бикарбоната натрия, затем высушивают над сульфатом натрия. Четыреххпористый углерод отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 438 г соединения (вы0 ход 94 ).

5-Метилхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 6 л вводят 438 г метил-2-ацетокси-3-(y -бромпропил)-4-метилбензоат и 2660 мл 100 -íoro раствора гидроксида натрия, затем кипятят с обрат ным холодильником в течение 2 ч. Порученный раствор обрабатывают водой, фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Полученный осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают 253 г продукта, которые снова растворяют при нагревании в 506 мл изопропилового спир. та. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают 100 мл изопропилового спирта, затем высушивают при 40"С. Получают 158 г соединения (т.пл, 140 С,.выход 62 ).

6-Хл о рсул ьфон ил-5-метил х роман-8-ка рбоновая кислота, В колбу емкостью 2 л вводят 725 мл хпорсупьфоновой кислоты. Охлаждают до

5 С. затем постепенно добавляют 139 г 5метилхроман-8-карбоновой кислоты, поддерживая температуру при 5 — 10 С. Затем перемешивают, позволяя температуре по. вышаться, после чего оставляют реакцион.ную смесь стоять в течение ночи. Полученный раствор выливают на 5 кг льда, охлаждая снаружи на бане со смесью сухой лед-спирт. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 211 r соединения, 6-Этилсупьфонил-5-метилхроман-8-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 6 л вводят 855 мл воды, 137 г сульфита натрия и 183 г бикарбоната натрия. Нагревают до 70 C при перемешивании, затем постепенно добавляют

211 г 5-метил-6-хлорсульфонилхроман-8карбоновой кислсты, поддерживая температуру при 70-80оС. Затем нагревают в течение 2 ч при 70 — 80 С до прекращения выделения углекислого газа. После этого охлаждают до 20 С и добавляют.511 мл этанола. 145 мл 30 -ного натравого щелока «340 г этилиодида кипятят с обратным холодильником, компенсируя потери этипиодида и добавляя натровый щелок с момента, когда

Пример 17. N-(1-Этил-2-пирролидинипметил)-5-метил-6-этилсульфонилхроман8-карбоксамид, Метил-2-аллилокси-4-метилбензоат.

В колбу емкостью 4 л вводят 265 г кар- . 5 боната калия, 637 мл ацетонитрипа, 300 г

1 бензилтрибутиламмонийхлорида и 279 r аллилбромида, затем медленно добавляют

319,5 г метил-2-окси-4-метилбензоата. Температура повышается до 36 С, Затем при 1 интенсивном перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего охлаждают и реакционную смесь выливают в 7 л воды. Образовавшийся маслянистый слой декантируют и экстрагируют 15 эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натрия. Эфир после этого отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 388,5 r соеди-„ нения (выход 98 ). 20

Метил-2-окси-3-аплил-4-метил-бенэоат.

В колбу емкостью 1 л вводят 194 г ме«, тил-2-аллилокси-4-метилбензоата. Осторожно нагревают до кипения, затем. нагревание прекращают. Реакция продол- 25 жается с выделением тепла. Повторяют те, же операции с второй порцией (194 г), затем перегоняют вместе продукты, полученные по окончании двух опытов. Собирают фракцию, перегоняющуюся при 160-163 С под 30 давлением 23 мм рт.ст, Получают 355 r соединения (выход 92 ).

Метил-2-ацетокси-3-аллил-4-метилбензоат.

В колбу емкостью 2 л вводят 351 г уксус- 35 ного ангидрида, затем постепенно 2,5 мл серной кислоты (d = 1,84) и 355 г метил-2-окси-3-аллил-4- метилбензоата. Температура повышается до 35 С. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем вылива- 40 ют полученный раствор в 2 л ледяной воды.

Образовавшийся маслянистый слой декантируют и экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над сульфатом натрия..

После удаления эфира. оставшийся продукт 45 перегоняют под вакуумом. Получают 350 г . соединения (выход 82 ).

Метил-2-ацетокси-3-(y -бромпропил)-4метил-бензоат.

