Способ получения производных гидантоина

 

Изобретение касается производных гидантоина, в частности получения соединения общей ф-лы I @ где X<SB POS="POST">1</SB>-галоген

X<SB POS="POST">2</SB> = H или галоген

N=3-7

Z=4-оксипиридил, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых с нехарактерной активностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II @ с соединением ф-лы III X<SB POS="POST">3</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB> - Z, где X<SB POS="POST">3</SB>-галоген, в присутствии основания в среде органического растворителя при 5-90°С. Новые вещества малотоксичны (ЛД<SB POS="POST">50</SB>=780-930 мг/кг) и оказывают антиаритмический эффект без влияния на способность к сокращению миокарда даже при дозе, превышающей активную дозу для антиаритмии в 10 раз. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

0 — — C — NH

1 1 щ С=О

СН3

Х О СН3 х

Х! о=о — N-(сн,1„-Z

Н С=О

Х! 13 с 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР! ! (21) 4027211/23-04 (62) 3856860/23 04 (29,01 ° 85) (22) 02 ° 04 ° 86 (31) 13442/84 (32) 30а01а84 (33) JP (46) 23 ° 11а90а Бюла !! 43 (71) Эйсай Ко., Лтд. (JP) (72) Норио Минами, Масаюки Матукура, Коитиро Уеда, Сатору Танака и Тосидзе Игараси (JP) (53) 547,814.07(088.8) (56) Патент Швейцарии N 625511, кл, С 07 D 491/107, опублик, 1977.

Патент Франции N - 2487353, кл. С 07 D 491/107, опублик. !981 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 ИДАНТОИНА (57) Изобретение касается производных гидантоина, в частности получения соединения общей.ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмическим действием, и может найти применение в медицине

Цель изобретения - получение новых производных гидантоина, обладаюÄÄSUÄÄ 1609453 A 5 (51)5 С 07 Р 491/107//А 61 К 31/35, 3!/415 (С 07 D 491/107, 331:00, 239:00) 2 где Х вЂ” галоген, Х вЂ” Н или галоген, и = 3-7, 7 — 4-оксипиридил, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых с нехарактерной активностью веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы с соединением ф лы >.— (СН) -Z (III) .Э 2il где Х - галоген, в присутствии основания в среде органического растворителя при 5 90 С ° Новые вещества мао лотоксичны (ЛД о= 780-930 мг/кг) и оказывают антиаритмический эффект без влияния на способность к сокращению миокарда даже при дозе, превышающей активную дозу для антиаритмии в 10 раз, 4 табл, щих новой нехарактерной для этой структуры антиаритмической активностью

Пример 1 8-Хлор-1 - (3-диметиламинопропил(спиро) хроман-4,4 -имидазолидин 1-2, 5 -дион.

1609453

240 мг (б мМ) гидрида натрия (60X) (суспензия в минеральном масле) добавляют к раствору 1,52 г (6 мМ) 8-хлоро-спиро(хроман-4,4 имидазолидин)-2,5 -диона в 30 мл диметилформамида при 5ОС, Смесь пере мешивают в течение 10 мин. Затеи к этому раствору по каплям добавляют в течение 10 мин при комнатной тем пературе раствор 802 мг {á,б мМ)

3-диметиламинопропилхлорида в 3 мл диметилформамида. Реакцию проводят при 80-90 С в течение 5 ч, Реакционную жидкость выливают в лед/воду и .экстрагируют этилацетатом, Получен ный в результате слой эгилацетата промывают водой, а затем сушат над сульфатом магния. Раствор отгоняют при пониженном давлении, 2,65 г остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (прояви тель: дихлорметан-этанол) и получают

1,60 г (выход 79,0X) целевого продукта Этот продукт затем превращают . в его хлористоводородную соль, о

Точка плавления: 158-159 С (сво.бодная форма), 202-204 С (хлористоводородная соль).

Вычислено, .: С 56,89; Н 5,97;

N 12,44а

С16112ОСЩЗОЗ(Найдено, : С 56,84; Н 5,93;

И 12,39, ЯМР (CDC1) ) о 1,60 1,96 (2Н, м);

2,14 (бН,с); 2,00-2,44(4Н,м); 3,58 (2H, т, J=8 Гц); 4, 18-4,44 (1Н,м); 4,64 4,98 (1Н,м); 6,16 (1Н,с); 6,60. 7,02 (2Н,м); 7,16-7,36 (1Н.м)а

Пример ы 2-13, Используя методику примера 1 получают соединения, приведенные в табл,:1.

