N,n-диизобутил-n`-(п-метилокситиобензоил)оксалилдиамид, обладающий гипотензивной активностью

 

Изобретение относится к амидам тиокарбоновых кислот, в частности к N, N-диизобутил- N -(n-метилокситиобензоил)оксалилдиамиду, который обладает гипотензивной активностью. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью с гипокоагуляционным эффектом. Получение ведут реакцией 2-n-метоксифенил-1,3-тиазолин-4,5-диона с диизобутиламином в инертных растворителях при 20 - 25°С. Выход 40%; т.пл. 110 - 113°С; ЛД50 1000 55,5 мг/кг; брутто-формула C18H26O3SN2 . 7 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому N,N-диизобутил-N -(п-метилокситиобензоил) оксалилдиамиду формулы I CH3O-NH---N(C4H9-i)2 который обладает гипотензивной активностью и может быть использован в медицине. Целью изобретения является изыскание новых соединений в ряду амидов тиокислот, обладающих высокой гипотен- зивной активностью наряду с гипокоагуляционным эффектом. П р и м е р 1. К суспензии 2,2 г (0,01 моля) 2-метоксифенил-1,3-тиазолин-4,5-диона в 50 мл бензола добавляют 1,5 мл (0,011 моля) диизобутиламина. Реакцию проводят при 20-25оС в течение 2 ч. Контроль реакции осуществляют при помощи ТСХ на силуфоле-254. Затем растворитель и избыток диизобутиламина упаривают в вакууме (20 мл рт.ст.) при 40оС. Маслообразный остаток закристаллизовывают в гексане. Выход 40%, т.пл. 110-113оС, Rt = 0,26 (ацетон:гексан 1:2). Найдено, %: N 7,65; S 9,1. С18Н26O3SN2 Вычислено,%: N 7,8; S 8,9. УФ-спектр (этанол макс 104): 295 (1,448), 345 (1,474), 470 (0,0316). Спектр ПМР (в CDCl3, б.м.д.): NH 12,1; Ar 7,6-8,2. ИК (крист. вазелиновое масло) С=О 1710, 1650 NH 3225, 3120. Соединение является кристаллическим веществом, не имеющим запаха, оранжевого цвета. Оно мало растворимо в воде, неполярных растворителях. Состав полученного соединения доказан химическим анализом индивидуальность - ТСХ, строение - УФ-, ИК-, ЯМР-спектрами. П р и м е р 2. Изучение острой токсичности проводили на белых мышах массой 18-21 г при внутрибрюшинном введении препарата. Через 40-60 мин после введения токсических доз вещества животные становились вялыми, у них резко снижалась двигательная активность, дыхание учащалоcь и поток становилось редким. Гибель животных наступала в течение 1-2 сут. В указанных условиях эксперимента ЛД50 предлагае- мого соединения составляла 1000 55,5 мг/кг (ЛД рассчитывали графическим методом пробит-анализа). ЛД50 октадина в аналогичных условиях опыта составляет 115 мг/кг. П р и м е р 3. Изучение гипотензивной активности проводили в острых опытах на наркотизированных (мединал 300 мг/кг, в/в) кошках. Артериальное давление (АД) регистрировали из общей сонной артерии ртутным манометром. Вещества вводили внутримышечно в дозе 25 мг/кг. Артериальное давление регистрировали через 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 мин после введения вещества, при этом установлено, что препарат понижает уровень АД. Эффект начинает развиваться через 30 мин и сохраняется в течение 5 ч. Максимальная гипотензия наступала через 2 ч. результаты приведены в табл.1, 2, для октадина - в табл.3. П р и м е р 4. Исследование свертывающей и фибринолитической системы крови осуществляли в динамике: до введения, через 30 мин, 1, 2, 3, 4 и 5 ч от момента введения препарата (25 мг/кг, в/б) с помощью тестов биохимической коагулограммы и записи процессов на приборе коагулографе Н-344. Опыты выполнены на беспородных животных обоего пола (кошках) массой 3,5 - 4,5 кг и белых крысах массой 130-180 г. Коагулогические исследования крови кошек осуществляли по всем указанным показателям, у крыс исследовали только запись процессов свертывания крови и фибринолиза на приборе. О процессе свертывания крови, антикоагулянтной и фибринолитической активности судили по следующим суммарным и аналитическим показателям биохимической коагулограммы: время свертывания крови (ВСК); ретракция кровяного сгустка (РКС), фибринолитическая активность крови (ФАК); продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ). Расшифровку записи процесса свертывания крови на коагулографе проводили по 10 показателям. В табл.1-3 приведены те параметры, которые претерпевали изменения в процессе исследования. Анализ результатов биохимических исследований, приведенных в табл.4, свидетельствуют о том, что ВСК уже через 30 мин после введения препарата удлинялось, в РКС и ФАК укорачивались. Эта направленность превратилась в явно выраженную гипокоагуляцию, стойкое увеличение ФАК и появление ПДФ через 1-2 ч от момента введения препарата. Максимальное отклонение от результатов, полученных до введения препарата, отмечено через 2-3 ч после введения препарата. Что касается сравнения с известными серусодержащими амидами, то по силе гипотензивного эффекта N,N-диизобутил-N'-(п-метилокситиобензоил)оксалилдиамид не уступает по силе гипотензивного действия N',N'-тиоароил (тиоэтилтио)-N-диизобутилмалоидиамидам (у производных этановой кислоты гипотензия 26%, у производных малоновой кислоты в среднем 25%). Однако предлагаемое вещество обладает наряду с гипотензивным также и антикоагулянтным и фибринолитическим действием. Данные приведены в табл.5. Известные серусодержащие диамиды малоновой кислоты обладают гиперкоагуляционным действием, то есть укорачивают время свертывания крови, вызывают понижение антикоагулянтной и ослабление фибринолитической активности крови животных (эффект, противоположный действию предлагаемого вещества). Изменение указанных показателей наиболее выраженно проявляется через 3-4 ч от момента введения препарата, а через 5-6 ч у большинства животных наблюдается нормализация показателей. Данные приведены в табл.6. Препарат октадин обладает гипокоагуляционным эффектом, но по сравнению с предлагаемым веществом более слабой активности. Данные приведены в табл. 7. Известно, что по мере прогрессирования гипертонической болезни нарастает гиперкоагуляция крови за счет снижения ее антикоагулянтной и фибринолитической активности, кроме этого отмечается угнетение фибринолиза. В результате возникают тромботические осложнения, которые ухудшают течение патологического процесса и часто влияют на состояние больного и даже являются непосредственной причиной смерти. Сочетание гипотензивного и гипокоагуляционного эффектов имеет важное значение не только при лечении гипертонической болезни, но особенно в тех случаях, когда она сочетается с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом, сахарным диабетом. Таким образом, соединение I обладает выраженными гипотензивным и гипокоагуляционным эффектами, производные диамидов малоновой кислоты - выраженным гипотензивным и гиперкоагуляционным действием. Октадин оказывает выраженное гипотензивное действие и незначительное гипокоагуляционное, то есть направленность действия у него аналогичная с предлагаемым препаратом.

