Способ получения ароилбензофуран-или ароилбензотиофенуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ароилбензофуранили ароилбензотиофенуксусной кислоты формулы @ где AR - незамещенный фенил или фенил, замещенный группой галоид, низший алкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> низший тиоалкил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>

X - O или S, или ее фармацевтически пригодных солей, которая может найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих повышенной противовоспалительной и анальгетической активностью. Получение ведут реакцией низшего эфира соответствующей бензофуранили бензотиофенуксусной кислоты с галоидангидридом кислоты формулы ARC(O)HAL, где AR указано выше, в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси в присутствии в качестве катализатора кислот Льиса с последующим переводом полученного продукта в соответствующую кислоту или фармацевтически приемлемую соль. 2 табл.

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) (g1)g С 07 D 333/5?, 307/78

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

АГ

СОН

Ц

0 (I) ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 40?4097/23-. 04; 3765004/23-04 (22) 07.0?..86 (?3) 13.07.84 (31) 513545 (3?) 14.07.83 (33) US (46) 15. 1 ?. 90. Бюл. N 46 (71) Синтекс (И.С.А.) Инк. (US) (72) Джеймс Патрик Данн (US) (53) 547. 738, 07 (088. 8) (56) The Merck, Index. An Encyclopedia of. Chemicale, drugs, and Biologicals.- Teuth Edition. Nerck, Со., Inc. USA, 1983, р. 123. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОИЛБЕНЗОФУ-.

РАН- ИЛИ АРОИЛБЕНЗОТИОФЕНУКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ FF; (АРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛИЧЫХ СОЛЕЙ! (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ароилбензофуран- или ароилбенэотиофенуксусной кислоты ф-лы

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно, к способу получения новой ароилбензофуран- или ароилбензотиофенуксусной кислоты общей формулы где Ar — незамещенный фенил или фе- нил, замещенный группой

Лг СОН

0 где Ar — незамещенный фенил или фенил, замещенный группой галоид, низший С -Сб-алкил, низший С -Cs-тиоалкил; Х-О или.S, или ее фармацевтически пригодных солей, которая может найти применение в медицине. Цель изобретения — разработка способа получения соединений, обладающих повышенной противовоспалительной и анальгетической активностью. Получение ведут реакцией низшего эфира соответствующей бензофуран- или бензотиофенC уксусной кислоты с галоидангидридом 1 кислоты A-лы ArC(0)Hal, где Ar указано выше, в среде органического раство- Ц рителя при кипении реакционной смеси в присутствии в качестве катализатора кислот Льюиса с последующим пере- Я водом полученного продукта в соответствующую кислоту или фармацевтически приемлемую соль. 2 табл. галоид у ниэшии С (Сь алкил у низший Ci С6-тиоалкил;

Х - О или Б, или ее фармацевтически приемлемых солей, ( которая может найти применение в медицине.

Цель изобретения — разработка простого способа получения новых производных ароилбензофуран- или ароилбензотиофенуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, обладающих повышенной противовоспа1614762 пительной и аналы етической активНос тью, IT p и м е р 1, Этиловый зАир

7-(4-метилтиобензоил)-2,3-дигидробензоАуран-5-илуксусной кислоты, 5

К раствору этилового эфира 2,3-диj.èäðîáåíçîAóðàí-5-илуксу-сной кислоты (10,0 r) в дихлорметане (120 мл) и 4-метилтиобензоилхлорида (9,0 г) fp трибавляют 1? мл четыреххлористого лова. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 3 ч, охлаждают и прибавляют в воду. Водный раствор экстрагируют ди лорметаном, объединенные экстракты г ромывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают 8,6 r елевого продукта, т.пл. 64-66ОС.

Аналогичным образом, но с использованием соответствующего ароилхлори.а вместо 4-метилтиобензоилхлорида, ожно получить соответствующие 7-аролзамещенные 2,3-дигидробензофурановые и 2,3-дигидробензотиофеновые 25 аналоги этилового эАира 7-(4-метилтиобензоил)-?,3-дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты либо алкоксильные или алкильные 6-замещенные бензофураны, как, например, этиловый эфир 2 3-диЭ 30 гидробензоАуран-5-илуксусной кислоты.

Пример 2. 7-(4-Метилтиобензоил)-?,3-дигидробензоАуран-5-ил-уксусная кислота.