В колбу емкостью 3 л вводят 350 г ме- 50 тил-2-ацетокси-3-аллил-4-метилбензоат, 1060 мл четыреххлористого углерода и 3,7 r бензоилпероксида. Охлаждают до -5 С полученный раствор, затем пропускают ток газообразного бромоводорода до увеличения 55 веса реакционной смеси на 132 г, причем в -, течение всего процесса абсорбции температура поддерживается при (-5)-0 С. Перемешивают в течение 30 мин, оставляют стоять в течение всей ночи. Раствор затем обраба1609451

28 среда не является щелочной. Температура кипения с обратным холодильником повышается от 56 до 84 С по истечении 30 ч. Затем часть спирта отгоняют и остаток обрабатывают водой, Полученный раствор фильтруют и поДкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С, Получают 161 r продукта, которые перекри- 10 сталлизовывают из 322 мл 2-этоксиэтанола, Получают 115 г соединения (т.пл. 190 С, выход 56%).

N-{1-Зтил-2-пи ррол иди н ил метил -5-метил6-этилсульфонилхроман-8-карбоксамид, B колбу емкостью 250 мл вводят 28,5 r

5-метил-6-этилсул ьфонил хром ан-8-карбоновой кислоты,100 мл хлороформа и 10 r триэтиламина, Охлаждают до 0"С, затем прикапывают. при 0-5 С 11 r этилхлорфор- 20 миата. Перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, затем прикапывают при 510" С 13 г 1-атил-2-аминометилпирролидина, Затем оставляют температуру повы- 25 шаться и перемешивают в течение 1 ч. Полученный раствор обрабатывают 250 мл воды и уксусной кислотой, необходимой для доведения рН до 4. Хлороформ удаляют водой, затем оставшийся водный раствор фильтру- 30 ют с древесным углем и подщелачивают

20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. 35

Получают 36 г основания, которые перекристаллизовывают из 68 мл абсолютного этанола. Полученные 31 г продукта перекристаллизовывают из 62 мл абсолютного этанола, Получают 28 г соединения (т.пл. 149 С, 40 выход 71%).

Пример 18. N-(1-Циклопропилметил2-пир рол иди н ил метил)-5-метил-6-этил сул ьфонилхроман-8-карбоксамид, В колбу емкостью 1 л вводят 66 г 5-ме- 45 тил-6-этилсульфонилхроман-8-карбоновой кислоты, 232 мл хлороформа и 23,5 г триэтиламина. Температура повышается до 40 С.

Затем охлаждают до .0 С, после этого прикалывают 25 r этилхлорформиата,(50 поддерживая температуру 0 — 5 С. Затем перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С; после чего прикапываат при 5-10 С 36 r 1-циклопропилметил-2-аминометилпирролидина.

Затем оставляют температуру повышаты;я и перемешивают смесь в течение 1 ч. По- . лученный раствор обрабатывают 2 л воды и значение рН доводят до 4 добавлением уг,- сусной кислоты, Затем удаляют хлороформ с водой, после чего водный оставшийся расо твор фильтруют с древесным углем и подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина, Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают на воз- духе. Получают 87 r основания (выход 89%).

Растворяют 81 r основания в 255 мл абсолютного этанола, затем добавляют раствор

7 г газообразного хлороводорода в 30 мл этанола до изменения окраски метилового красного, Образовавшиеся кристаллы осасывают, промывают 60 мл этанола и высушивают при 50 С. Получают 82 г хлоргидрата, который перекристаллизовывают из 164 мл 95%-ного этанола. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают 95%-ным этано,лом, затем эфиром и высушивают на воздухе, а потом при 50 С. Получают 78 r хлоргидрата (т.пл. 212 С), который растворяют при охлаждении в 1 л воды. Полученный раствор отфильтровывают, затем подщелачивают 20%-ным аммиаком до изменения окраски фенолфталеина. Полученное основание отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают 68 rV соединения i (т,пл. 100 С, выход 75%)

Пример 19. N-(Диэтиламиноэтил)-4амина-5-хлор-2-метил-2,3-ди гидробензофуран-7-карбоксамид, Метил-2-аллилокси-4-ацетаминобензоат.