Соединения формулы {I) обладают антиаритмическим действием при очень низкой токсичности. Эти соединения полезны как антиаритмические агенты при лечении аритмии различных типов, Соединения формулы (Х) имеют ту отличительную способность, что они не оказывают тормозящего действия на работу сердца, Это большое преимущество, когда эти соединения используются в качестве антиаритмических агентов, Антиаритмическое действие соединений формулы (I) сохраняется длительное врем». Они характеризуют ся низкой токсичностью и большим ко эффициентом безопасности, следовао тельно, эти соединения полезны в качестве предпочтительных антиаритмических агентов.

Результаты следующих фармакологических испытаний показывают эффективность соединений формулы (I), Экспериментальные примеры, 1) Вызванная хлороформом аритмия

1О

При помощи описанного ниже метода у мышей была вызвана желудочковая аритмия.

Мыши помещались в устройство, заполненное газообразным хлороформом, После смерти желудочковый пульс считали по записи электрокардиограммы °

Антиаритмическую активность соединения формулы (I) определяли на основе

2р эффекта облегчения.тахикардии Ле тальную, токсическую и минимальную эффективную дбзы каждого соединения определяли введением экспериментальных доз при обычном соотношении:2 ° .

25 Соединения испытывали введением двумя способами,:т„.е, перорально и внутривенно. Из полученных результатов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соединений. Время выдержки получили из наблюдаемых медицинских эффектов, когда менялся интервал между введением соединения и обработкой мышей хлороформом. В табл,2 приведены ре™

35 зультаты (эффективная доза при аритмии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводили мышам перорально за 1ч до обработки их хлороформом. В качестве сравни40 тельных стандартных медицинских препаратов использовали хинидин, дизо» пирамид и фенитоин, . Из табл,2 видно, что антиаритми45 ческая активность соединений формулы (I) значительно превышает активность сравнительных соединений, а коэффициент безопасности соединений формулы (I) (отношение летальной дозы и эффективной дозы) выше коэффициента безопасности сравнительных соединений, Воздействие этих соединений длит- ся 3-6 ч после перорального введения.

2) Выз анна. аконитином аритмия (мыши).

Мышам вводили токсическую дозу аконитина и исследовали вызванную . этой дозой желудочковую экстрасисто»

09453 6 безопасности и они могут использоваться как предпочтительные антиаритмические агенты, Антиаритмический механизм соединений формулы (Е) исследовался на базе воздействий на потенциал действия и потенциал покоя извлеченного мио карда морских свинок и свиней при помощи микроэлектродов. В результате установлено, что соединения форму» лы (I) снижают скорость нарастания потенциала действия, хотя они не оказывают никакого влияния на потенциал покоя, Б частности, когда электрическая стимуляция была сильной, тормо-. зящее действие на потенциал действия также было сильное, Это свойство обыч"

S 16 лу. Если при помощи внутрибрюшинного введения мышам вводили О,! мкг/кг аконитина, то в общем случае желудоч ковая тахикардия возникала через

20 мин, В настоящем эксперименте проверяемое соединение в таких же дозах, как в примере 1, вводили мы»шам перорально и после определенного промежутка времени вводили инъекцией аконитин Исследовалось появление аритмии и желудочковую экстрасистолу считали из электрокардиограммы для определения антиаритмической актив» ности. В табл.3 приведены результаты испытаний, при которых проверяемое ! соединение (А или В) или сравни» тельное стандартное лекарство (хини» дин или дизопирамид) вводили перораль но за 1 ч до внутрибрюшинной иъекции

0,1 мг/кг аконитина.

Эффективная доза, приведенная в табл,З, это та доза, которая необхо» дима для лечения вызванной аконитином желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечить отношение нормального синусового ритма к желудочковому пульсу 1:1. Большинство проверяемых соединений проявляют свое действие в количествах, значительно меньших, чем количество хинидина или дизопирамида.

Когда эти соединения использова лись в количествах больших, чем эффективное количество, показанное в табл,2, то вызванная аконитином же» лудочковая аритмия нормализовалась до восстановления нормального синусового ритма, Этот эффект длится почти 6 ч после перорального введения, 3) Острая токсичность (крысы), Испытания на острую токсичность на крысах (пероральное введение) проводили при использовании типичных соединений формулы (I),:ò..е. 6-хпор«2 2-диметил-1 -13-(4-оксипиперидино)

I пропил(спиро) хроман-4,4 -имидазолидин)-2,3 -дион (соединение 1 ) и

2,2-диметил-б-фтор-1 -ГЗ-(4-оксипи1 перидино) пропил(спиро) хроман-4,41

-имидазолидин)-2,5 «дион (соединение 2) .