Раствор 10,0 г этилового эфира

1-(4-метилтиобензоил) -2,3-дигидробеноАуран-5-илуксусной кислоты, 50 мл

>метанола, ?00 мл воды и 4 r гидрокиси натрия кипятят с обратным холоильником приблизительно 2 ч. Реакф онную смесь охлаждают и промывают диэтиловым эАиром. Промытый эфиром водный остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой и затем экстрагирунт этилацетатом. Объединенные орга- g5 нические экстракты промывают водой, выпаривают и получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси ацетона и гекеана и получают 7-(4-метилтиобензоил)-2 3-дигидробензофуЭ 50 ран-5-илуксусн ую кислоту (т. пл. 150-

15? С), выход 94Х.

Пример 3. 7-(4-Хлорбензоил)бензоАуран-5-илацетат натрия.

К раствору 250 мг 7-(4-хлорбензоил)бензоАуран-5-илуксусной кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 моль-экв. гидрата окиси натрия в виде 0,1 н. раствора. Затем растворитель отгоняют досуха, а остаток извлекают 2 мл метанола, после чего осаждают эфиром, получая в результате 7-(4-хлорбензоил)бензоАуран-5-илацетат натрия, выход 89Х.

Аналогичным способом получают другие соли, например соли аммония и калия 7-(4-хлорбензоил)бензофуран-5-илуксусной кислоты, в результате замены гидрата окиси натрия на гидрат окиси аммония или гидрат окиси калия, Аналогичным образом прочие производные уксусной и пропионовой кислот могут быть переведены в соответствующие соли натрия, калия и аммония, примерами которых могут служить два соединения, приведенные в примере 4.

Пример 4. 7-(4-Метилтиобензоил)бензофуран-5-илацетат натрия.

3,86 г 7-(4-метилтиобензоил)бензофуран-5-илуксусной кислоты растворяют в 100 мл метанола. К этому раствору добавляют 0,9946 г бикарбоната натрия (NaHCA ) растворенного в воде, а полученный раствор перемешивают в течение 90 мин. Затем раствор выпаривают досуха и добавлением 40 мл бензола делают его азеотропным, после чего его сушат в высоком вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси

60 мл этилового эфира уксусной кислоты и 5 мл этанола, фильтруют и сушат в высоком вакууме при 70 С в течение

2 ч с получением 3,7 r натриевой соли 7-(4-метилтиобензоил)бензоАуран-5илуксусной кислоты, т.пл. 130-134 С (в виде моногидрата).

7-(4-Метилтиобензоил)бензофуран5-илацетат калия, т.пл. 148-151 С.

Л р и м е р 5. Альтернативным образом соль кислоты натрия можно выделять непосредственно иэ гидролизационной смеси следующим образом.

7-(4-Метилтиобензоил)бензоАуран-5илацетат натрия.

5 r этил-7-(4-метилтиобензоил)бензофуран-5-илацетат нагревают с обратным холодильником в смеси 25 мл метанола и 40 мл воды, содержащей

0,68 r гидроксида натрия. По истечении 90 мин метанол отгоняют до достижения внутренней температуры 95 С (в случае необходимости с добавлением воды в целях поддержания общего объема 35 мл). Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают водой со льдом и сушат с получением 4,5 r соли натрия 7-(4-метилтко5 16 бензоил)бензофуран-5-илуксусной кислоты, т.пл, 118 †1 С (в виде тригидо, рата) .

Пример 6. 7-Бензоилбенэофуран-5-илацетат кальция.

К раствору 200 мг 7-бензоилбензофуран-5-илкусусной кислоты в 5 мл метанола добавляют 1 моль-экв.гидрата окиси калия в воде О, 1 н,растнора, получая при этом раствор,, содержащий

7-бензоилбензофуран-5-илацетат калия.

Раствор 60 мг карбоната кальция,растворенного н минимальном количестве

1 н.соляной кислоты, необходимой для образования раствора карбоната кальция, забуферивают 150 мг твердого хлористого аммония, после чего добавляют 5 мл воды. Полученный таким способом забуференный раствор, содержащий кальций, добавляют затем к раствору 7-бензоилбензофуран-5-илацетата калия, образующийся осадок собирают в результате фильтрования, промывают водой и сушат на воздухе, получая в результате 7-бенэоилбензофуран-5-илацетат кальция, выход 967...

