Способ получения амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей

 

Изобретение касается амидов кислот, в частности получения соединений общей формулы I : @ X-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-(chr)<SB POS="POST">M</SB>-C(O)-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где A и B - одинаковые или разные азот, CH

V и W-H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкокси, CF<SB POS="POST">3</SB>

Z (находится в ортоили пара-положении по отношению к B) - фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный моноили ди-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, CF<SB POS="POST">3</SB>, NO<SB POS="POST">2</SB>, CL

группа -X-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-(chr)<SB POS="POST">M</SB>-C(O)-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> находится в орто-положении или пара-положении по отношению к B

R-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил

R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - одинаковые или разные нили разветвленный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, фенил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкенил при условии, что двойная связь не находится в положении 1, 2 к атому азота, или NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина

X-chr<SB POS="POST">3</SB> при R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, H и M=0 или 1, N=0-2, или X = *980 или *98S и M=1, N=0-2, за исключением веществ, где A=B - N, а Z - в пара-положении к B, и X-chr<SB POS="POST">3</SB>, когда A - CH и B - N, а Z - в орто-положении к B, X - *980, R - Н и (M+N)=0-3, или их дистериоизомеров, рацематов или аддитивных солей, прогодных для лечения иммунодепрессивных состояний. Синтез ведут из соединений формулы I, где вместе NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - группа E - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксиили C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина формулы II : NHR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль. Новые вещества малотоксичных (ЛД<SB POS="POST">50</SB>=200 мг/кг). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕС« 1УБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ .ГННТ СССР (71) 420?412/23-04 (62) 4027526/23-04 (22) 06.04.87 (23) 29.05.86 (31) 8508111 (32) 30.05.85 (33? FR (46) 15.1?.90. Бюл. № 46 (71) Рон-Пуленк Санте (ГК) (72) Хесус Бенавид, Мари-Кристин

Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан

Рено (РК) (53) 547.298.1.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1. М.: Медицина, 1986, с. 72. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ, ИХ

ДИАСТЕРЕОМЕРОВ, РАЦЕМАТОВ, ЭНАНТИОМЕРОВ ИЛИ ИХ АДДИТИВННХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается амидов кислот, в частности получения соединений общей ф-лы I:

Ч ) ((BR)l««C(O) 1 11

А

B Z где А и  — одинаковые или раз««ые азот, СН; V u W-H, галоген, С«-С >-алкил, С (-С -алкокси, CF, Z (находится в орто- или пара-положении по отношению к В) — фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный моно-. или диИзобретение относится к органической химии, а именно к способу получения амидов формулы

Ч Х-(СН,)„-(СНЮ -С(О) NR«Вг

А

Iw g

„„SU„„1614 А3 (51)5 С 07 С 735/04, 235/32, 323/32, С 07 D 215/20, 239/88

С «-С -ллкилом, С « — Сi(-алкоксилом, CF

N0, С1; группа -? — (СН ) — (CUR )(„;

С(О)-NR R находится в орто- или пай ра-положении по отношению к В; R

Н С -С -алкил R u R †одинаков э Э ( или разные н- или разветвленный

С «-С -алкил, С>-Са-r(HK oалкил, фенил, С -С -алкенил при условии что двой3 б

У ная связь не находится в положении

1, 2 к атому азота, или NR«R — цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина Х вЂ” CHR > при R =

= С(-С -алкил, Н и m = 0 или 1, n = — 0 2, или Х) 0 ю(и,Я ип(= 1, и=

0-2, за исключением веществ, где

А = В- N, а 7. — в пара-положении к В, и Х = CliR, когда А — СН и В-N, а

Z — в орто-положении к В, Х ) О, R — Н и (m + n) = 0-3, или их диастереомеров, раиематов или аддитивных солей, пригодных для лечения иммунодепрессивных состояний, Синтез ведут из соединений A-лы I где вместо NR«R группа Е-С « -С -алкокси- или

С«-С+-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина A-лы II:NHR«R с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль.

Новые вещества малотоксичны (ЛД

200 мг/кг). 1 табл. где А и  — одинаковые или различные азот или группа СН;

Ч и И вЂ” водород, галоген

С«-С -алкил, С«-С -алкокси, трифторметил;

Z находится в орто- или пара-положении по отношению к В и представля1614759 ет собой фенил, тиенил„ пиридил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранны5 ми из группы С,-С -алкил, С -С+-anкокси, трифторметил, нитро;

Цепочка Х-(СН )„-(CHR) -СО-NR

10 аходится в орто- или пара-положении о отношению к В;

R — водород, Ст-С -алкил;

R и R — одинаковые или различные

61-С -алкил линейный или ттазветвленый, С,-С -циклоалкил, фенил, С -Г -. алке15 ил прй условии, что двойная связь не

1таходится в положении 1,2 по отноше1тттю к азоту, или К, и R могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, цикл пирролидина, пиперидина, морфолина или тио морфолина;

Х вЂ” группа CH R, m = 0,1 n = 0,1 или 2, либо Х вЂ” кислород или ера, тогда тп = 1, n = 0 1 или 2, а исключением соединений, где А и

 — каждый азот, à Z находится в

1толожении пара по отношению к В и Х— фруппа СН-К, при А — группа СН, В—

Пзот; Z находится в положении орто

1то отношению к В, Х вЂ” кислород и R —30

Водород, а сумма m + n = 0,2 или 3, Или их диастереомеров, рацематов, нантиомеров или кислотно-аддитив1тых солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения иммуно- 35, тепрессий..

Цель изобретения — разработка доступного способа получения соедине- 40 ний формулы ?, которые обладают высокими анксиолитическимн, противосудорожными свойствами.

Изобретение иллюстрируется следуЮщттми примерами. 45

П р и м e p 1. Смесь 4,3 r 2-фе тил-4-хиназолинпропионатэтила и 30 см диэтиламина нагревают при 250 С в течение 40 ч. После охлаждения избыток диэтиламина выпаривают. Остаток подвергают хроматографированию на силикагеле с испогтьзованием смеси циклогексан-этилацетат (1:2 по объ- . ему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 3,2 г соединения, которое рекристаллизуют в простом изопропи55 ловом эфире. Получают 2,2 г N N-диэтил-2-фенил-4-хиназолинпропанамида, плавящегося .при 103 С.

2-Фенил-4-хиназолинпропионатэтил получен путем этерификапии соответствующей кислоты с помощью этанола в присутствии серной кислоты, Пример 2, Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 1,2 г 2-(3-метоксифенил)-4-, хиназолинпропионатэтила и 30 см ди1 этиламина. После хроматографирования

1 осуществленного на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат, взятой в соотношении 1:1 по объему в качестве элюанта, и кристаллизации в простом изопропиловом спирте получают 0,36 r N,N-диэтил-2-(3метоксифенил)-4-хиназолинпропанамида

1 плавящегося при 87 С.

?-(3-Метоксифенил)-4-хиназолинпропионатэтил получен следующим способом

В течение 17 ч перемешивают при теттпературе окружающей среды (примерно

20пС) ? 6, 7 r 3-. (2-аминобензоил)-пропионовой кислоты и 25 см концентрированной серной кислоты в 250 см абсолютного этанола. Этанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют

200 см воды, 200 см этилацетата и карбоната калия до РН 8. Затем фильтруют, декантируют, снова экстрагируют водную фазу двукратно в 100 смэ этилацетата. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 24,8 г 3-(2-аминобензоил)-пропионатэтила в виде. масла. !

Спектр ЯМР протона в хлорофоРме, содержащем дейтерий, показывает следующие характеристикит

СН -СНэ, g 1,2 ppm;

СН -СН, Lb 4,2 ppmAr-C0-СН вЂ, 8 . 3,3 ppm;

ИН, 8: 5 7 ppm;

СН -СООС Н, 8 ". .2,8 ppm

Н ю . 8 :. 7 9 рртп;

Н4,, й: 7 3 ррш, Н и Н, Р т 6,7 рртп.

К 2,21 г 3-(2-аминобензоил)-пропионат/этила и 4,2 см триэтиламина в ?5 см хлороформа добавляют при

5 С 2,81 см 3-метоксибензоилхлорио да. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды (примерно

20 C) затем добавляют 25 см воды и декантируют. При пониженном давлении выпаривают органическую фазу, а остаток растворяют в 17 r ацетата

5 161 аммония. Выдерживают при 100((Г в течение 7 ч, после чего выпаривают образовавшуюся уксусную кислоту при пониженном давлении, Остаток выливают на 100 см воды и трижды экстрагируют водяную фазу 50 смэ этилацетата °

Затем водную Аазу сушат. на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Полученный продукт хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (1:1 по объему), взятой в качестве элюанта. После рекристаллизации в этаноле получают

1,5 r 2-(3-метоксиАенил)-4-хиназолинэтилпропионата, плавящегося при 7О С.

Пример 3. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 4,2 г 1-фенил-3-изохинолинэтилпропионата и ?О см диэтиламина.

После первой хроматографии на силикагеле с использованием взятой в качестве элюанта смеси циклогексанэтилацетат (1:1 по объему), второй хроматограАии, осуществленной с элюантом этилацетатом, и кристаллизации, проведенной в петролейном эфире, получают 0,6 r N,N-диэтил-1-Аенил-3-изохинолинпропанамида, плавящегося при

70 С.

1-Фенил-3-изохинолинэтилпропионат

I получают по следующей технологии.

В течение 20 ч выдерживают при кипении смесь 20 r 3-метил-1-фенилизохинолина, 17,8 r N-бромсукцинимида и 0,2 г перекиси бензоила в 685 см тетрахлорметана. Осуществляют фильтрование и выпаривание фильтрата при пониженном давлении. Остаток хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан — этилацетат (9:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 8,7 г 3-бромметил-1-фенилизохинолина, плавящегося при 109ОС.

К 3,36 г 80Х-ного гидрида натрия в масле и 80 смэ безводного тетрагидроАурана добавляют по каплям в атмосфере азота раствор 17,9 г диэтилмалоната в 100 см безводного тетрагидроАурана. После часового перемешивания по каплям вводят раствор 8,3 г 3-бромметил-1-Аенилизохинолина в t00 см тетрагидрофурана и оставляют, перемешивая, при температуре окружающей среды (примерно

20 С) в течение часа. Затем добавляют 200 см воды и экстрагируют водную

4759

6 фазу трехкратно 200 см этилацетата.

Органическую Аазу сушат на сульАате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток

S хроматограАируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (4:1 по объему), взятой в качестве элюанта. Рекуперируют 9,6 r

10 масла. Которое растворяют в 95 смз концентрированной со((яной кислоты, и выдерм(вают 20 ч при кипении. После охлаждения добавляют 200 см воды, промь(вают водную Аазу двукратно

50 см этилацетата, добавляют щелок (гидроокись калия) до рН 5 и трижды экстрагируют 50 см хлороАорма. 0praническую фазу сушат на сульАате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,9 г -. 1-фенил3-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при 146 С.