В колбу емкостью 2 л вводят 138 r карбоната калия, 16,5 г бензилтрибутиламмонийхлорида, 650 мл ацетонитрила и 133 г аллилбромида, затем постепенно добавляют 209 r измельченного в порошок метил-2,окси-4-ацетаминобензоата. Кипятят с обратным холодильником в течение 11 ч,,затем отгоняют часть ацетонитрила и остаток обрабатывают водой, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в сушильном шкафу при 50 С.

Получают 240,5 г соединения (т .пл, 121 С, выход 96,5%), М етил-2-о кс и-3-ал лил-4-а цетами н обензоат.

В колбу емкостью 500 мл вводят 84 r метил-2-аллилокси-4-.ацетаминобензоата и

84 r N-метилпирролидона. Быстро нагревают до кипения с обратным холодильником, кипение поддерживают затем в течение 30 мин, после чего слегка охлаждают и раствор выливают в воду. Немедленно происходит кристаллизация. Повторяют те же. операции с такими >::е количествами метил-2-аллилокси-4-ацетаминобензоата и N-метилпирролидона, затем обьединяют продукты обоих опытов, охлаждают, отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают

1609451

158 r продукта, который снова растворяют при кипении в 450 мл 2- метоксиэтанола. Полученный после охлаждения продукт отсасывают, промывают 2-метоксиэтанолом и высушивают при 50ОС, Получают 118 г соединения (выход

70%).

Метил-2-окси-Зф — бромпропил)-4- ацетаминобензоат.

В колбу емкостью 3 л. снабженную мешалкой, термометром и лампой повышенной надежности, содержащей ртуть, чтобы создавать в аппаратуре давление около

2 см рт,ст., вводят 2277 г 66%-ной бромоводородной кислоты и 308 г метил -2-окси-3аллил-4-ацетаминобензоата, Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем оставляют стоять в течение ночи, После этого добавляют 5 л воды. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают 302 r соединения (т.пл. 159 С, выход 74%).

Метил-2-окси-Зф-бромп ропил)4- а цетамино-5-хлорбензоат

В колбу емкостью 3 л вводят 250 г метил2-окси-3-(y бромпропил)-4-ацетаминобензоата и 1250 мл уксусной кислоты, затем медленно пропускают ток хлора, охлаждая для поддержания температуры 20 — 25 С. Реакция заканчивается спустя 3 ч после абсорбции 74 r хлора. Реакционную смесь после этого обрабатывают 9 л воды, затем полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 C. Получают 265 г соединения (т,пл, 175 С, выход 96%).

4-Амино-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробен зофуран-7-карбоновая кислота.

В колбу емкостью 4 л вводят 1450 мл

10%-ного раствора гидроксида натрия и 265 г метил-2-окси-3- (y-бромпропил)-4-ацетамино-5-хлорбензоата. Нагревают до полного растворения, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, Полученный раствор обрабатывают 1450 мл воды, затем фильтруют с древесным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой до изменения окраски конго красного. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С. Получают 139 r продукта, который перекристаллизовывают из 278 мл изопропанола, Полученные 97 r продукта растворяют в 1 л воды I и 160 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем оставляют стоять в течение нескольких часов после добавления

5 r дисульфита натоия. Раствор затем подкисляют140 мл концентрированной соляной кислоты. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С.

Получают 90 r соединения (т,пл. 178 -С, выход

54,4%).

N-(Диэтилами ноэтил)-4-амино-5-хлор-25 метил-2,3-дигидробензофуран-7- карбоксамид.

В колбу емкостью 1 л вводят 56 г 4-амина-5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран7-карбоновой кислоты, 200 мл хлороформа и 25 г триэтилаMèна. Смесь охлаждают до

5 С, затем прикапывают 27 г этилхлорформиата, поддерживая температуру 5 — 10 С.