Аналогичным способом получают

7-бензоилбензофуран-5-илацетат магния в результате замены карбоната кальция на карбонат магния.

П р и,м е р 7. Отборочные испытания для изучения протиноноспалительной активности.

Противовоспалительная активность при пероральном способе введения определяется с использованием теста на воспаление лапок крыс, вызываемого каррагинином согласно способу

Винтера.

Материалы и методика.

Для теста используют самок крыс весом 80-90 r. Испытуемые продукты вводят в час "О" перорально в дозах в 1 мл воды. В час "1" в правую заднюю лапку делаегся инъекция 0,05 мл

1Х-ного раствора каррагинина (н 0,97

NaC1). Указанная инъекция вызывает воспалительный процесс в лапке. Спустя 4 ч (в час "4") крыс убивавт, удаляют обе задние лапки и взвешивают их по отдельности.

Увеличение размера лапки, Ж, рассчитывается по следующей формуле:

Вес правой лапки — вес левой лапки

14762

Чем меньше процентное увеличение размера лапки, тем меньше степень воспалительного поражения и выше противовоспалительная активность испытуемого соединения.

Соединения согласно изобретению обладают противоноспалительной активностью при данном испытании.

В табл. 1 приведены результаты испытаний„

Пример 8 ° Отборочные испытания на обезболива:.>щую (анальгетическую) активность.

Обезболивающую активность при пероральном способе введения определяют на основании обезболивающего воздействия (снятия болевой реакции) на мышах согласно способу Хендершота

20 и Форсайта.

Материалы и методика, Испытуемые продукты вводят перорально в воде (как носителе) в момент времени "О" мышам-самцам породы

25 "Суисс-Уэбстер" (Swiss webster), греющим вес 18-20 r. Спустя 20 мин им вводят ннутрибрюшинно 0,5 мл

0,027.-ноro раствора фенилхинона, который вызывает болевую реакцию.

gp Общее количество мьш ей, проявляющих болевую реакцию (судороги) и среднее число судорог на одну мьппь являются характеристиками активности испытуемых соединений; меньшее количество судорог на одну мьппь свидетельствует о большей протиноболевой активности. Предлагаемые соединения проявляют протиноболевую (анальгетическую) активность при проведении

40 этого теста. Данные опытов приведены в табл. 2.

Соединение вводили мьжам в одной дозе перорально. Клинические наблюдения проводили в течение периода

45 до двух недель после введения. Оральная средняя летальная доза (ЛД ) оказалась выше 600 мг/кг.

@ о р м у л а и 3 о б р е т е н и я

Способ получения ароилбенэофуранили ароилбензотиофенуксусной кислоты обцей формулы

О ц

Вес правой лапки — вес левой лапки к 100 вес правой лапки

СОН

II

1614762

C0R

ll

Таблица 1

Соединения общей формулы (I Противовоспалительная активность (AeАг Х„нилбутазон = 1) 0

0

1,5

0,5

1,5

Фенил

4-СН $-Фенил

4-Сl-Фенил

4-Сl-Фенил

Таблица 2

Соединение формулы (I) х, Анальгетическая активность (Аспирин = 1) Ar

Фенил

4-СН $-Фенил

4«С1-Фенил

4-С1-Фенил

4-СН $-Фенил

0

0

32

95 Соединение в виде натриевой соли.

Составитель О, Минаева

Техред JI.Îëèéíûê Корректор Л. Пилипенко

Редактор М. Петрова

Заказ 3900 Тираж 315 Подписное

ВНИИПО Государственного комитета по изобретениям и открытиям при.ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðoä, ул. Гагарина,101 где Ar — незамещенный фенил или фенил, замещенный группой галоид низшии С(С6 алкил низшии Г(С 6 тиоалкил у

X-0или$, к ти ее фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, ч о соединение общей формулы

Н Н где Х имеет указанное значение;

R — низший С -С -алкил (б t подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы

ArC(0)Ha1, где Ai имеет указанное значение, в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси в присутствии в качестве катализатора.кислот Льюиса с последующим переводом полученного продукта в соответствующую кислоту или фармацевтически приемлемую соль.