В течение 20 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С) пео ремешивают 2 r 1-Аенил-3-изохинолинпропановой кислоты и 2 см концентрированной серной кислоTbf в 20 см абсолютного этанола. Смесь раствбряют в 100 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидрата окиси аммония и трижды экст- рагируют 50 смэ метиленхлорида. Органическую Аазу сушат на сульфате магния, отАильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Получают 1,9 r 1-Аенил-3-изохинолинэтилпропионата в виде масла, имеющего следующий спектр ЯМР по протону в хлороАорме, содержащем дейтерий:.

Н((8 ppm

Другие Н ароматические, ((: 7,3-8 ppmAr-СН, 3,2 ppm;

-СН -CH

8: 4,2 ppm

1,2 ppm

Пример 4. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако

50 используют 6, 1 г 3-Аенил-1-изохинолинэтилпропионата и 30 см диэтилами на. Неочищенный продукт подвергают очистке, осуществляя последовательно (4 раза) хроматограАию н» силика55 геле и используя при этом смесь циклогексан — этилацетат (7:3 по объему) в качестве. элюанта. Йолучавт 1,4 г

N,N-диэтил-3-фе((ил-1 изохинолин((роО панамида, плавя((егося при 58 С„

1614759

I 45

В течение 20 ч при 20ОС перемеши- . вают 6,7 г 3-фенил-1-изохинолинпропановой кислоты и 7 см концентированной серной кислоты в 70 см этанола. Полученный раствор выливают в

400 см воды, водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси аммония. Трижды осуществля ют экстрагирование 100 cM MeTIIJIeHхлорида, затем органическую фазу сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 6,3 г 3-фенил1-изохинолинпропионатэтила, плавящегося при 60ОС.

3-< вменил-1-изохинолинэтилпропионат получают следующим способом„

В течение 48 ч выдерживают при кипении смесь 21 r 1-метил-3-фенилизохинолина, 30,6 г И-бромсукцинимида

5 и 1 г перекиси бензоила в 730 см тетрахлорметана. После охлаждения осуществляют фильтрование и выпарива ние фильтрата досуха при пониженном, давлении. Остаток хроматографируют на ! ,силикагеле, используя смесь толуол: метанол (98:2 по объему) в качестве элюанта. Г!осле кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают

11 г 1-бромэтил-3-фенилизохинолина, плавящегося при 84 С„

В атмосферу азота помещают 6,5 r

80Х-ного гидрида натрия в масле и

:160 см тетрагидрофурана, затем по каплям добавляют раствор 34,9 г диэтилмалоната в 200 смэ безводного тетрагидрофурана. После чесового пере:мешивания при температуре окружающей. ,среды (примерно 20 С) добавляют раст- 25 вор 16,2 г 1-бромметил-3-фенилизохинолина в 200 смэ безводного тетрагид рофурана. После 20 ч перемешивания при 20 С добавляют 200 смз воды и экстрагируют водную фазу с этилацета- 30 том. Органическую фазу сушат и .выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшийся продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по об.ьему) в качестве элюанта, Рекуперируют

11,5 r соединения, которое растворяют в 115 сН концентрированной соляной кислоты„ а затем выдерживают при

1 кипении в: течение 20 ч. Добавляют з . 40

200 см воды, фильтруют осадок, про.мывают его водой и ацетоном. Получают

6,7. r 3-фенил-1-изохинолинпропановой кислоты, плавящейся при 160 С.

Пример 5. Действия аналогичны описанным в примере 1, однако используют 3 г 2-фе:ил-4-хинолинэтилацетата и 60 см диэтиламина.

Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). После рекристаллизации в этилацетате выделяют 2,05 г N,Nдиэтил-2-фенил-4-хинолинацетамида, плавящегося при 86ОС.

2-Фенил-4-хинолинэтилацетат получают следующим способом.

К 40 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 12,9 см диизопропиламина. Раствор перемешивают, затем охлаждают до минус 70 С.

В течение 15 мин вводят 46 см 1,6 M раствора бутиллития в гексане. После стабилизации температуры на минус

60оr. в течение 15 мин вводят 8,1 г

2-фениллепидина в 20 см тетрагидрофурана,после чего восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20 С). Полученный раствор добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 9 смэ диэтилкарбоната в

50 см тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до минус 20 С.

По окончании введения названного раствора полученную смесь оставляют, перемешивая при температуре окружающей среды (примерно 20 0) в течение часа.

Затем по каплям добавляют 25 см абсолютного этанола, затем 10 см ледяной уксусной кислоты и, наконец, 100 см воды. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а водную фазу растворяют в 200 см простого этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в

100 см толуола, а затем снова выпаривают для удаления уксусной кислоты.

Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) в качестве элюанта. Получают 7 г

2-фенил-4-хинолинэтилацетата в виде желтого масла. Этот. продукт можно растворить в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире выделить

5,13 г 2-фенил-4-хинолинэтилацетата хлоргидрата, плавящегося при t80 С.

1614759 10

30

Пример 6. В атмосфере азота добавляют 3 r карбонилдиимидазола к суспензии 2,67 г g -метил-2-фенил4-хиназолинпропановой кислоты в 30 см безводного тетрагидрофурана„ После

2 ч перемешивания добавляют 6 смз диэтиламина и перемешивают еще 4 ч.

Вводят 150 см воды и 10 см этилацетата. Декантируют, дважды экстрагируют водную Аазу 100 см этилацетата, з

10 сушат органическую фазу на сульфате магния и выпаривают досуха. Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя первый раз смесь циклогексан- 15 этилацетат (i:1 по объему), а второй— смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по объему).

После рекристаллизации в простом изопропиловом эАире получают 1 r

N,N-диэтил-с ;метил-2-Аенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при

124о С.

1Х,-Метил-2-AP HHJI-4-хин олинпропановую кислоту получают следующим 25 образом.

В течение 3 ч при 90 С выдерживают смесь 15 г 4-метил-2-Аенилхиназолина, 13,3 г N-бромсукцинимида и

1,65 r перекиси бензоила в 150 см тетрахлорметана, Аильтруют, выпаривают фильтрат и хроматографируют остаток на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (9."1 по объему) в качестве элюанта. Получают

11 r 4-бромметил-2-Аенилхинозолина, плавящегося при 110 С.

К 4 г 807-ного гидрида натрия в масле и 60 см безводного Тр.Tðàrèäрофурана в атмосАере азота добавляют раствор 23 г диэтилметилмалоната в 100 смз безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение часа добавляют раствор 9,9 г 4-бромметил-2-Аенилхинолина в 100 см без- 45 водного тетрагидроАурана и перемешивают еще 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 C). Добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую 50 фазу сушат на сульАате магния, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 смз концентрированной соляной кислоты и 100 см уксуснои кислоты, выдерживают всю смесь при 110 С в течение о

24 ч . После охлаждения осадок отАильт.,ровывают, промывают его сначала во дой, а затем простым изопропиловым эАиром. После высушивания получают

4 r О„ †метил в-фенил-4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 180 С.

Пример 7. Действия аналогичны указанным в примере 6, однако в качестве исходных соединений используют 1,95 г 2-Аенил-4-хиназолинпропановой кислоты, 1,36 г карбонилдиимидазола и 3 см N-метиланилина в

40 смз безводного тетрагидроАурана.

После очистки путем хроматограАии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и последующей рекристаллизации в смеси этилацетат-простой изопропиловый эфир (1:5 по объему) получают 0,63 r N-метил-11-вменил-2-Аенил-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при 116 С.

2-Фенил-4-хиназолинпропановую кислоту получают следуюцим образом.

В атмосАеру азота помещают 5,4 r

80K-ного гидрида натрия в масле с

250 см безводного тетрагидрофурана, затем, охладив смесь до 50С, к ней добавляют 25,6 г диэтилмалоната.

Когда выделение водорода прекращает ся, к смеси добавляют раствор 23,9 r

4-бромметил-2-Аенилхиназолина в 100 см- безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение часа при температуре окружающей среды (примерно

20 С) добавляют 25 смз уксусной кислоты, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении, а остаток растворяют в 150 см концентрированной соляной кислоты и 150 см уксусной кислоты. Всю смесь выдерживают при 120 С в течение 15 ч, затем снова выпаривают, добавляют 200 см воды, 150 см простого этилового эАира и подщелачивают до рН 11, используя гидроокись натрия. Органическую Аазу декантируют, водный раствор дважды промывают 100 см простого этилового эАира. Доводят рН водной фазы до

4 и дважды экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую Аазу сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуют в этилацетате..11олучают 9 г 2-Аенил-4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 159 С.

Пример 8. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют

1,95 г 2-Аенил-4-хиназолинпропановую кислоту, 1,36 г карбонилдиимпдазола и 1,38 см пиперидина в 40 см тетраll 161475 гипроАурпна, После;.;>оматогрпА ттт, осуществленной на силикагеле с использонг:нием этилацетата в качестве элюан-, та, и рекристаллизации в смеси этил— ацеTàT простой ттзопротш тoBblé /ир 1:2 по объему) получают 0,88 r

2-/2-лннил-А-хинннолнн/-пропионил)т!иперидина, плавящегося при 115 С.

Пример 9. Лействия аналогич10 цы описанным в примере 6, однако качестве исходных продуктов испольò « Ç r уют 2,17 г 2-/2-хлорфенил/-4-хина; олинпропановой кислоты, 1,35 r карI онилдиимидазола и 1 5 см диэтиламиФ 15 т а в 20 см тетрагидроАурана. !

После хроматограАии, осуществленной»а силикагеле с использованием качестве элюанта; этилацетата и кристаллизации в простом изопропилойом эАире получают 1,5 r N,N-диэтил2-/?-хлорАенил/-4-хиназолинпропанами@а, плавящегося при 90"С.

?-/2-Хлорфенил/-4-хиназолинпропа25 нотную кислоту получают следующим образом, 1

K раствору 3,3 r 3-/2 — аминбензоил/-пропионатэтила и 6,3 см триэтиламина в 35 см хлороформа добавляют

О при 5 С 3,2 смэ ортохлорбензоилхлорида. В течение 20 ч проводят перемешивание при температуре окружающей среды (ттримерно ?О С, после чего растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении„ Остаток растворяют в 50 см простого этилового эАира, нерастворимую часть отАильтровывают, а Аильтрат выпаривают. Оставшееся вещество смешивают с

15 г ацетата аммония и выдерживают при 110 С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют 100 см воды и трижды экстрагируют водную Аазу

50 см хлороАорма. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 см этанола и 10 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Раствор выдер0 живают в течение часа при 80 С,выпаривают этанол, добавляют 100 см во-, ды, трижды промывают водную Аазу

50 см простого этилового эфира.