Перемешивают в течение 30 мин при 10 С, затем прикапывают при 10 — 15 С 30 г диэтил15 аминоэтиламина. Затем продолжают переС мешивать при 10 С, после чего оставляют температуру повышаться. После этого хлороформ отгоняют при небольшом вакууме, затем остаток обрабатывают подкисленной

2р водой. Полученный раствор отфильтровывают с древесным углем, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Полученный продукт отсасывают, и ромы вают во25 дой и высушивают на воздухе, Полученные

- 68 r основания растворяют при нагревании в 180 мл изопропанола и 24 г фумаровой кислоты, Осадок фумарата, образовавшийся после охлаждения, отсасывают, промы30 вают изопропанолом .и высушивают при

40 С. Получают 76 гпродукта,,который перекристаллизовывают из 152 мл абсолютноГо этанола, Полученные 61 r фумарата снова рас35 творяют в 600 мл воды. Добавляют 2 r метабисульфита натрия, затем раствор фильтруют с древесным углем и добавляют

20%-ный аммиак до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшиеся кристаллы

4р отсасывают, промывают водой и высушивают, Полученные 43 г основания обрабатывают 15,5 г фумаровой кислоты в 120 мл абсолютного этанола. Образовавшиеся 49,5 г фумарата растворяют в 520 мл воды. Рас45 твор фильтруют, затем подщелачивают добавлением 20%-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшийся

"осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 40 С. Получают 34 г основа50 ния (т.пл. 88 — 89 С, выход 42%).

Пример 20, N-метил-N-(диэтиламиноэтил)-4-а м и н о-5-хл о р-2-метил-2,3-ди гид р о, . бензофуран-7-ка рбоксамидцитрат.

N-Метил-N-(диэтиламиноэтил)-4-амино55 5-хлор-2-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамид

В колбу емкостью 1 л вводят 86.5 г 4ами но-5-хлор-2-метил-2,3-ди гидробе зофуран-7-карбоновой кислоты, 350 мл хлороформа и 38,5 г триэтиламина. Смесь охлаж31

1609451

32 дают до 0 С, затем прикапывают 41,5 г этилхлорформиата, охлаждая так, чтобы поцдерживалась температура ниже 5 С.

Перемешивают в течение 30 мин при 0 — 5 С, затем прикапывают при 5 — 10 С 52 г К-меt тил-M -диэтиламиноэтиламина, Затем перемешивают в течение 1 ч при 10 С, после чего оставляют температуру повышаться, Тогда хлороформ отгоняют под небольшим вакуумом и остаток обрабатывают водой и уксусной кислотой, необходимой для доведения рН до 4.

Полученный раствор фильтруют с древесным углем, затем подщелачивают добав- лением 20 ь-ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленхлоридный раствор сушат над карбонатом калия, затем мети. ленхлорид отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса. Получают 111 rпродукта,,содержащего 777; бензамида и 23 g, N-метил-N-карбэтоксиN --диэтиламиноэтиламина, Полученные 93 r продукта растворяют при нагревании в 300 мл ацетонитрила с 69 r дегидратированной этандисульфоновой кислоты. Затем отгоняют небольшое количество ацетонитрила, чтобы удалить наибольшее возможное количество воды.

Образовавшийся после охлаждения твердый продукт отсасывают, промывают ацетоиитрилом и высушивают при 40 С.

Получают 116 r этандисульфоната, который растворяют в воде. Раствор фильтруют с древесным углем и подщелачивают добавлением 20 -ного аммиака до изменения ок раски фенолфтаЛеина, Образовавшееся масло декантируют и экстрагируют эфиром, потом эфирный раствор сушат над карбонатом калия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса.

Получают 62 г основания, которое растворяют при нагревании в 210 мл ацетонитрила с

42 г -дигидратированной этандисульфоно- вой кислоты. Отгоняют часть ацетонитрила под небольшим вакуумом, Образовавшиеся после охлаждения кристаллы отсасывают, промывают ацетонитрилом и высушивают при 40 С. Получают 86 г этандисульфоната, который растворяют в 800 wi воды. Полученный раствор подщелачивают добавлением 20," -ного аммиака до изменения окраски фенолфталеина. Образовавшееся масло экстрагируют эфиром, затем эфирный раствор сушат над карбонатом калия и эфир отгоняют, заканчивая отгонку под вакуумом, до постоянного веса, Получают 51,5 r соединения (выход 49 $).