Результаты испытаний сведены в табл. 4.

Результаты вышеописанных испытаний доказывают, что соединения формулы (I) име..- замечательную длину, антиаритмическую активность, низкую токсичность и большой коэффициент но для антиаритмических агентов

29 класса 2 (хинидин, дизопирамид).Этот факт указывает, что механизм и болезни, для которых соединения формулы (Е) являются эффективными (т.e ° наджелудочковая аритмия), одинаковы для

25 этих соединений и антиаритмических агентов класса 2.

Одним из фармакологических свойств соединений формулы (I) является то, что они не тормозят сокра

3р щение миокарда. Это свойство очень привлекательно при использовании этих соединений в качестве антиаритмических агентов. Более конкретно, хинидин и дизопирамид уменьшают спо35 собность сокращения миокарда в несколько раз больше того, что необходимо для реализации антиаритмических воздействий ° Однако соединения формулы (I) не оказывают влияния на способность сокращения миокарда даже в количестве, которое в 10 раз превышает эффективную дозу для антиаритмии.

Соединения формулы (I) зффектив4 ны для лечения и профилактики различных типов аритмии, таких как желудочковая аритмия и аритмия предсердия (наджелудочковая).

При использовании соединений формулы (I) в качестве антиаритмических агентов они вводятся перорально или парентерально (внутри» мышечно, подкожно или внутривенно), Дозировка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничивается. Однако в общем случае дозировк» дол>лна быть

1-1000 мг/сут, предпочтительно 100300 мг/сут для взрослых!

609453!

0,0

53,5

10,0

70,0 о=с — х-(сн,) -z

=0

1 Снз 0 }}3

O=C — NH

1 1

}щ С=О сн

0 Спз

Соединения формулы (I) можно по ..ещать в таблетки, гранулы, порошки, капсулы, инъекции и свечки, используя для этого способ, которы11 обычно применяют в данной области техники.

При приготовлении вводимых перорально твердых. продуктов к основному компоненту добавляют воспринимающее средство, и, если необходимо, связывающее вещество, дезинтегратор, смазочный материал, краситель и корректор. Эту смесь формуют в виде таблеток, гранул, порошков или капсул обычным способом, f5

Воспринимающее вещество включает, например, лактозу, кукурузный крах мал, белый сахар, глюкозу, сорбит и кристаллическую целлюлозу. Связываю» щие вещества включают, например, полининиловый спирт, поливинилэфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, оксипропилцеллюлозу, окси пропиловый крахмал и поливинилпирро- 25 лидон» Дезинтеграторы включают, например, крахмал, агар, порошок жела тина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, лимоннокислый кальций, декстрин и 30 пектин. Смазочный материал включает, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, силиконовые и твер дые растительные масла Красители включают, например, красители, разрешенные для лекарств, Корректоры включают, например, порошок какао, ментол, ароматический порошок, эвкалиптовое масло, борнеол и порошок корицы. Эти таблетки и гранулы могут 40 покрываться сахаром, желатином или тому подобными веществами, если это необходимо, При составлении рецептов инъекций к основному компоненту добавлярт не- 45 обходимые компоненты, такие как регулирующий рН агент, буферный агент, стабилизатор, растворитель и консервант. Смесь используют для получения подкожных, внутримьппечных и внутривенных инъекций обычным способом„

Примеры осуществления композиций соединений формулы (Х), показаны на композициях 1 и:2, В качестве основного компонента использовалась хлористоводородная соль 2,2-диметил-б-фтор !,(4-(4-оксипиперидино)бутил (спиро)хроман-4,4 -имидазолидин)-2,5 «диона. ((Композиция 1. Таблетка, состоящая из следующих компонентов, ч.:

Основной компонент

Лактоза

Микрокристаллическая целлюлоза 18,0

Кукурузный крахмал 18,0

Стеарат каль» ция 0 5

Вышеуказанные компоненты перемешивают обычным способом и затем гранулируют Гранулы прессуют в таблетки, каждая из которых имеет массу

100 мг.