Водную Аазу подкисляют до рН 1 и . пятикратно экстрагируют 100 см простого этилового эфира„ Органическую

Аазу сушат на сульАате магния, фильтруют, а затем выпаривают досуха при . пониженном давлении.

9 2

Получают 4,8 г вещества. которое рекристаллизуют в этаноле, выделяют

2,? г 2-/2=.стторфенил/-4--хиназолинпролановой кислоты, плавящейся при

175оС

Пример 10 о Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,35 г 2-/4-нитрофенил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,82 r карбонилдиимидазола и 0,9 см диэтиламина в 20 смз безводного тетрагидроАурана. После хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и рекристаллизации в этилацетате получают 0.35 г

N,N-диэтил-2-/4-нитроАенил/-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при

2-/4-Нитрофенил/-2-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом. !

Выдерживают при реАлюксе в течение 3 ч смесь 3,34 r паранчтробензойной кислоты и 20 см тионилхлорида.

Избыток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, после чего к оставшемуся веществу добавляют 20 см хлороАорма, 5,5 см триэтиламина и 2,21 г 3-/2-аминобензоил/-этилпропионата. Проводят перемешивание при температуре окружающей среды (примерно 20 С) в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 см этилацетата, Аильтруют и концентрируют Аильтрат досуха. Оставшееся вещество соединяют с 20 r ацетата аммония и образовавшуюся смесь выдерживают в течение 6 ч при 150 С.

После охлаждения добавляют 250 см води и четырехкратно экстрагируют

100 см этилацетата. Органическую

Аазу дважды промывают 100 см нормального раствора гидроокиси натрия и

50 смз воды. Органическую Аазу сушат на сульАате магния, фильтруют и.выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,8 r вещества, которое соединяют с 50 см этанола и 2,5 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. По истечении

30 мин при температуре окружающей среды удаляют этанол путем выпаривания при пониженном давлении и добавляют 200 см воды. Водную Аазу трижды промывают 50 см простого этилового эфира, затем подкисляют

1614759 до рН 1 и отфильтровывают образовавшийся осадок. После промывания водой . в метиленхлориде и сушки получают

1,4 г 2-/4-нитрофенил/-4-хиназолин.пропановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем диметилсульфоксиде имеет следующие характеристики:

3,7 ppm; о: > !>р п1, Ar-СН„

-(Н -СООН, Н ароматические

4 в положении метао : 0,4 ррш;

15 по отношению к ИО

Н ароматические в положении орто по отношению к NO» F: 8,9 ppm;

Другие Н ароматические 7,7-8,4 ppm.

Пример 11. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,32 г 2-/4-метилфенил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,88 г карбонилдиимидазола и 0,95 см . диэтиламина в 20 см безводного тетрагидрофурана.

После хроматографии, осуществленной на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюантя, и рекристаллизации в водном 507-ном этаноле получают 0,75 r N,N-диэтил2-/4-метилфенил/-4-хиназолинпропанамида, плавящегося при 80 С.

2-/4-11етилфенил/-4-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом„

В течение 4 ч выдерживают при кипении смесь 2,72 г 4-метилбензойной кислоты и 20 см тионилхлоридя. Избы- ток тионилхлорида удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, а к остатку добавляют 2,21 г 3-/2-аминбензоил/-пропионатэтила, 20 см толуола и 5,5 смз триэтиламина. Смесь перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно

20оС), фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К оставшемуся веществу добавляют 20 г ацетата аммония и выдерживают смесь в течение 7 ч при 1l0 С, После охлаждео ния добавляют l00 смз воды и трижды экстрагируют водную фазу 100 смэ этилацетата. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют к остатку 20 с Р этанола и 3 см концентрированного раствора гидроокиси натрия. Смесь выдерживают в течение часа при 80 С, зятем этанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют

100 смз воды и промытую трехкратно

100 см- простого этилового эфира водпуто фазу подкисляют до рН 1, твердое вещество экстрягируют три раза 100 см этилацетята. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении„ Получают 3,1 г соединения, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле, выделяют 1,5 г 2-/4-метилфенцл/ — 4-хиназолинпропановой кислоты, плавящейся при 180 С„

П р и и е р 12. Действия аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют

1,34 г 2-/2 пиридил/-4-хиназолинпропановой кислоты, 0,93 г карбонилдиимидазола и 1 смэ диэтиламина в 25 см диметилформамида. После хроматографии на силикягеле с ипользованием смеси хлороформ-метанол (95:5 по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в этилацетате получают 0,58 r

N,N-диэтил-2/2-пиридил/-4-хиназолинпропянамида, плавящегося при 130 С. о

2-/2- Пиридил/-4-хиназолинпропановую кислоту получают следующим образом, 1

Р. атмосферу азота помещают 2,46 г

2-пиридилкарбоновой кислоты и t5 см сухого диметилформамидя. Добавляют

3,89 г карбонилдиимидязола, перемешивают смесь в течение 20 мин и добавляют раствор 2,21 г 3-/2 †аминбензоил/-пропионатэтила в 10 см сухого диметилформамида, Смесь выдерживают

40 в течение 20 ч при 110 С, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 50 смз воды и проводят четырехкратное экстрагирование

50 см простого этилового эфира.

Органическую фазу сушат на сульфате магния, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают

3, l7 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле. Получают 1,7 г 3(-2-/2-пиридилкарбоксампд/-бензоил)-пропионатэтила, который вводят в контакт с

10 г ацетата аммония и 5 см уксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 10 ч при 110 С. После охляждео ,ния добавляют 100 см воды и водную

,фазу экстрагируют трехкрятно 50 смз этиляцетятя, Рястворитечь выпаривают при пониженном давлении, а остяво>е15 161 еся вещество растворяют в 20 см этанола и 2 см концентрированной гидроокиси натрия. Полученное вещество выдерживают при 80 С в течение часа, Выпаривают этанол после чего добавляют 25 смз воды и уксусную кислоту о рН 4. Осадок отАильтровывают, проывают водой, метиленхлоридом и сушат. Получают 0,82 г ?-/2-пиридил/-хиназолинпропановой кислоты, спектр

1Р которой по протону в дейтерийодержащем хлороформе и дейтерийсоержащем диметилсульАоксиде имеет ледующие характеристики: 1 -СН,—, 3,7 ppm;

g< пиридил 8,9 ррш; -СН,-COOH Ю: 3 ppm; - пиридил 7,5 ррв;

Другие Н ароматические - от 7,6 до 8,3 ppm;

Пример 13. Действия аналоичны описанным в примере 6, однако качестве исходных продуктов приме яют 8 г ф, -метил-3-фенил-1-изохино инпропаноной кислоты, 1,6? r карбонилдиимидазола и 5 см,циэтиламина в 25 сМ тетрагидрофурана.

После трехкратной хроматографии

На силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (7:3 по объему) в качестве элюанта и кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 1,3 r N,N-диметил-ф;метил-3-фенил-1-изохинолинпропанамида, плавящегося при 57 С.

Ы -Метил-3-фенил-1-изохинолинпро1 пановую кислоту получают следующим образом.

В атмосАеру азота помещают 2,1 r

60 -ного гидрида натрия в масле и

50 см безводного тетрагидроАурана.

Затем по каплям добавляют раствор

9,1 г метилмалонатдиэтила в 50 смэ безводного тетрагидроАурана. Перемешивание ведут в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем добавляют раствор

10,4 r 1-бромметил-3-Аенилизохинолина в 100 см безводного тетрагидроАурана. После 20-часового контактиро вания названных реагентов добавляют

200 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 см этилацетата„ После удаления при пониженном давлении растворителей извлекают 19 г .вещества, которое выдерживают при кипении в течение 20 ч в 70 смз концентрированной соляной кислоты и 70 см

1б

4759

10

50 зации остатка в этилацетате получают

2 г 1-t 3-/2-Аенил-4-хинолин/-пропио55 нил -пиперидина, плавящегося при

110 С.

Пример 16. Действия аналогичны описанным в примере 15, однако в качестве исходных продуктов исполь20

45 уксусной кислоты. После ох.;аждения смесь выливают в 1000 см воды, раствор подщелачивают p,ç рН 10 щелоком (гидроокись натрия), водную фазу про-( мывают 100 смз этилацетата, подкисляют соляной кислотой и трижды экстрагируют. 200 см хпороАорма. Органическую Аазу сушат на сульфате магния, отАильтровывают ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают. 7,4 r g. -метил-3-Аенил-1-изохинолинпропановой-кислоты, плавящейся при 184 С.

Пример 14. В течение 90 мин нагревают при реАлюксе 3 r 2-фенил4-хинолинпропановой кислоты в 9 см тионилхлорида. Выпаривают тионилхлорид, остаток растворяют в 100 см толуола и снова выпаривают. Затем добавляют к образовавшемуся остатку

60 см сухого толуола и вводят по каплям при перемешивании в течение

20 мин tO см диэтиламина.. Перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20 С). а затем растворяют в 60 см воды.

Органическую Аазу декантируют, Водную Аазу дважды экстрагируют 30 смэ толуола. Органические Аазы объединяют, cymar на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раство-, ра соляной кислоты в простом этиловом эфире выделяют 2,3 г N,N-диэтил2-Аенил-4-хинолинпропанамидхлоргидрата, плавящегося при 126 С.

Пример 15. При рефлюксе нагревают в течение ночи 5 г 2-фенил4-хинолинпропановой кислоты и 1,43 см тионилхлорида в 250 см хлороформа.

Затем действуют по примеру 15, однако используют 5,3 смз пиперидина.

Остаток перемешивают в течение часа с 60 r силикагеля в 100 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем Аильтрования и 7-кратной промывки 10 смз этилацетата. Органические

Аазы объединяют и выпаривают при повышенном давлении. После рекристалли17

1614759

18 зуют 3 г 2-Аенил-4-хинолинпропановой кислоты, 0,9 см тионилхлорида в

150 см хлороформа и 2,78 см морфолина.

Остаток перемешивают в течение ча5 са с 35 r силикагеля в 70 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем Аильтрования и 7-кратной промывки 10 см этилацетата. Органические

Аазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате в присутствии животного угля получают 1,5 г

4-(3-/2-Аенил-4-хинолил/-пропионил !

5 морфолина, плавящегося при 140 C.

Пример 17. Действия аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 r 2-AeHHJI-4-хинолинпропановой кислоты, 2,3 смз тионилхлорида в 150 см хлороформа и 4,4 см дипропиламина. Остаток перемешивают в течение часа с 40 г силикагеля в 80 смэ этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и последующей

7-кратной промывки 10 см этилацетата. Органические Аазы объединяют и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эАире выделяют 2,41 г хлоргидрата N,N-дипропил-2-фенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при 130 С.