N-Метил-N-(диэтиламиноэтил)-4-амино5-хлор-2-метил-2,3-ди гидробе н зофу ран-7карбоксамидцитрат.

При нагревании растворяют 51,5 r N-ме5 тил-N-(диэтиламиноэтил)-4-амина-5-хлор-2метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксамида в 160 мл этанола и 29 г лимонной кислоты, затем полученный раствор охлаждают, Образовавшиеся кристаллы отсасы10 вают, промывают абсолютным этанолом и высушивают при 40 С. Полученные 75 r цитрата снова растворяют при нагревании в

150 мл абсолютного этанола. Образовавшийся после охлаждения осадок суспенди15 руют при охлаждении в 150 мл абсолютного этанола, затем оставляют стоять в течение ночи. Затем осадок отсасывают, промывают этанолом и высушивают при 40 С. Получают

67 r соединения (т.пл. 119 — 1200С, выход

20 83; 0.), Соединения формулы (l) являются обь ектом токсикологического и фармакологического изучения. Их острая токсичность изучалась на мышах, причем соединения

25 вводились внутривенно, подкожно, интраперитонеально и орально.

Дозы, вызывающие гибель 50$ животных (ЛД о), были определены методом

Bliss, полученные результаты представлены

30 втабл, 1, Согласно состоянию фармакологического знания и исходя из химической структуры соединений формулы (l) они могут обладать нейролептическим свойством.

35 Изучение их воздействия на центральную нервную систему проводилось при использовании классических тестов, предназначенных для демонстрации этого свойства, Таким образом, особенно искали эффект ин40 гибирования самопроизвольной подвижности у мыши, каталептигенную способность у крысы, антагонизмы по отношению к некоторым эффектам состояний, вызванным апоморфином и амфетамином.

451 Ингибирующее влияние соединений на самопроизвольную подвижность у мыши эффективно наблюдали и регистрировали с помощью фотоэлектрического способа путем активографии, использую50 щей аппарат Animex, Соединения вводились интраперитонеально или орально соответственно за 15 или 60 мин до регистраций согласно выбранному методу. Величины доз, ингибирующих 50 смертности

55 (ИД о),соединений представлены в табл. 2.

Катальптигенная функция соединений формулы (1) изучалась у крыс. Каждое из соединений вводилось подкожно в возра(стающих дозах группам по 10 крыс (одна группа для каждой дозы), Каждую группу