Композиция.2 ° Капсула, состоящая из следующих компонентов,:ч,:

Основной компонент

Лактоза

Кукурузный крахмал 20,0

В соответствии с вышеуказанным рецептом обычным способом готовят

1 капсулы, каждая из которых имеет массу 100 мг, Ф о р м у л а изобретения

Способ получения производных гидантоина формулы где Х! - атом галогена;

Х - атом водорода или атом галогена;

n..- -целое число, равное от 3 до 7, Z " 4-оксипиридил, отличающийся тем, что соединение формулы

1609453

10 где Z и и имеют указанные значения, Хр - атом галогена, в присутствии основания в среде ор5 ганического растворителя при температуре от 5 до 90 С» где Х < и Х имеют указанные подвергают взаимодействию с нием формулы значения, соединех - (сн,) „z, Раблииа 1 ос — 11-(СН ) -х "

2 ГГ

HN c0 Вб

" фХ

Пример Х< Х» R< Не u R» R6 Т.нл,< С Молекулярная Элемеиена><< анели» > вычислено/найдено, Х формула

С н М

51,18/50,95

62,20/61,92 сн, з сн э

С Н С1МОНС1

«> 16 < +

С<>н<ВРМ<О» НС1

С„Н <а С<М,О»

СЕ Н CIN О»НСI

Се<На»FN<О<НСI

С„Н,,РМ Оа

С„Н„РМ,О4

Се<ни>С!М!0»

С<эна<С1Мз04

С Н С1МЗО»

C 1< H 14 C1N <09

57,07/56,77

59,78/59,77

55,03/55,01

57,96/57,77

61, 37/61, 34

64 ° 41/64 ° 21

60,61/60>57

6 I,39/61, 25

62,81/62 ° 88

62 ° 13/62>18

Таблица 2

ОС вЂ” Х-(СН21Р1 — 7.

HN СО

R1

Х0 82

2 ° >>Ю »»»» ° » > ° » Э> ° ° Ю ° % %

Испыту емо е со единение

Летальная до» за,мг/ кг.С

С В

Н СН3 СН 3

8-С1 СН у 3

Н . СН сн 3

Н . СН СН 3

6С1

400

400

6-С1

40 0

125

6-F

200

25

400

200

800

600

100 800

2 6С1

3 6 Р

4 6-Р

5 6 "С1

6 6 1

7 6 F

6 6 Р

9 6 Р

10 6С1

11 6"С1

12 6-С1

13 6<1

Хинидинсульфонат

Дизопирамид— фосфат

Фенитоиннатрий

8"С1 СН

Н СНа н сН н сн, Н С<1 н сн н сн н, сн

3 н сн

Н Сну н сн сн, э сн, сн, з сн 4

Снэ 2

СН1 6

СН 4

СН< 5 сн

ОН Н Восковое

ОН Н 2!1 213

OH Н 195«197.

0Н Н 154 156

ОН Н 158 160

OH Н 186-187

ОН Н 169 170

ОН Н 145 146,5

ОН Н 67 89

ОН Н 136 139

ОН Н 122 124

ОН Н 131 134

-NG-он

-1!Д-ОН

- 1;3-он

- ЗО

-яД-осн, 5,52/5>47

6 ° 96/7,01

6,61/6,67

6,69/6 ° 42

6,38/6,57

6>85/6,84

6,70/6,80

7>66/7,73

6>94/6,75

7,17/7,27

7,59/7>61

7,39/7,28

8 ° 53/8,29

l 0, 36/ 0 > 25

9,51/9,24

9>96/9,89

9>17/9,15

9,22/9,06

l0,73/l0,56 .

9;39/9,34

9,64/9,58

9 ° 34/9 35

8,79/8,90

9,06/9,01

1609453

Таблица 3

OC — N-(CÍ, „-МД-ОН! !

HN СО сн, О 3 (А) 0C — N-(СН718-Ы )-ОН! !

HN СО

С 3

Х2 О СН, (В) Соединение

Эффективная доза, мг/кг (А) и = 3.

n=4

n= 5 п=6

n= 7 (В) Х, = б-с1, х =н

Х1=6F, Х =Н

Х = б Вг, Х = 4

6-С1

Х = 8С1

Хинидинсульфат

Дизопирамидфосфат

10

Таблица 4

° % ° %

ЛД, мг/кг

Соединение

1 0> 930

858

860

780

Составитель И,Дьяченко

Техред A. Олийнык

Корректор Т,Малец

Редактор Е,Папп

Заказ 3627 Тираж 330 Подписное

ВНИИПИ 1 осударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101