Пример f8„ Действия аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 r 2-Аенил-4-хинолинпропановой кислоты, 2,3 см тионилхлорида в 150 см хлороформа и 2,7 см пир- 40 ролидина. Остаток перемешивают в течение 2 ч с 36 г силикагеля в 80 см этилацетата. Двуокись кремния удаляют путем фильтрования и последующей

7-кратной промывки 10 см этилацетата. 45

Органические Аазы собирают и концентрируют при пониженном давлении. После кристаллизации остатка в этилацетате . получают 2 г 1-(3-/2-фенил-4-хинолил/пропионил)-пирролидина, плавящегося при 116 С.

П р и и е р 19. Действуют по примеру 15, используя в качестве исходных продуктов 3 r Я -метил-2-Аенил4-хинолинпропионовой кислоты в 30 см 55 хлороформа, 0,97 см тионилхлорида и 3,2 см диэтиленамина в 5 см хлоpohopMa, сокращая до 30 мин время получения хлорида кислоты.,Остаток выделяют и растворяют в этаноле, а после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанол— этиловый эАир (1:3 по объему) выделяют

2,9 r хлоргидрата N,N-диэтил-д ;метил2-Аенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при 161 С. .-Neтил-2-Аенил-4-хинолинпропановую кислоту можно получить следующим образом.

I. Получение 4-хлорметил-2-Аенилхинолина.

К охлажденной до 10 С суспензии

45 г 2-Аенил-4-хинолинметанола в

450 смэ хлороАорма добавляют в течение 45 мин 35 см тионилхлорида, saтем проводят перемешивание в течение

4 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С). Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в толуоле, после чего толуол выпаривают для удаления тионилхлорида.

Остаток растворяют в 1000 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидроокиси аммония.

Органическую Аазу трижды экстрагируют

500 см простого этилового эфира, эАирсодержащую Аазу три раза промывают 200 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Маслоподобный остаток растворяют простым изопропиловым эфиром, затем эАир выпаривают йри пониженном давлении. Таким образом получают

45,3 г 4-хлорметил-2-фенилхинолина, о плавящегося при 79 С.

II. Получение оС метил-2-феиил4-хинолинпропионовой кислоты.

К 220 см сухого тетрагидроАурана в атмосАере азота медленно добавляют 14,3 r гидрида натрия в виде

60Х-ной дисперсии в масле. Затем медленно вводят в течение 2 ч раствор 62,5 г диэтилметилмалоната в

220 см тетрагидроАурана, после чего в течение часа — раствор 45,3 г 4хлорметил-2-Аенилхинолина в 400. смэ тетрагидрофурана. Леремешивание ведут в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем смесь нагревают в течение часа при реАлюксе. Температуру смеси доводят до температуры окружающей среды (примерно 20 0), после чего по каплям добавляют 22 см- ледяной уксусной кислоты, а затем 500 и"20

1614759

19 вОды. ТетрягидроАуран удаляют выпариванием при пониженном давлении; оСтавшуюся реакционную смесь разбавляют 500 см воды, трижды экстрагируют 400 см простого этилового эфиЗфирсодержацую Аазу промывают в дой и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют

5 0 см концентрированного раствора с ляной кислоты и 500 см ледяной сусной кислоты. Нагревание прово ят в течение 30 мин при рефлюксе. аксимально выпаривают кислоты при пониженном давлении а остаток раст-, !

Э воряют в 1000 см воды, затем растор подщелачивают до рН 10 концентированным раствором гидроокиси амония, вводят 300 см простого этиг ового эАира и оставляют при перемен ивании в течение 15 мин. Органическую Аазу декантируют, дважды npoMbtфяют 200 см воды. Водную фазу дважды промывают 300 см простого этилового эАира. Водные фазы собирают, 1одкисляют при перемешивании до рН

4-5 ледяной уксусной кислотой, перемешивают еще чяс, по=ле чего от мают осадок и получают 47,6 r

-метил-2-Аенил-4-хинолинпропановой

Кислоты, плавящейся при 7.11 С.

Пример 20. Действуют по приМеру 19, используя 3 r оС-метил-2фенил-4-хинолинпропановой кислоты левовращяющей в 30 см хлороформа, 0,97 см тионилхлорида и 3,2 см диэтиламина в 5 см хлороАорма.

Остаток выделяют, растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в этиловом эАире, рекристаллизации в смеси этянол-простой этиловый эАир (1:3 ло объему) и двух последующих рекристаллизаций в смеси этанол-простой эти-. ловый эфир (1:2 по объему) выделяют

2 r хлоргидрата N,N-диэтил- -метил2-фенил-4-хинолинпропанамида лево" о вращающегося, плавящегося при 175 С.

При 0,5Х в FtOH при 21 С о

= -85,5+2 ф,-Метил-2-фенил-4-хинолинпропановую левовращающую кислоту можно получить путем разделения 0 -метил2-фенил-4-хинолинпропановой рацемической кислоты, действуя следующим образом.

Получение N-/ 1-фенил-.2-оксиэтил/0С -метил-2-фенил-4-хинолинпропанамидов диястеромеров.

В течение часа нагревают при рефлюксе 42,5 r p(-метил-?-Аенил-4хинолинпропановой к слоты и 13,8 см тионилхлорида в 450 см хлороАориа.

ñc

Растворитель выпаривают прй пониженном давлении, остаток растворяют в хлороАорме, который снова выпаривают.

К перемешиваемому раствору 20 г

/-/g-Аенилглицинола в 200 см хлороАорма добавляют 41 см триэтиламина, после чего в течение 1,5 ч вводят раствор хлорида кислоты, полученной выше, взятый в 400 см хлороформа.

Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем выпаривают хлороформ при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 см воды и 300 см этилацетата. Органическую фазу декантируют, водную фазу экстрагируют

100 см этилацетата. Органические фазы собирают, промывают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают

25 при пониженном давлении. 10 r полученного.остаткя хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформ-этилацетат (50:50 по объему).

Таким образом получают 4,6 r N/ 1-фенил-2-оксиэтил/-{К;метил-2-фенил4-хинолинпропянамида, AopMa A, плавящегося при 134 С, который вымывают первым, и 4,6 г N-/1-Анил-2-оксиэтил/

Ц-метил-2-Аенил-4-хинолинпропанамида, 3 форма В;. который вымывают после формы

А и который имеет точку плавления, равную 158 С.

II. Получение OC -метил-2-фенил4-хинолинпропановой левовращающей

40 кислоты.

Нагревают при рефлюксе в течение

1,5 ч 5,5 r N-1/-Аенил-2-оксиэтил/0

-метил-2-фенил-4-хинолинпропанаиида (форма А) в 27 см ледяной уксусной кислоты и 27 см концентрированного раствора соляной кислоты.

Кислоты выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в

120 см воды раствор подщелачивают

Ф до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония, промывают водную

Аязу в 250 см простого этилового зАира. Водную фазу подкисляют до рН

5 кристаллической уксусной кислотой и трижды экстрагируют 100 см этилацетята. Органическую Аазу промывают водой, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении.

1614759

После рекристаллизации в этаноле получают 2,6 г g.-метил-2-фенил-4хинолинпропановой.левовращающей кислоты, плавящейся при 185 С.

При 0,5% в ледяной уксусной кислоте с = -37,7+2 при 22 С..

Пример 21. Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 3,4 г 0(, -метил-2-фенил4-хинолинпропановой правовращающей кислоты в 34 см хлороформа, 1, 1 см тионилхлорида и 3,6 смз диэтиламина в 5 см хлороАорма. Остаток выделяют, растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире, рекристалли- . эации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:3 по объему) и последующей рекристаллизации в смеси этанол- >О простой этиловнй эАир (1:2 по объему) выделяют 2,55 г хлоргидрата N,N-диэтил-д -метил-2-фенил-4-хинолинпропанамида правовращающего, плавящегося при 175 С.

При 0,5% в EtOH при 21 С gz) =

+81,6 2 О.

О -Метил-2-фенил-4-хинолинпропановую правовращающую кислоту можно получить, как и ее энантиомер левовращающий по примеру 20, используя в качестве исходных продуктов 6,6 r N-/1Аенил-2-окаиэтил/-ю -метил-2-Аенил-4хинолинпропанамид-Аорма В (пример 20), 33 см концентрированного раствора 35 соляной кислоты и 33 сМ уксусной кислоты

Полученный остаток рекристаллизуют в этаноле.

Получают 3,9 г о -метил-2-фенил- 40

4-хинолинпропановой правовращающей, кислоты, плавящейся при 186 С.

При 0,5% в ледяной уксусной кислоте при 24 С О д = +33,3+2

Пример 2?. Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 2,03 г (К -метил-2-фенил-4хинолинпропановой кислоты в 20 см хлороформа,. 0,67 см тионилхлорида и 7 см 3 M раствора диметиламина в толуоле. Остаток растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанол- . простой этиловый эАир (1:2 по объему). выделяют 1,4 r хлоргидрата N,N-диметил- -,метил-2-фенил-4-хинолинпропан. амида, плавящегося при 160 С. о

Пример 23. К раствору 3,7, г

2-фенил-4-хинолинбутановой кислоты в 60 смз хлороАорма добавляют.1,02 см тионилхлорида, после чего смесь нагревают в течение 15 мин при рефлюксе.

Растворители выпаривают при пониженном давлении, Полученный остаток растворяют в 40 смз хлороформа. К этому раствору медленно добавляют в течение 20 мин 6 см диэтиламина. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды (примерно

20 С), а затем добавляют 40 смэ воды.

Органическую фазу декантируют, промывают в 40 смэ воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Таким образом получают

3,3 r N,N-диэтил-2-Аенил-4-хинолинбутанамида, которнй превращают в среде ацетона в монохлоргидрат, который плавится при 130 С.

2-вменил-4 хинолинбутановую кислоту можно получить следующим образом.

I. Получение (-оксо-2-Аенил-4хинолинбутаноатэтила, К 500 см сухого тетрагидрофурана в атмосАере азота медленно добавляют

84 см 20%-ной суспензии гидрида калия в масле. Затем при перемешивании вводят 47 г 2-Аенилхинолин-2-карбоксилатэтила и медленно в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С) — раствор 24,4 г этилсукцината в 250 смэ тетрагидроАурана. После этого в смесь вводят

80 см этанола и 800 смз воды. Удаляют тетрагидроАуран путем выпаривания, водную Аазу дважды экстрагируют

200 см простого этилового эфира, после чего реакционную массу подкисляют до рН 4,5 путем введения в нее ледяной уксусной кислоты и, наконец, проводят трехкратное экстрагирование

200 си простого этилового эАира. Эфирсодержащую Аазу промывают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 600 см 6 н. раствора соляной кислоты и нагревают при рейлюксе в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении получают 57,4 r смеси, содержащей 2-фенил-4-хинолинкарбоновую кис1614759

35 лоту и -оксо-2-Аенил-4-хинолинбутансвую кислоту.