Формула изобретения

N,N-диизобутил-N'-(п-метилокситиобензоил)-оксалилдиамид формулы обладающий гипотензивной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным аминокислот, в частности к литиевой соли g кислоты, обладающей фибринолитической активностью

Изобретение относится к солям моноамидов дикарбоновых кислот, в частности к соли бис-(-гидроксиэтил)-[-гидрокси--(n-толилоксиметил)этил]амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты, ингибирующей агрегацию тромбоцитов, и может найти применение в медицине

Изобретение относится к биологическим активным соединениям, конкретно к производным бензиламида 4-оксимасляной кислоты общей формулы где HX: HOCHC6H5 где HX: I - 0,5 HOOCCH2CH2COOH; II - HCl; III - C6H5COOH; IV - 0,5 HOOCCH2COOH проводящим местно-анестезирующую, антиритмическую (соединения I-IV), антиангиальную (соединения I-III) и антинекротическую (соединения I, II) активность

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к производным моноанилидов 2,2'-дифеновой кислоты ф-лы где R - 2-С1, 3-С1, 3-, 4-Вг, 4-J, 4F, которые обладают ферментиндуцирующей активностью в отношении цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени

Изобретение относится к ряду циклоалкилзамещенных производных глутарамида, которые являются гепотензивными агентами, используемыми для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию и разрыв сердца

Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы , где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3

Изобретение относится к новым соединениям со структурой, близкой к структуре 15-деоксиспергуалина

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано в ветеринарной практике для лечения хирургических заболеваний, ран различной этиологии, ожогов, отморожений, отитов, трофических язв, экзем, дерматитов, вагинальных и проктологических заболеваний животных

Изобретение относится к области медицины и касается средства для исследования при проведении эндоскопических и других исследований, связанных с введением фиброволоконной оптики в полости и органы тела
Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для обезболивания

Изобретение относится к области офтальмологии, а именно к способам профилактики и лечения изъявлений роговицы
Изобретение относится к области медицины, а именно к наркологии, и может быть использовано для лечения и профилактики алкогольной зависимости, абстинентного и похмельного синдромов

Изобретение относится к четвертичным амидам основного характера формулы I: Ar-T-CO-NR-CH2-CQAr-CH2-CH2-AmA, где Ar означает моно- или бициклическую ароматическую группу, возможно замещенную C1 -C10-алкилом, галогеном, OH или C1-C4-алкокси; T означает прямую связь или C1C5-алкиленовую группу; Ar' означает фенил, возможно замещенный галогеном, или нафтил; R означает водород, C1-C4-алкил или - C2-C4-алканоилокси-C2-C4-алкил; Q означает водород или Q и R вместе образуют 1,2-этиленовую или 1,3-пропиленовую группу; Am означает X1X2X3N-, где X1, X2, X3 вместе с атомом азота образуют азабициклическую систему, возможно замещенную фенильной или бензильной группой; A- фармацевтически приемлемый анион
Наверх