1609451 наблюдали в течение 7 ч и процент живо- ния формулы (1) обладают типичными фартных, обладающих каталепсией, устанавли- макологическими характеристиками нейровали в любое время, причем критерием лептических средств, причем некоторые каталептического состояния служила непод- могут быть сильнодействующими. Клиничевижность в течение 30 с, передние конечно- 5 ские тесты, реаизованные с соединениями сти крысы были раздвинуты и помещены на формулы (I), подтвердили их нейтролептичедеревянные кубики высотой 4 см. Вызываю- ский потенциал. щая каталепсию у 50% животных (ЭДвв) до- Соединения формулы (I) являются мощза определялась графически при ными нервоуспокаивающими средствами. максимальном эффекте. Полученные значе- 10 Эта активность была выявлена по тесту инния указаны в табл. 3, гибирования спонтанной двигательной фунАпоморфин и амфетамин вызывают у кции у мышей, по тестам ингибирования крысы стереотипные движения, которые ан- стереотипий, наведенных апоморфином у тагонизируются нейролептическими сред- крыс, и по тесту антагонизма вертикального ствами. Различные дозы апоморфина,, 15 положения, наведенного апоморфином у введенные различными путями, были ис- мышей, пользованы для того, чтобы вызвать эти дви- Результаты, полученные с преДлагаежения: 1,25 мг/кг внутривенно, как в тесте, мыми соединениями, были сравнены с ревыдвинутом Janssen, причем изучаемое со- зультатами, полученными с наиболее единение вводили подкожно за 60 мин и 20,близкими известными соединениями, наблюдение антагонизма осуществляли .. Соединение à: N-(1-этил-2-пирролиди- . спустя 20 мин после введения апоморфина, нилметил)-метил-5-метилсульфамоил-2,3или 0,50 мг/кг подкожно, согласно методу дигидробензофуран-7-карбоксамид. АктивPuech, причем соединение вводили интра- ность этого соединения была сравнена с перитонеально за 30 мин до введения апо- 25 активностью соединения формулы (I) по морфина и эффект наблюдали спустя 20 мин . примеру 1, которая отличается только замепосле введения апоморфина. В тесте, в ко- стителем пирролидина, тором использовали дексамфетамин, реали- Соединение b: М-(1-Этил-2-пирролидизованном согласно Janssen, 10 мг/кг нилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-кардексамфетамина инъецировали внутривен- 30. боксамид; но, причем изучаемый продукт инъецирова- Соединение с: N-(1-этил-2-пирролидили одновременно подкожно и эффект нилметил)-6-сульфамоилхроман-8-карбокизмеряли спустя 60 мин после этих инъек- самид, Активность этих соединений была ций. Различные экспериментальные усло- сравнена с активностью соединений форвия позволили установить дозы, которые 35 мулы (I) по примерам 2,4 и 10, которые отантагонизируют 50% стереотипий (ИД в), личаются только одним заместителем: считаемых по различным составляющим на- заместитель пирролидина в первом случае блюдаемых движений, Величины ИД о и заместитель в положении 6 в двух других представлены в таблице 4. случаях.

Применяли другой тест, использующий 40 . Соединение б: N-(1-аллил-2-пирролидиапоморфин и основанный на наблюдении - нилметил)-6-метилсульфамоилхроман-8-кар-. состояния вертикализации, которое он вы- боксамид. Активность этого соединения бызывает у мыши, состояние, которое антаго- ла сравнена с активностью соединения форнизируется нейролептическимисредствами мулы (I) по примеру 5, которое отличается согласно Puech. Соединение вводили инт-. 45 только заместителем в положении 6. раперитонеально за 30 мин до апоморфина Соединение е: N-(1-этил-2-пирролиди(1 мг/кг подкожно) и антагонизм наблюдали нилметил)-6-этилсульфонилхроман-8-карб— спустя 45 — 50 мин после введения соедине- оксамид, Активность этого соединения была ния. Дозы, ингибирующие 50% этого состо- сравнена с активностью соединения формуяния (ИД О), определенные в этих условиях, 50 лы (I) по примеру 7, который отличается указаны в таблице 5, только заместителем пирролидина.

Результаты, полученные в описанных Соединение f: N-(1-этил-2-пирролидитестах, показывают, что соединения форму- нилметил)-5-этилсульфонил-2-метил-2,3-дилы (I) иногда в очень незначительных дозах гидробензофуран-7-карбоксамид, Активмогут ингибировать самопроизвольную по- 55 ность этого соединения была сравнена с движность у мыши. вызывать каталепсию у активностью соединения формулы (I) по крысы и антагонизировать некоторые состо- примеру 9, которое отличается только эамеяния (стереотипии, вертикализации), вы- стителем пирролидина. званные апоморфином или амфетамином у Получены результаты, представленные мыши или крысы. Следовательно соедине- в табл. 6 — 8.

1609451

10

СОО Н

Все полученные результаты показывают, что при изменении только одного заместителя в предлагаемых соединениях значительно повышается активность полученного таким образом соединения. Замена нескольких заместителей в предлагаемых соединениях заместителями, которые входят в соединения формулы (I), приводит к еще большему повышению нервоуспокаивающей активности.