Смесь растворяют в 600 смз абсолютнаго этанола и 60 см концентрирован5 най серной кислоты, после чег о ее нагревают в течение ночи при рефлюксе.

Э анол удаляют путем выпаривания при и ниженном давлении, а остаток вылив, т в 600 см ледяной воды и 220 см к нцентрированного раствора гидроо иси аммония. Водную Аазу трижды э страгируют 700 смэ простого этилов го эфира, а органическую Аазу промывают водой, сушат на сульфате маги я и выпаривают при пониженном давл нии. Остаток хроматографируют на с|ликагеле, используя в качестве элюа|та смесь циклогексан-этилацетат (0;10 по объему). Таким образом получают 24,4 r (-оксо-2-Аенил-4-хино. л нбутаноатэтила, плавящегося при оС

II. Получение 2-фенил-4-хинолин.бутановой кислоты. 25

1 о

Нагревают до 150 С в течение

fP мин 5 r (-оксо-2-фенил-4-хинолинб таноатэтила и 2,25 см 98Х-ного г дразингидрата в 15 см диэтиленгликс ля. Смесь охлаждают до 120 С, после

30 чего вводят в нее в течение 15 мин

2,5 r гидроокиси калия в виде частиц, а затем нагревают до 150 С в течение полутора часов, Реакционную смесь разбавляют 300 см воды, трижды экстрагируют

8О см простого этилового эфира.,Эфирсс1держащую Аазу промывают 10 смэ водь1, водную Аазу собирают, подкисляют до рН 4,6 путем введения уксусной кислоты и трижды экстрагируют 100 смз простого этилового эАира. Эфирсодержащую фазу промывают в воде, сушат на сульАате магния и выпаривают при п<>ниженном давлении. Получают 3,7 r

2- Аенил-4-хинолинбутановой кислоты, 45 плавящейся при 125ОС.

Пример 24. Действуют по примеру 23, используя, однако, в качестве исходных продуктов 1,7 r хлоргидрата o(, — этил-2-фенил-4-хинолинбутановой кислоты в 85 см хлороформа,,0 38 см тионилхлорида и 2,2 см диэтиламина. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием ,в качестве элюанта смеси циклогексан55 этилацетат (80:20 по объему) и кристаллизации в петролейном эфире (4060 С) получают 1,1 r N,N-диэтил- этил-2-Аенил-4-хинолинбутапамида, плавящегося при 81 С. ь(;Этил-2-Аенил-4 -хинолинбутановая кислота получена путем гидролиза соответствующего сло..кного этилового эАира, осуществляемого с. помощью 6 н, раствора соляной кислоты.

Д.-Этил-2-Аенил-4-хинолинбутаноатэтил получен следующим образом.

К 30 см сухого тетрагидрофурана, помещенного в атмосферу азота, добавляют 2,96 см диизопропиламина. Раствор перемешивают и охлаждают до минус ?О С. Затем в течение 15 мин вводят 11,3 см 1,6 М раствора бутиллития в гексане. После стабилизации температуры на значении минус 70 С в реакционную смесь вводят в течение

5 мин раствор 3,8 г 2-Аенил-4-хинолинбутаноатэтила в 30, смз тетрагидроАурана. Осуществляет перемешивание в течение 30.мин при минус 70 С, после чего вводят в течение 5 мин

1,15 сН этилиодида и 0,8 см гексаметилфосАорамида в 20 см тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в тео чение 7 ч при температуре минус 70 С.

Вводят в нее 7 см этанола, а затем

2 смз уксусной кислоты. Оставляют смесь до установления температуры окружающей среды (примерно 20 С), разбавляют реакционную смесь 300 см воды и дважды экстрагируют 100 см простого этилового эАира. ЭАирсодержащую фазу промывают водой, сушат на сульАате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматограАируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему). Таким образом выделяют

1,8 r (6-, этил-2-фенил-4-хинолинбутаноатэтила, плавящегося при 76 С.

2-Фенил-4-хинолинбутаноатэтил получают путем этерификации .соответствующей кислоты получение которой описано в примере 23, с помощью этанола в присутствии серной кислоты.

Пример 25. Действуют по примеру 23, используя при этом в качестве исходных продуктов 4 г 2-фенил-5хинолинпентановой кислоты в 80 см хлороАорма, 1,05 см тионилхлорида и б см диэтиламина.

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Таким образом выделяют 2,? r N,N-диэтил -2-Ае25

16147

Действуют как при получении 2-фенил-4-хинолинбутановой кислоты, описанном в примере 23, однако в качестве исходных продуктов используют нил-4-хинолинпентанамида в виде желтого масла. Спектр ЯМР протона в дейтерийсодержащем хлороАорме имеет следующие характеристики.

Àr -СН -CH, 3,13 ppm, -СН -СО, 2,32 ppm;

Н, о : 7 68 ppm;

ArCH<-СН -СН -СН -CON о: 1,84 ppm

2-вменил-5-хинолинпентановую кисло1О ту можно получить следующим образом.

Получение g -оксо-2-Аенил-4хинолинпентановой кислоты.

К суспензии этилата натрия (полученной из 0,92 г натрия и 2,34 см этанола) в 200 см толуола добавляют при 100 С в течение 5 мин раствор о

1 -оксо-2-Аенил-4-хинолинпропионатэтила в 50 см толуола. Осуществляют нагрев в течение часа при 100 С по- о сле чего добавляют 4,4 см этилакрилата; осуществляют нагрев в течение

3 ч 30 мин при 100 С, после чего добавляют ?,2 смэ этилацетата и перемешивают реакционную смесь при 100 С одну ночь. Доводят смесь до темперао туры окружающей среды (примерно 20 С), добавляют в нее 35 см уксусной кислоты, затем 150 см воды и 50 см простого этилового эАира.

Органическую Аазу декантируют, про"

„30 мывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь циклогексан-этилацетат (90. 10 по объ- 35 ему) в качестве элюанта. Таким образом получают 6,6 г Р -кетоэАира, который растворяют в 130 см 6 н. раствора соляной кислоты, а затем нагревают при рефлюксе в течение ночи. Охлажда- 40 ют раствор до 0 С, подщелачивают до рН 9 с помощью 60 см концентрирован-. ного раствора гидроокиси аммония, а затем падкисляют до рН 4 ледяной ук сусной кислотой.

Водную фазу трижды экстрагируют

t50 см простого этилового эфира, а органическую Аазу сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 50

4,7 г о -оксо-2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты, плавящейся при 136ОС, II, Получение 2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты.

59 26

4,6 г $ -оксо-2-Аенил-4 — хинолинлентановой кислоты, 2,15 г гидразингидрата 98Х-ного, 2,4 r гидроокиси калия в вице твердых частиц и 14 см диэтиленгликоля. Таким образом получают

4 r 2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты, ЯИР спектр которой по протону в дейтерийсодержащем хлороАорме имеет следующие характеристики:

Лг СН 3 16 ppm;

СНг СООН 9 2,37 рршэ

Ar -СН -СН -СН -СН -СООН о; 1,83 ppm;

Н., Р: 7.59 ppm, Пример 26. К суспензии

2,5 г 2-фенил-4-хинолинпропановой кислоты в 100 смз хлороАорма добавляют 3,78 см триэтиламина, а после охлаждения до 10 С вводят в атмосАеи ре азота 1,24 г этилхлорформиата.

Смесь перемешивают в течение 40 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 C) после чего вводят небольшими количествами 1,05 r хлоргидрата N-метил-2-бутанамина, Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружающей среды (примерно

20 С) „ После выпаривания растворителя при пониженном давлении полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают органическую фазу насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушат ее на сульфате магния. Полученный остаток после выпаривания растворителя при пониженном давлении подвергают хроматографии под давлением на силикагеле, причем в первый раз хроматограАируют с использованием смеси циклогнксан-толуол-диэтиламин (80:15:5 по объему) . второй раз — с использованием смеси циклогексан-толуол-диэтиламин (90:

:7,5:2,5 по объему) и третий pas смеси гексан-этилацетат (50:50 по объему). Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире получают вещество в виде неочищенного хлоргидрата. Этот продукт рекристаллизуют в смеси изопропанолпростой изопропиловый эАир. После восстановления основности продукта с помощью 2 н. гидроокиси натрия, экстрагирования в этилацетате и выпаривания при пониженном давлении получают 0,45 г N-метил-1-N-метилпропил-2-Аенил — 4-хинолинпропанамида в виде масла, ЯМР спектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:

1614759

50

Пример 28. В течение 3 ч нагревают при рефлюксе 1,t г 4-(?/фенин-4-хинолил/-окси)-бутановой кислоты и. 0,53 см тионилхпорида в

М -СН -Сц, 8: 3,52 ppm;

-("ц -CO-N, б ; 2,78 ppm; -+Сц, : 2,65-2,78 ppm; ц, g: 7,73 ppm.

Пример 27, В течение 8 ч

3 мин нагревают при реАлюксе 2,93 г

2 t /2-Аенил-4-хинолил/-.окси 1-пропион вой кислоты и 2,2 см тионилхлорида в 75 см хлороформа. Растворители у аляют при пониженном давлении, а и лученный остаток добавляют в течение 15 мин к предварительно охлажденввву во 5 C раствору (10,3 cM ) ввэ иламина í 100 см метиленхлорида., В течение 1 ч 30 мин при 5-10 С осуществляют перемешивание, после чего органическую Аазу шестикратно промывают 100 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при понижен- 20 ном давлении, .Полученный остаток х оматографируют на силикагсле, используя в качестве элюанта смесь цикл гексан-этилацетат (50:50 по объему), .11

Полученный остаток рекристаллизую в простом изопропиловом эфире. Так м образом извлекают 2,09 г N,N-диэ ил-2 /2-фенил-4-хинолил/-окси о и опанамида, плавящегося при t30 С.

2- (/2-Фенил-4-хинолил/-.окси)-про- 30 пноновую кислоту получают путем омыления соответствующего сложного этилового эАира с помощью нормального раствора гидроокиси натрия ° Полученнре вещество имеет точку плавления

124 С.

2- (/? -авенид-4-хин олил/-ок си -пропионатэтил получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 6 63 г 4О

2-фенил-4-хинолинола и 8,3 r карбоната калия в 200 см метилэтилкетона добавляют по каплям 4,3 см 2-бромпропионатэтила. Смесь нагревают в течение 3 ч при рефлюксе. Доводят 4S .смесь до температуры окружающей среды (примерно 20 С), отжимают нерастворимое вещество, растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 см петролейного эфира (40-70 C) и отжимают.

Таким образом получают 9,2 г 2 -/2фенил-4-хинолил/-оксида-пропионатэтила, плавящегося при 80 С. о

20 смэ хлороформа. Удаляют раетворители при пониженном давлении. Затем добавляют к остатку 20 см хлороформа и по каплям вводят при леремешивании 2,2 см диэтиламина. Перемешивание осуществляют в течение ? ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С), затем выпаривают растворитель при пониженном давлении; а остаток растворяют в 50 смз воды и

50 см этилацетата. Водную фазу трижды экстрагируют 20 смэ этилацетата.

Органические фазы собирают, промывают 50 см воды, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Полученный остаток растворяют в ацетоне и после присоединения раствора соляной кислоты, взятой в простом этиловом эфире, получают 0,47 r хлоргидрата N,N-диэтил-4-1/2-Аенил-4-хинолил/-оксиJбутанамида, плавящегося при .140 С.

4-(/2-Фенил-4-хинолил/-оксида-бутановую кислоту получают следующим образом.

I. Получение 4-$/2-Аенил-4-хинолил/-окси -бутанола.

К 30 см метанола добавляют при перемешивании 0,713 г натрия в виде мелких частиц. Проводят перемешивание в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 С), после чего вводят 24,8 смз t 4-бутандиола. Осуществляют нагрев для удаления метанола путем дистилляции до 160 С и подцерживают эту температуру в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 100 С и в атмосфере азота добавляют 30 мг меди в виде порошка.

Затем реагенты.перемешивают и добавляют к ним небольшими порциями 7 г

4-бром-2-Аенилхинолина в течение

30 мин. Затем осуществляют нагрев в течение 2 ч при 160 С..После охлаждения до температуры окружающей среды (примерно 20 С) реакционную среду растворяют в воде, затем удаляют медь путем фильтрования, а фильтрат экстрагируют в хлороАорме. Органическую Аазу промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. После двух рекристаллизаций в смеси циклогексанэтилацетат (70:30 по объему) полу.чают 2,83 г (/2-фенил-4-хинолил/-4 ) 9

i 614759

30 окси-)бутанола, плавящегося при

112 С.

II. Получение 4- (/2-Аенил-4хинолил/-окси1-бутаноной кислоты„

К охлященному до 5 С раствору

2,25 г хромового ангидрида в 5 см

907-ной уксусной кислоты медленно добавляют раствор 2,20 г (/2-Аенил4-хинолил/-4-окси -бутанола в 10 сМ 0 ледяной уксусной кислоты. Температуру смеси повышают примерно до 20 С, после чего. перемешивают реагенты в течение часа при этой температуре.

Добавляют 50 см этанола, после чего осуществляют выпаривание растворителей при пониженном давлении, а образовавшийся остаток раствбряют в 100 см воды,. отжимают нераствори-. мое вещество и промывают его несколь- 20 ко раз н воде. В нерастворимое вещество вводят 15 см нормального раствора гидроокиси натрия и нагревают реагенты при реАлюксе в течение. 2 ч.

Нерастворимое вещество удаляют путем

Аильтрования, а Аильтрат подкисляют, используя ледяную уксусную кислоту.

Образовавшийся осадок отжимают, Получают 0,740 г 4-I/?-фенил-4-хинолил/окси -бутаноной кислоты, плавящейся 30 при 264ОС.

Пример 29. Действуют по при- . меру 28, используя н качестве исходных продуктов 1,25 r 3-(/2-фенил-4-хинолил/-окси)-пропановой кислоты з

1,25 см тионилхлорида в 100 см хлороАорма и 2,66 см диэтиламина.

После хроматограАии остатка, осуществленной на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси цикло- 40 гексан-этилацетат (50:50 по объему),. выделяют 0,43 г N,. -диэтил-З-t/2-фенил-4-хинолил/-оксида †пропанамида, плавящегося при 94ОC.

З-t/2-Фенил-4-хинолил/-окси)-про- 15 паноная кислота, имеющая точку плавления 172 С, может быть получена путем окисления f/2-фенил-4-хинолил/-окси)пропанола, полученного в результате реакции 4-бром-?-Аенилхинолина с мо- -0 носолью натрия 1,3-пропандиола описанными в примере 28 способами получения

Г /2-фенил-4-хинолил/-4-окси 1-бутаноной кислоты.

Пример 30. Действуют по примеру 6, используя в качестве исходных продуктов 0 78 г 2-(1- /З-Аенилизохи-. иолил/-окси -проппиопбй кислоты, 0,52 г карбонилдиимидазола и 0,82 см диэтиламина н 20 см безводного тетрагидроАурана

После хроматографии на силикагеле с использованием н качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (1:1 по объему) и рекристаллизации в простом изопропиловом эАире получают 0,53 r

N,N-диэтил-2-1/3-фенил-1-изохинолил/оксида †пропанамида, плавящегося при

117 С.

2-(1 /3-Фенилизохинолил/-окси)нропановую кислоту получают следующим образом.

Выдерживают при кипении в течение

96 ч смесь 2,42 r 3-Аенил-t-изохинолинола, 8 смз 1х, -бромпропионатэтила и 5,4 г карбоната натрия в 20 смз

2-бутанона.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 50 см воды и экстрагируют водную фазу трижды 50 см хлороАорма. Органическую

Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элнанта,смесь циклогексан-этилацетат (1:1 по объему). Первые фракции после выпаривания дают 1 r вещества, которое обрабатывают в течение часа 2 см щелока (гидроокиси натрия) и 20 сМ этанола при температуре окружающей среды (примерно 20 С). Удаляют.этанол при пониженном давлении, добавляют

50 см воды, промытую 50 см простого этилового эАира водную Аязу подкисляют концентрированной соляной кислотой и трижды экстрагируют 50 см хлороАорма. Органическую Аазу сушат на сульАате магния, отАильтровывают ее, и выпаривают досуха при пониженном давлении, Получают 0,78 г 2-(/3-Аенил11-изохинолил/-окси)-пропаноной кислотЫ к

Пример 31. К суспензии 2,4 г (/2-фенил-4-хин олил/-ти о -ук сусн ой кислоты в 24 см хлороформа добавляют

0,65 см тионилхлорида, после чего перемешивают в течение 2 ч при тем— пературе окружающей среды (примерно

20 С). Реакционную смесь охлаждают о о до 5 С, после чего при перемешивании добавляют в нее 2,5 слР диэтиламина. Перемешивают еще и течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20ОС), выпаривают растворители при пониженном давлеглии, а в остаток вводят 50 см воды и 50 см

32

32

1614759 этилацетата; органическую Аазу декантнруют, водную Аазу экстрагируют

50 см, этилацетата. Органические фазЫ собирают, промывают двукратно

20 см . воды, затем 20 смз нормального раствора гидроокиси аммония и, наконец, двукратно 10 .смз воды, после ч го сушат их на сульфате магния и в спаривают при пониженном давлении.

П лученный остаток хроматограАируют н силикагеле используя в качестве э анта смесь циклогексан-этилацетат (0:50 по объему) . Полученное масло (r) растворяют в ацетоне и после п исоединения раствора соляной кисло в простом этиловом эфире и рекриаплизации неочищенного хлоргидрата в этаноле получают 0,68 г хлоргидрат N,N-Лиэтил-Г/2-ление-4-хииелил/20

zion)-ацетамида, плавящегося при 150 С. (/2-Фенил-4-хин олил/-тио) -уксусную кнслоту получают следующим образом.

Нагревают при рефтпоксе в течение

4 :,ч 3 r 4-хлор-2-Аенилхинолина и

1 38 г тиогликолевой кислоты в 40 см п ридина. После выпаривания пиридин при пониженном давлении в осадок в одят 125 см воды и 40 см водного нррмального раствора гидроокиси натр я. Водную фазу промывают двукратно

5 смз простого этилового эфира, подкфсляют до рН 5 ледяной уксусной кисл той и трижды экстрагируют 50 см простого этилового эфира. Эфирсодер жфщую Aasy промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают при,пониженном давлении. Таким образом получают 3,2 r(/2-Аенил-4-хинолил/тйо)-уксусной кислоты, плавящейся при 138 оС.

Пример 32. К суспензии 4,8 г

2-(/2-фенил-4-хинолил/-тио1-пропионовой кислоты в 48 см хлороформа добавляют 1,24 см тионилхлорида. Перемешивают в течение 15 мин ри темпера- . туре окружающей среды (примерно 20 С), после чего ведут нагрев в течение

2 ч 30 мин при рефлюксе. Температуру смеси доводят до 50 С, после чего н о

50 течение 20 мин вводят 4,9 см диэтиламина. Перемешивают еще н течение

30 мин при 5 С, затем еще 30 мин при температуре окружающей среды (пример"

Hp 20оС). Растворители выпаривают при пониженном давлении., а вобразовавший55 ся остаток вводят 50 смз воды и 80 см простого этилового эАира. Органическую фазу декантируют, а водную Аазу экстрагируют дважды 50 см простого этилового эфира. Органические фазы собирают, промывают дважды 20 см воды, один раз 20 см 0,1 н. раствора гидроокиси натрия и 2 раза 10 сМ воды, после чего сушат на сульфате натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эАире и двух рекристаллизаций в этаноле выделяют 1,95 г хлоргидрата N,N-диэтил-2- /?-Аенил-4-хинолил/-тиос-пропанамида, плавящегося при 155 С.

2- /2-Фенил-4-хинолил/-тио| -пропионовую кислоту можно получить аналогично 2-1 /2-фенил-4-хинолил/)-тио уксусной кислоте, способ полу:ения которой описан в примере 31, используя в качестве исходных продуктов

4,8 r 4-хлор-2-Аенилхинолина, 2,54 r тиомолочной кислоты и 50 смз пиридина на сите. Таким образом получают

5,3 r 2- "„/2-фенил-4-хинолил/-тио -пропионовой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем хлороАорме имеет следующие характеристи. ки:

S-СН/СНз/,-СООН, g : 4,70 ppm;

S-CH/CH>/-G00H, о: 1,65 ppm;

Н, О . 8,14 ppm;

5 8 8,22 ppm.

Пример 33. Действуют по примеру 31, используя в качестве исходных продуктов 3,4 r 3-(72-фенил-4-хинолил/-тио -пропионовой кислоты

0,88 см тионилхлорида и 3,5 см диэтиламина.

Полученный остаток растворяют в этаноле и после присоединения раствора соляной кислоты н простом этиловом эфире и рекристаллизации в этаноле получают 2,3 r хлоргидрата — диэтил—

3-Р2-фенил-4-хинолил/-тио -пропанамида, плавящегося при 145оС, 3-(/2-Фенил-4-хинолил/-тио)-пропиононую кислоту получают следующим образом.