Для соединений по примерам 3, 12, 13 и 14, которые отличаются от предлагаемых заме- . стителем пирролидина и заместителем в положении 5 (или в положении б), были получены следующие результаты, Ингибирование стереотипий, наведенных 1,25 мг/кг IV апоморфином у крыс; Disa $С соответственно

0,084, 0,22, 0,29 и 0,41 мг/кг. Инигибирование стереотипий, наведенных 0,5 мг/кг SC апоморфинаукрыс: О!5о!Р— 0,38,0,31 и 0,58мг/кг . соответственно для соединений по примерам .12, 13 и 14. Ингибирование вертикального положения, наведенного апоморфином у мышей: DlgpIP — 0,35, 0,27 и 0,28 мг/кг соответственно для соединений по примерам 13, 14 и 15.

Следовательно, нервоуспокаивающая активность соединений формулы (1) намного выше активности соединений, близких по структуре.

Формула изобретения

Способ получения производных дигидробензофуран - или хроманкарбоксамидов общей формулы

X где R1 и Rg — независимо друг от друга атом водорода или метил;

m и и — целое число, равное 1 или 2;

Z — диэтиламиногруппа или группа формулы

1 где Вз — этил, аллил, циклопропилметил или цикл огексенил метил;

Х вЂ” атом водорода или аминогруппа;

Y — атом водорода или хлора, циклопропилметилсульфонил, метилсульффчоил или этилсульфонил, при условии, что когда Z яв ляется диэтиламиногруппой или группой,, где Вз — аллил или этил, Y не может быть метилсульфамоилом или этилсульфонилом, или в случае, когда Взэтил, и — целое число, равное 1, Y не может быть атомом водорода или

20 хлора, или их аддитивных фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что, кислоту общей формулы где X, Y, Rz и и имеют указанные значения, или ее хлорангидрид подвергают взаимодействию с амином формулы

35 где RI, Z u m имеют указанные значения, в среде органического растворителя, такого как хлороформ, ацетон, метилэтилкетон или диметилформамид, при температуре от 0 С

45 до температуры окружающей среды, а в случае использования кислоты формулы (II) процесс проводят в присутствии этилхлорформиата и третичного амина.

Таблица 1

1609451

Продолжение табл. I

Подкожно

Интраперитонеально

Орально жно

Соединение и риме а

Внутривенно

-Летальная оза, мг/кг

Таблица 2

Таблица 3

Соединение

1609451

4О.Таблица 4

Таблица 5 лиц

42

1609451

Таблица 7

Соединение

Стереотипии на апоморфин

1,25 мг/кг I Dlm С,мг/кг

Стеоеотипии на апоморфин (0,5 мг/кг С) DlgolP мг/кг

22,4 — 23,6

0,64 — 0,65

79,3 — 87,8

Соединение а

Пример 1

Соединение Ь 100

2,5 — 2,7

7,8-9,3

9,4-9,7

1,6 — 1,9

9 — 12,2

7,1 — 8,1

2,1 — 2,3

1,2-1,6

Таблица 8

Редактор Н, Яцола

Заказ 3627 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ; осударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Соединение с

Пример 2

Пример 4

Пример 10

Соединение б

Пример 5

Соединение е

Пример 7

Соединение f

Пример 9

68,4

0,375

Ингибиторный эффект в 20 при 200 мг/кг

Неактивный при 200мг/кг

0,73

28

5,4

11,4

2,45

24

9,5

3,45

3,6

Составитель И. Дьяченко

Техред М.Моргентал Корректор T. Палий

Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к невролгии и психиатрии

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных дигидробензофуран-или хроман-карбоксамидов ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - H или метил N = 1 или 2 R<SB POS="POST">2</SB> - этил, аллил циклопропилметил или циклогексенилметилгруппа X-H или аминогруппа Y-H или CL, циклопропилметилсульфонил, метилсульфамоил или этилсульфонил, при условии, что Y может быть только циклопропилметилсульфонилом, когда R<SB POS="POST">2</SB> - этил, а N = 1, или Y может быть только H или CL, или циклопропилметилсульфонилом, когда R<SB POS="POST">2</SB> - этил, а N = 2, или, когда R<SB POS="POST">2</SB> - аллил, а N = 1 или 2, или их аддитивных солей фармакологически совместимых кислот, которые обладают нейтролептическим действием и могут быть использованы в медицине

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии
Наверх