Нагревают при рефлюксе в течение

11 ч 4,8 r 4-хлор-2-фенилхинолина и 2,45 г 3-меркаптопропионовой кислоты в 50 смз пиридина. После обработки, аналогичной той, что описана в примере 31 для 2 -/2-фенил-4-хинолил/тиос-уксусной кислоты, получают 3,4 r

3- (/2 "фенил-4-хинолил/-тио -пропионовой кислоты, спектр ЯИР которой по

1614759

34 протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:

S-СН, о : 3-, 42 рртп;

СН -СООН, g: 2,8С ppm;

Н., g: 7,62 ppm;

НР,б в о : 8 ppm

Пример 34. В течение 3 ч нагревают при реАлюксе 2,5 г /2-фенил4-хинолил/-2-оксипропановой кислоты и t 85 см тионилхлорида в 50 см хлороформа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а полученный остаток переводят в состояние суспензии В 40 см хлороформа ° 15

К полученной суспензии медленно добавляют при перемешивании 1,05 смэ диаллиламина и 2,63 см триэтиламина в 75 см хлороформа, поддерживая температуру на уровне 10 0, Реагенты 20 перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 С), выпаривают растворитель при пониженном давлении и растворяют остаток в 50 см этилацетата и 20 см воды. Органическую фазу декантируют, дважды промывают 10 см воды, затем

10 см нормального раствора соляной кислоты и, наконец, 10 см воды.

После выпаривания растворителя 30 при пониженном давлении остаток растворяют в ацетонитриле и кристаллизуют путем медленного добавления простого изопропилового эфира. После рекристаллизации полученного остатка в простом изопропиловом эАире в присутствии активированной сажи получают 1,9 r N,N-дипропен-?-ил-2-(/2-фенил-4-хинолил/-окси -пропанамида; т.пл. = 110 С.

Пример 35., Действуют IIo примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 1,8 I g-метил-2-фенил4-хинолин-пропановой кислоты в 20 см хлороформа, 0,58 см тионилхлорида, 0,81 см N-метилциклогексиламина и

1,88 см триэтиламина в 20 см хлоpohopMa.

Полученный остаток рекристаллизуют в этилацетате. Таким образом получают N-циклогексил N-метил- 2-ф;метил-фенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при 160о<

Пример 36. Действуют по при55 меру 19, используя в качестве исход,ных продуктов 1,8 г и/.-метил-2-фенил 4-хинолинпропановой кислоты в 20 см з хлороформа, 0,58 см тионилхлорида, 1,44 см дигексиламина и 1,88 см триэтиламина в ?О см - хлсрсА?орма.

Полу-енный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (80:20 по объему). Остаток растворяют в ацетоне и после присоедине ч;я раствора соляной кислоты в npocTohf этиловом эАире,и рекристаллизац:и неочищенного хлоргидрата, полученного в смеси этанол-простой этиловый зАир (t:3 по о ъему), получают

0,36 г хлоргидрата Х,И-дигексил 0 -метил-2-фенил-4-хинолинпропанамида, плавящегося при 10? Г.

Пример 37. Действуют по примеру 19, используя в качестве исходных продуктов 1,1 г ф.-метил-3-фенил1-нафталинпропановой кислоты, 0,37 см тионилхлорида в 20 см- хлороформа и

2 см диэтиламина в 20 см хлороАорма.

Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (70:30 по объему). Таким образом получают

1 r N,N-диэ гил о -метил — 3-фенил-1наАталинпропанамида, плавящегося при 70 С.

Q-Кетил-3-фенил-1-наАталинпрапановую кислоту можно получить следуюппм образом.

l. Получение 3-Аенил-1-наАталинметанола.

К перемешиваемому раствору 5,6 г

3-фенил-1-наАталинкарбоксилатэтила в

80 см трет.бутанола добавляют

1,9 г боргидрата натрия„ Реагенты выдерживают при рефлюксе, затем H течение 2 ч 10 мин вливают 16 см метанола. Продолжают нагрегание при рефлюксе в течение еще 2 ч, saтем реакционную массу охлаждают до температуры окружающей среды (примерно 20 С), добавляют 40 смз воды, затем 4 смз уксусной кислоты и проводят выпаривание при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 100 см хлороформа и 100 см воды. Органическую Аазу декантируют, промывают 100 см воды и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток хроматограАируют на силикагеле, используя в качестве элюанта хлороформ. Собирают Аракции, содержащие

3-фенил-1-наАталинметанол. После выпаривания, осуществляемого при пониженном давлении, получают остаток, который растворяют в метиленхлориле, 35

36

1514759 промывают раствором гидроокиси аммония. Органическую Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают при понижен.— ном давлении.

Получают 3,6 г 3-Аенил-1-нафталинм танола, спектр ЯМР которого по прот ну в дейтерийсодержащем хлороформе еет следующие характеристики:

А -СН ОН, 5,20 ppm;

Н Аталиновые и отоны Н, о: 7,48 ppmН,, 7,67 ppm;

H отоны

А нилового ядра Ноо, о : 7,71 ppm;

Нмм р, dj: 7,45 ppm.3. Фенил-1-наАталинкарбоксилатэтил мфжно получить путем этериАикации

3- фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты с:,помощью этанола в присутствии серн< и кислоты, II. Получение 1-хлорметил-3-фенилн4фталина, К перемешиваемому раствору 1 г

3- фенил-1-наАталинметанола B 20 см хлороформа, предварительно охлажденного до ОоС, добавляют в течение

10 мин 0,78 см тионилхлорида, после чего реагент оставляют для повышения тампературы до температуры окружающей с1 еды (примерно 20 С). При этой температуре осуществляют перемешивание реагентов в течение 15 ч, затем р створитель выпаривают при понижен.нфм давлении. Получают 1, 1 r 1-хлормдтил-3-Аенилнафталина, спектр ЯМР кОторого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:

А ."-ГН С1, о: 5,08 ppm;

НаАталиновые протоны Н 7,65 ppm

Н,, 8: 7,78 ppm

Феннловые протоны Нмм р, 3: 7,44 ppm

III. Получение M -метил-3-Аенил1-.наАталинпропановой кислоты.

К 15 см сухого тетрагидройурана в атмосфере азота медленно добавляют

0,,62 г гидрида натрия в виде 60 -ной дисперсии в масле. Затем по каплям вводят раствор 2,69 г метилмалонатдиэ ила в 15 смэ тетрагидрофурана, а затем в течение 50 мин — раствор

1,,95 г 1-хлорметил-3-фенилнафталина в 30 смэ тетрагидрофурана. Переиешивание ведут в течение часа при темпе-. ратуре окружающей среды (примерно о

?О С), а затем в течение 3 ч при!

Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя .в качестве элюанта последовательно метиленхлорид, затем смесь метиленхлорид-этилацетат (95:5 по объему). Получают

0,7 г 4-(?-(/2-фенил-4-хинолил/-окси пропионил)-тиоморАолина, плавящегося при 198 С.

55 рефлюксе тетрагидрофурана,. Восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20 С) и добавляют по каплям ? см ледяной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в 100 см воды и дважды экстрагируют 50 смэ простого этилового эАира. ЗАирсодержащую фазу промывают в воде, сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 25 смэ концентрированного раствора соляной кислоты и 25 см ледяной уксусной кислоты.

Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при рефлюксе, после чего до максимума выпаривают кислоты при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 см воды, полученный раствор подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония, после чего дважды экстрагируют

25 50 смз простого этилового эфира.

Водную фазу подкисляют до рН 6 уксусной кислотой и дважды экстрагируют 50 см этилацетата. Органическую Аазу сушат на сульАате магния и выпаривают при .пониженном давлении.

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформ- уксусная кислота (9:1 по объему). Выделяют

1 г (6 -метил-3-фенил-1-нафталинпро35 пановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики.

Ароматические протоны : 7 3-8 2 ppm

Ar-СН, Ar-СН -СН-, 1: 2,7-3,5 ppm

Ar-CH/CH>/ â€, 1: 1,2 ppm

Пример 38. Действуют по примеру 19, используя в качестве ис45 ходных продуктов 1,2 г 2-I/2-фенил-.

4-хинолил/-окси -пропановой кислоты в 40 смз хлороАорма, 0,89.см тионилхлорида, 0,4 1 r тиоморфолина и

1,15 смз триэтиламина в 20 см хлоро50 форма

1 14759

Пример 39. К перемешивяемому раствору 2 г pL -метил-2-«.>свил-4-хинязолинпропановой прявовращяющей кислоты в 20 сМ тетраг;f;IpофуряHÿ добавляют 1,65 г кярбонилдиимидазола. Перемешивание ведут в течение 20 мин до прекращения газовыделения, после. чего еще 1 ч, затеи добавляют 1,05 см диэ"иламина. Перемешивают в течение

5 дней при температур окружающей сре ;ды (примерно 20"С), после чего осуществляют нагрев в течение 2 ч при реАлюксе. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 100 см простого этилового эфира. Органическую фазу промывают 2 раза 10 см воды, затем 2 раза 5 смз нормального раствора соляной кислоты, а затем 2 разя 5 смч нормального раствора гидроокиси натрия и, наконец, ? раза 5 см воды. Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дважды рекристалли- 25 зуют в простом изопропиловом эфире.

Таким образом получают 1,1 r N,N-диэтил (.-метил-2 -фенйлхинязолин 4-пропаня идя левовращающего, плавящегося пои 93.5 С, при 0,5% F.tOH npla

/ 23оCg = — 17,9<2 ф,-Метил-2-Аенил- 4-хиназолинпропановую прявовращающую кислоту можно получить путем разделения -метил-2фенил-4-хиназолинпропановой ряцемической кислоты, действуя следующим образом.

I, Получение N-/1-Аенил-2-окспэтил/

0(;метил-?-фенил-4-.хинязолинпропанамидов диастереомеров.

I 40

В атмосАере азота к перемешиваемому раствору 59,1 г 0С метил-2-фенил4-хиназолинпропановой кислоты в

1800 смэ метиленхлорида добавляют

44,5 r 2,2 -диг.лридилдисульфида и

27 r /-/ Ы-Аенилглициноля ° Смесь реагентов охлаждают до 0 С, после о чего в течение 15 мин шпателем вводят 53 г триАенилАосфина. Реагенты перемешивают в течение 21 ч при температуре окружающей среды (примерно

20 С). после чего удаляют раствори, тель при пониженном давлении, а остаток растворяют в 1800 см этилацетата. Органическую Аазу последова55 тельно промывают 450 см, затем

200 смз и затем 100 см нормального раствора гидроокиси натрия, после чего 2 раза 100 см волн и, наконец, ?00 см 10%-ного раствора гидросуль— фита натрия, 100 смэ воды и 100 см нясьпченногo раствора хлористого натрия. Органическую фазу окончательно высушивают ня сульАате магния и выпаривяют при пониженном давлении. Остаток кромятограАируют под давлением ня спликягеле, используя в качестве элюантя смесь хлороформ-точуолдиэтилямпн (50:44:б по объему, .

I !

После рекристялл".=яции двух амидов диастереомеров в ацетонитриле получают 18,1 г N-/1-Аенил-2-оксиэтил/

g-метил-2-фенил-4-хинязолинпропянамидя-форма А, плавящегося при 199 С, который вымывают первым, а затем, 15,4 г N /1-фенил-2-оксиэтил/о,-метил2-фенпл-4-хинязолинпропянамида-форма

В, KQTopbIA вымывают вторым и который имеет точку плавлсния, равную 204 "0.

II Получение (x, -метил-2-фенил-4хиназолинпропановой кислоты правоврящяюшей.

Нагревают IIpIf реАлюксе в течение

1 ч 30 мин 19 г N-/ 1-фенил-2- оксиэтил/

g-м .чил-2-фенил-4-хиназолин-пропанамида-форма A в 90 см- ледяной уксусной кислоты и 90 см конценчрированного раствора соляной кислоты.

Кислоты выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 600 смз воды, подщелачивяют до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммония и промывают 100 смч простого этилового эАпра. Водную Аязу подкисляют до рН 5 кристяллизующейся уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат . Таким образом получают 13,5 г Ы -метил-2-фенил-4хиназолинпропановой правовращяющей кислоты, плавящейся при 179,1 Г; пр 0,5% в ледяной уксусной кислоте при ?1о(ф = 4+?о

Пример 40. Лействуют по примеру 39, используя в качестве исходных веществ 2 r oC -метил-2-фенил-4хиназолин-пропяновой левоврящяющей кислочы в 20 см тетрагидродп раня, 1,65 г кярбонилдиимидязоля и f,05 смч диэтилямина. После двух рекристяллиэаций, осуществленных в простом изnпропиловом эАире, выделяют 1,3 г

N,N-диэтил-g-метил-2-Аенпл-4 -хинязо— линпропанямидя пряновр:.ill?;lh)ll!с l плавящегося при 93.8" Г.

1о

При 0,5% в В ОН при 23 С (1 чч =

+17 81? 0

1614.759

40 ф;Ме тил-2-фенил-4-хин а з олин пр опан<>вую левовращающую кислоту можно пОлучить по аналогии с ее э: антиомером правовращающим (описано впримфре 39), но с использованием в кач стве исходных веществ 16,4 r N/)-фенил-2-оксиэтил/ K -метил-2-Аеш л-4-хиназолинпропанамида в форме

В полученного согласно примеру 39, 8 см ледяной уксусной кислоты и

8) смз концентрированного раствора соляной кислоты.

При 0,5 в F-tOH при ?3 С О э =

-12, 1+2 О. 45

Пример 42. Действуют по примеру 41, используя в качестве исходных веществ 2 г Ы -метил-2-фенил-4хиназолинпропановой левовращающей кислоты в 20 см тетрагидрофурана, 1,65 г карбонилимидазола и 1,03 см

N-метилизопропиламина.

После двух рекристаллизаций в ацетонитриле получают 1,1 r N-изопропил-N-метил -ф-метил-2-фенил-хиназолин-4-пропанамида правовращающего, 55 плавящегося при 17 1,0 С, При 0,5 . в EtOH при 23 С М,р

=- +16,3 2 .

Получают 11,4 r oC-метил-2-фенил- 15

4+хиназолинпропановой левовращающей о кислоты, плавящейся при 179,3 С.

При 0,5 . в ледяной кислоте М =

44?о при 21оC

Пример 41. К перемешиваемо- 20 му раствору 2 r.oC, — метил-2-фенил-4х|лназолинпропановой правовращающей кислоты в 20 смз тетрагидрофурана дфбавляют 1,65 г карбонилдиимидазола.

П ремешивание реагентов проводят в 25, течение часа при температуре окружаюЩей среды (до окончания газовыделения), после чего добавляют 1,03 см

Иметилизопропиламина. Перемешивают в течение трех дней при температуре оКружающей среды (прнмерно 20 С), затем нагревают при рефлюксе в течение

6 ч и добавляют 1,03 см N-метилизоп опиламина, после чего нагревают еще 12 ч при рефшоксе. Последующая обработка аналогична описанной в примере 39. После двух рекристаллизаций, осуществленных в ацетонитриле, выделяют 19 r N-изопропил-N-метил 0 -метил-2-фенилхиназолин-4-пропанамида

40 левовращающего, плавящегося при

171, 20 С.

Соблюдая тот же порядок действий и исходя из соединений формулы III, получают следующие соединения.

Пример 43. N N-диэтил-2-/3трифторметилфенил/-4-хиназолин-пропанамид, т, пл, = 1150 C. .Пример 44,N,N -диэтил-2-тиенил-4-хиназолинпропанамид, т.пл.

106оС.

H р и м е р 45. N,N-диэтил-б-бром2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т.пл.

146 С.

Пример 46. N,N-диэтил-б-метокси-2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т. пл. = 144ОС.

Пример 47. N,N-диэтил-8-метил-2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т,пл. = 80оС.

Пример 48» N N-диэтил-/4фенил-2-хинолил/-окси-ацетамид, т.пл. = 100 С.

Пример 49. N,N-диэтил-/2» фенил-4-хиназолинил/-окси-ацетамид; т пл. = 113 С, Пример 50. N,N-диэтил-/4фенил-2-хиназолинил/-окси-ацетамид, т.пл-, = 88 С °

Пример 51. N N-диэтил-/3фенил-1-изохинолил/-окси-ацетамид, т пл. = 102 С.

Пример 52. N,N-диэтил-/1фенил-3-изохинолил/-окси-ацетамид; т.пл. = 105 C.

Пример 53. N N-диэтил-2/2-фенил-4-хиназолинил/J-îêñè-пропанамид, т.пл. = 160 С.

Пример 54. N,N-диэтил-2à —.

/2-фенил-4-хиназолинил/-окси -пропанамид; левовращающий; т.пл.

160 С. .Пример 55. N N-диэтил-.2°-/2-вменил-4-хиназолинил/-оксида-пропанамид; правовращающий; т.пл, — )оГ

Пример 56, N,N-диэтил-(/4фенил-2-хинолил/-тио -ацетамид, хлоргидрат.

П р и м е Р 57. N.N-Ииэтии-(/3фенил-1-нафтил/-окси -аце тамид, т. пл.

82 С °

° ° °

Пример 58. N,N-диэтил-2/3-фенил-1-нафтил/-окси -пропанамид; т. пл. = 109 С.

Пример 59, N,N-диэтил-2/2-фенил-8-трифторметил-4-хинолил/окси)-пропанамид; т.пл. = 146 С.

41

1614759

42

Продолжение таблицы

Соединения

Пример:

35 где С40

К—

51

Соединения

Пример:

2

4

6

53

54

56

57

58

59

0 005

0,009

0,210

0,015

0,005

0,003

0,004

0,017

Диаэепам

Пример 60. N,М вЂ” диэтил-альфаметил-?-Аенил-4-хинолеин-ацетамид; т.пл. = 132 С.

Соединения формулы (Е)+ смесь их

5 стереомеров, соль этих соединений или смеси н сочетании с любым другим фрамацентически приемлемым веществом могут быть использованы в фармацевтических композициях. Пекарст-io ва на их основе можно вводить орально, парентерально, ректально или топически, Соединения формулы (I) и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами. С акцепторами бензодиазепинов периферического типа эти соединения пригодны к использованию в качестве анксиолитических, проти« восудорожных, нротивоангорных препа- 20 ратов и для лечения состояний, вызванных иммунодепрессией.

Аффинитет соединений формулы (Е) к акцепторам бензодиазепинон периАерического типа определен на почечных 25 мембранах крысы при испольэонании в качестве лиганды H-РК 11195 jN-ме3 тил N-/1-метилпропил/-1-/2-х:;орАенил/-3-изохинолинкарбоксамид 1 и со ставляет от 0,001 до t,5 pN„

Сродство определяется по способ30

-ности соединений смещать Н PK 11195 со своего места связи и выражается значением К, которое рассчитывается по Ф формуле концентрация используемого Н PK 11195

3 константа сродства Н PK

11195; концентрация соединения, необхолимого для 507-ного торможения образования связи Н PK 11195 (см,таблицу).

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

31

32

33

34

36

37

38

39

41

42

43

44

46

47

48

0,170

0,006

0i073

0,196

0i011

0,062

О, 140.

1,500

О, 056

1,000

0,0t5

0,007

1,500

О, 182

1i 000

0,114

О, 182

О, 100

0,003

0.378

0,032

0,019

0,042

0,008

0,140

0i011

0i032

0,078

0,039

0,019

0,004

0,062

0,007

О, 168

0,008

0,008

0,210

0i103

0,003

0,076

0,003

0,140

0,009

О,050

О, 003

0,002

1,092

0,117

О, 035

О ° 015

0,018

0,0?8

О. 05

43

1614759

Соединения, полученные по изобретению, имеют низкую токсичность.

Л, ) 200 мг/кг при оральном введении мышам (значение LD рассчиты50 валось по истечении 3 дней наблюдеНий по кумулятивному методу).

Для использования в медицинских целях можно применять соединения формулы (I) в том виде, как они есть, йли в.виде солей с фармацевтически приемлемыми сильными кислотами, если ти соли существуют.

Таким образом, предложенный спобоб позволяет получить соединения формулы (I), которые обладают низкой токсичностью и ярко выраженными анКсиолитическими и противосудорожными свойствами.

Формула изобретения

Способ получения амиров формулы

räå А и  — одинаковые или различ-ные, азот или группа СН)

V u W — водород, галоген, С -С--алкил С -С-ал 3 кокси, трифторметил;

Z находится в положении орто или пара- по отношению к В и представ." ляет собой фенил, тненил, пиридил или фенил„ замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы

С1-С+-алкил, С1-С -алкокси трифторметил, нитРо3

Цепочка Х- (СН )„-(CHR) ÑÎ-ИК,Rg находится в положении орто или пара по отношению к В

R - водород, С -С -алкил, R< и R< — одинаковые или различные

С<-С6-алкил, линейный или разветвленный, С -С, — . циклоалкил, фенил, С,-С алкенил, при условии, что двойная связь не на20

35 где Š— С1-С -алкокси С -С -алкоксиФ ф карбонилокси

N -имидазолильный остаток;

Х, А, В, V, W, Z, R, m, n имеют указанные значения, 40 подвергают взаимодействию с амином общей формулы

HN

R

2 где R < и R <- имеют укаэанные значения с последующим выделением целевого продукта, или разделением энантиомеров, или переводом полученного продукта в аддитивную соль кислоты. ходится в положении 1,2 по.отношению к азоту, или R < и R< могут обра5 зовывать вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, цикл пирролидина, пиперидина, морфолина или тиоморфолина;

Х - группа CH-К, m = 0,1, и = 0,1 или ?, или Хкислород или сера,, тогда

m= 1, п=0,1или 2, за исключением .соединений, 15 где A и  — каждый азот, а Z находится в положении пара по отношению к

В и Х вЂ” группа СН-R . " при А — группа СН, В— азот, Z находится в положении орто по отношению к В, Х вЂ” кислород и R — водород, à m+n =

0,2 или 3, 25 или их диастереомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы /