Способ получения производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения производных пиррола общей формулы @ , где Y - нафтиридинил, замещенный галогеном, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом

R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил (возможно замещенный ди-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкиламиногруппой, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилкарбониламиногруппой, возможно замещенной по аминофрагменту C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом или 2,6-диметилпиперидиногруппой, или R<SB POS="POST">1</SB> - 3- или 4-пиперидиногруппа, или их оптических изомеров, либо фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных и селективных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы @ , с кислотой формулы R<SB POS="POST">1</SB>-COOH в присутствии конденсирующего агента - 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7 ундецена, в среде диметилформамида при 20°С. Целевой продукт выделяют в виде оптического изомера или переводят в фармацевтически приемлемую соль. Новые соединения проявляют указанную активность без седативного действия. 1 табл.

А3

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1616515

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

OC0R1

0 !

Ъ.JP

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203799/23-04 (22) 01. 12.87

i (31) 8616796 (32) О?. 12.86 (33) FR (46) 23.1?.90. Бюл, h"- 47 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547. 74/75.07 (088.8) (56) Патент Бельгии 11- 8 15019, кл. С 07 D, 1975.

Таканата и др. Chem. Pharm. Bull

1980, ч. 28, 0 12, р, 3632-8.

Патент Бельгии Ì 835325, кл . С 07 D, 19 /7.

Патент СССР 455535 кл, С 07 D 209/48, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ1Х

ПИРРОЛА, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения производных пиррола общей формулы

Изобретение относится к способу получепния ковых производных пиррола общей формулы (5l)5 С 07 Р 209/46 403/О 2 —— где Y — нафтиридинил, замещенный галогеном С -С,1-алкилом R q — С -С

1 1 У 2 б алкил (возможно замещенный ди-С1-С алкиламиногруппой, С <-С -алкилкарбониламиногруппой, возможно замещенной и<; аминофрагменту С1-С -алкилом или

2,6-диметилпиперидиногруппой), или

R 1 — 3- или 4-пипериднногруппа, или их оптических изомеров, или фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической, анти конвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание новых, более активных и селективных соединений укаэанного класса . Синтез ведут реакцией соединения формулы с кислотой формулы R1-СООН в присутствии конденсирующе о агента — 1,8диаэабицикло(5,4,0)-7-ундецена, в среде диметилформамида при 20 С. Целевой продукт выделяют в виде оптического иэомера или переводят в фармацевтически приемлемую соль. Новые соединения проявляют укаэанную активность без седативного действия.

1 табл .

1616515

30 гд е Y — нафтириди нил, замещенный атомом галогена, С -С -алкил ь н ым р ад и к ал ам;

RI — С -Сб-алкил, возможно замещенный ди(С<-С )-алкиламиногруппой, Сq-С -алкилкарбониламиногруппой, аминогруппа которого может быть замещена

С1-С алкильной группой, 10

2,6-диметилпиперидиногруппой, или R — 3- или 4-пиперидилагруппа, замещенная

С< -С -алкильным радикалом или их оптических изомеров, или фар- 15 мацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, проявляющимися в анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и мио- 20 релаксантной активности.

Цель изобретения — получение новых производных пиррола,имеющих большую селективность действия в сравнении с известным структурным 25 аналогом.

Пример 1. В раствор 16,5 r

3-хлор-7. †(7-хлор-1,8-нафтиридии-2-ил)1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют при температуре, близкой к 20 С, 8,2 r хлоргидрата 3-диметиламинопропионовой кислоты и 16,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена и полученную

35 суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре, близкой к 20 С. 3атем добавляют 200 см дистиллированной воды и 200 см дихлорметана. Водную суспензию разделяют путем декантации, затем снова экстрагируют 3 раза по 50 см дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают

2 раза по 50 смэ дистиллированной сушат над сульфатом магния, or- 45 фильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 80 С, Полученный остаток растворяют в 100 см дихлорметана и раствор зкстрагируют 2 раза по

100 см водного 1 н.раствора соляной кислоты. Водные фазы объединяют, промывают 50 см дихлорметана, подщелачивают 10 н.раствором гидроксида натрия до рН, близкого к 1 1,, и экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана.

Органические фазы объединяют, промывают 2 раза 30 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. После двух последовательных перекристаллизаций полученного продукта из зтанола получают 2,9 г ((2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-оксо-1-изоиндолинил1-3диметиламинопропионата, т.пл . 150 С.

З-Хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-1-изои щолинон может быть получен следующим образом.

К 15,5 г 3-окси-2- (7-метокси-1,8нафтир иди н-2-ил) -1-и зон ндоли нона при перемешивании прикапывают 200 см сульфинилхлорида. Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют 10, 5 см диметилформамида и снова ки.. .тят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлажпают до температуры, близ- . кой к 60 С, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) о при 60 С. К полученному остатку добавляют 100 смэ дихлорметана и смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. К полученному остаточному твердому веществу добавляют 100 см дихлорметана и перемешивают в течение 10 мин. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают 15 см дихлорметана, затем 2 раза -о 25 см диизопропилового эфира и; ысушивают на воздухе.

Таким образом получают 12,4 r 3-хлор2-(7-хлор-1, S-нафтиридин — ?-ил) — 1изоиндолинона, не плавящегося при

300 С.

3-Окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил) — 1-изоиндолинон может быть получен известным способом.

Пример 2. Аналогично примеру 1 ьз 8,25 г 3-хлор-2-(-хлор-1,8нафтиридин-2-ил) -1-изоиндолинона, 4,25 r хлоргидрата 4-диметиламинобутановой кислоты и 7,6 г 1,8-диаэабицикло-(5 4, 0) -7-ундецена получают

4, 1 г 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

3-оксо-1-изоиндоли нил-4-диметиламиноб ута ноата, т, пл . 148О С, Пример 3. В раствор 6,6 г

З-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил) — 1-изоиндолинона в 60 см безвод-, ного диметилформамида, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют при температуре, близкой к 20 С, 2,4 г 4-метилпентановой кислоты и

3,05 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0) -ун1616515 децена и полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при температуре, близкой к 20 С. Затем добавляют 500 см дистиплирова нной воды и 150 смз дихлорметана, водную фазу отделяют декантацией, затем снова экстрагируют 2 раза 150 см дихлор1 метана. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза 50 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С.

Маслянистый остаток очищают путем хроматографии на 150 г силикагеля, содержащихся в колонке диаметром

3,5 см (элюирующее средство дихлорметан — метанол 98:2 по объему).

Элюируют сначала с помощью 200 см растворителя; соответствующий элюат удаляют, затем элюируют с помощью

900 см растворителя, соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при о

40 С. После перекристаллизации из этанола получают 4 r 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-4-метилпентоата, плавящегося при

147 С.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил) -изоиндолинона в

100 см безводного диметилформамида, 5,4 r хлоргидрата 1-метил-3-пи— перидинкарбоновой кислоты и 10, 7 г

1,8-диазабицикло-(5,4, 0)-7-ундецена, после осаждения в 1000 см воды, фильтрации и высушивания на воздухе, получают 11,3 г продукта т.пл.

70 С) . Полученное твердое вещество о растворяют в 40 см этанола. К нагретому полученному раствору добавляют раствор 3 г фумаровой кислоты в

30 смз этанола. Полученный выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают 15 см этанола и высушивают при пониженном давлении (0,07 кПа) при 45 С, получая 9,8 r

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-фкс о-1-и з ои нд оли нил) — 1-метил -3-пип еридинкарбоксилат (кислого) фумарата, т.пл. 211 С.

Хлоргидрат (1-метил-3-пиперидин)— карбоновой кислоты может бьггь получен следующим образом. 17,1 r этил(1-метил-3-пиперидин)карбоксилата растворяют в 67 см водного 6 н.раст. вора соляной кислоты. Спустя 6 ч кипячения с обратным холодильником раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетона, 5

Получают 15, 7 г хлоргидрата (1-метил3-пиперидин) -карбоновой кислоты, т.пл

186 С.

Пример 5. Аналогично примеру

1 из 9,9 г 3-хлор — 2-(7-хлор-1,8-наф.тиридин-2-ил)-1-изоиндолинона в

100 см безводного диметилформамида, 5,4 г хлоргидрата 1 — метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 10,7 r

1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена и после двух последовательных перекристаллизацнй полученного остатка из этанола, а затем из ацетонитрила, получают 5 6 г (2-(7-хлор вЂ,8нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндо20 линил) -1-метил-4-пиперидинкарбоксилата, плавящегося при 136 С, затем при 15 С.

Хлоргидрат 1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты может бьггь полу25 чен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-3-пиперидннкарбоновой кислоты), из 8,6 г (этил)—

1-метил-4-пиперидинкарбоксилата и

33 см водного 6 н.раствора соляной

30 кислоты. После перекристаллизации из ацетона получают 6,5 г хлоргидрата

1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 231 С.

Этил-1-метил-4-пиперидинкарбокси,—

35 лат может быть получен следующим образом. В раствор 15,7 r (этил) -4-пиперидинкарбоксилата в 8 см воды, поддерживаемый при температуре, блиэо кой к 5 С, в течение 15 мин при той

40 же температуре добавляют 20,3 см

377,.-ного (мас ./об. ) раствора формальдегида, затем снова в течение 15 мин добавляют 11,5 г муравьиной кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в

45 течение 4 ч, затем охлаждают и смесь доводят до зна ения рН, близкого к 10, с помощью водного 10н.раствора гидроксида натрия. После экстракции 3 раза по 150 см метиленхлорида, IIpOMbIBKH водой OprBHHReCKHX экстрактов, высушнвания и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 70 С получают

13,5 г (этил) -1-метил-4-пиперидинкарбоксилата в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 6. Аналогично приме— ру 1 из 6,9 г З-хлор-2-(7-хлор-1,8нафтирндин-2-ил) — 1-изоиндолинона в

1616515

70 см безводного днметилформамида, 4,4 r хлоргидрата 3-диизопропиламинопропионовой кислоты и 7,45 г

1,8-диазабицикло-(5,4,0) -7-ундецена и после последовательной перекристаллизации полученного остатка сначала из ацетонитрила, а затем из этанола, получают 2,7 г 3-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-оксо-1-нзоиндолинил) -3- 1ð дни эопропиламинопропионата, т. пл.

135 С.

Хлоргндрат 3-дииэопропиламинопропионовой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение 1-ме- 15 тил-3-пиперидинкарбоновой кислоты) иэ 5 г (этил)-3-диизопропиламинопропионата и 35 см водного 6 н.раствора соляной кислоты. После перекристаллизации полученного продукта из ацетона получают 2,3 г хлоргидрата

3-диазопропнламинопропионовой кислоты, т.пл. 170 С. (Этил)-3-диизопропиламинопропионат может быть получен следующим об- 25 разом. Вводят по каплям в течение

30 мин 18,1 r (этил)-3-бромпропионата в раствор 28,5 см диизопропиламина и 40 см этанола, поддерживаемый при 25 С. Полученную суспензию 30 кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 100 см воды и 70 см водного 4н. раствора соляной кислоты.

После промывки продукта с помощью 100 см диэтилового эфира подщелачивают до значения рН, близкого к 9, с помощью водного 4 н.раствора гидроксида натрия. Образовавшееся масло экстрагируют 3 раза по 150 смз метиленхпорида. После промывки 2 раза по 100 см воды и высушивания полученный метиленхлоридный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Получают 11,6 г (этил)-3-диизопропиламинопропионата в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 7. Аналогично примеру

1 из 9,9 г З-хлор-2-(7-хпор-1,8-нафтиридин-2-ил) -1-изоиндолинона в

100 см безводного диметилформамида, 3,9 г 5-метилгексановой кислоты и

4,6 r 1,8-диаэабицикло-(5,4,0) -7-ундецена и после перекристаллизацик из этанола получают 8 г (2-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил) -3-оксо-1-иэойнд олинил|-5-метилгексаноата, т.пл.

132ОС.

Пример 8. Аналогично примеру

1 из 29,7 r З-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-1-изоиндолинона в 300 см безводного диметилформамида, 13, 1 г 4-ацетамидомасляной кислоты и 13,7 r 1,8-. диаэабицикло-(5,4,0) -7-ундецена получают, после перекристаллизации из ацетонитрила, 18 г (2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил) -3-оксî- t-иэоиндолинил) -4-ацетамидобутирата, плавящегося при 186 С.

Пример 9. Аналогично примеру

1 из 9,9 г З-хлор-2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил) -1-изоиндолинона в

100 см безводного диметилформамида

6,7 г хлоргидрата 3-(2,6-диметилпиперидино)пропионоьой кислоты и

10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0) -7ундецена получают после перекристаллшэации из этанола, 6 г (2-(7-хпор-1,8» нафтириди н-2-ил) -3-о кс о-1-и зон ндоли нил) -3- (2, 6-диметил пил ериди но) -пр опионата, т.пл. 159 С.

Хлоргидрат 3-(2,6-диметилпиперидино) пропионовой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-3-пиперидинкарбоновой кислоты) из 12,5 г хпоргидрата (этил) -3- (2,6-диметиппиперидино)пропионата и 35 см водного 6н. раствора соляной кислоты.

Получают хлоргидрат 3-(?,6-диметилпиперидино) пропионовой кислоты, т.пл. 215 С.

Хлоргидрат (этил)-3-(2,6-диметилпиперидино)пропионата может быть получен аналогично примеру 6 (получение (этил)-3-динзопропиламинопропионата) иэ 18,1 г этил-3-бромпропионата, 27 см 2,6-диметилпиперидина и 30 см этанола. Реакционную смесь концентрируют досуха нри пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток обрабатывают 50 см воды и

30 смз водного 4 н.раствора соляной кислоты. Водную фазу промывают 2 раза 80 см диэтилового эфира и нейтрализуют 40 см водного 4н.раствора гидроксида натрия. Нерастворимое масло экстрагируют 3 раза 120 смз диэти- лового эфира, органические экстракты затем промывают 2 раза 80 смз воды и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С.

Остаток растворяют в 190 см диэтилового эфира. В полученный раствор до9 161 бавляют 13,4 см 4,5н.раствора газообразного хлоронодорода в диэтиловом эфире, Продукт осаждается. Его отделяютт фильтр ова ни ем, пр омыва к>т и высушивают на воздухе, получая 14,4 r хлор гидрата (этил) -3- (2, 6-диметилпио перидино)пропионата, т.ил. 146 С.

Пример 10.Аналогично примеру

1 и з 9, 9 г 3-хи ор-2- (7-хлор — 1,8-нафтиридин-2 ил) — 1-изоиндолииона в

100 см безводного диметилформамида, 4,8 r 4-пропионамидобута новой кислоты и -,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)—

7-,ундецена получают после перекристаллизации из ацетоиитрипа 6,6 г

2-(7-хлор-1,8-иафтиридин-2-ил) -3окс о-1-и з ои ндоли таился — 4 — пр оп иона мидо4 бутирата, т . пл. 1 79ОГ .

4-Пропионамидобутановая кислота может быть получена следующим образом. В течение 15 мин 10,3 г 4-амииобутановой кислоты добавляют в 10 см" пропионового ангидрида при температуре, близкой к 2!) С, затем 5 капель о, концентрированной серной кислоты (d = 1,83) и ттагревают при темперятуо ре около 100 С в течение 2 ч. По пе охлаждения выкристаллизовавшееся твер— дое вещество отфильтровывают, промывают 5 раз 100 см диэтилового эфира и высушивают. Получают 9,8 г 4-пропионамидобутановой кисл рты, т.пл.

85-90 С.

Пример 11. Аналогично примеру 1 из 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор1, S-нафтир иди н-2-ил ) — 1-и з ои ндоли нона в 60 см безводного диметилформамида, 4,3 r хлоргидрата 1-изопропил-4-пиперидинкарбоиовой кислоты и 7, 1 r 1,8-диа забицикло- (5,4,0)—

7-ундецена получают после перекристаллиэации из ацетонитрила 4,1 г твердого вещества, которое растворяют в 120 см этанола при температуре кипения с обратным холодильником (добавляют 1,03 г фумаровой кислоты в виде раствора в 20 см этанола). После кристаллизации из ацетонитрила получают 4,9 r АуМарата 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-"-ил)—

3-окс о-1-и зон ндолинил- (1-и з< пр опил4-пиперидил) -карбокислоты, т.пл.

84о(Хлор гидрат 1-изопропил-4-пипери— динкарбоновой кислоты может бьггь получен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-3-пиперидинкарбоиовой кислоты) из 6,5 г хлор6515

5

10 т5

55 гттдрата этил-1-изопр оголил-4-пипериат ттткарбоксилата в 18,6 см водного

6 н. ря створа соля ной кислоты. Лолуча. ют 4,5 г хлоргидрата 1-изопроиил-4пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл.

260-266 С .

Хлор гидрат (этил) — 1-изопропттл-4пиперидинкарбоксилата может бьгть получен следующим образом. К раствору 6,15 r ?-бромпропана в 50 см проляиола добавляют за 10 мин 15, 7 г э. нл -4-пиперидинкарбоксилата при темо псрятуре около 25 С. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 и, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2, 7 кПа) . (1статок обрабатывают 50 сма водного 1, 5и. раствора солянои кислоть: и полученньттт раствор промывают 2 раза 100 см диэтило.юго эфира . Водную фазу подщелачива— ют до рН, близкого к 9, с помощью водного 4и.рас ггтора гидроксида нач рия и экстрагируют 3 раза 100 см метил енхло! идя . Ор га ни т ес кую фа зу промывяют водой, сушат и концентрирую досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40о(.. Полученный остаток растворяют н 30 см этанола. К полученному раствору добавляют

12 см 4,5н.раствора газообразного хлороводсро та в диэтиповсч эфире.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промышляют и выс уши нают. Получают 6,9 r хлор т тадрата этил-1-и зопропил-4-пиперидинкапбокси татя т.пл.

195-200 С.

Пример 12. В раствор 3,9 г

N-aцетил-)-аланина в 66 см диметилформамида добавляют 6,6 r 3-хлор:. - (7-хлор — 1, S-нафтириди н-2-ил) — !в изоиндолинона. К полученной суспензии бежевого цвета прикапытаают 3,8 г

1 „Я-диа забицикло- (5, 4, 0-) — 7-ундецена и перемеылиают в течение 18 ч ир;т тек.. тературе около 0 Г. Снова добавляют 1 г 11-ят(етил -8-аланина, затем 1 r 1,8-диязпбидтн;т -(5,4,0)—

7-ундецена и перемешивают при температуре около 20 С в тече ие 24 ч. Реак.о. ционную смесь затем выпивает в 130 смз оды. Полученное твердое вещество отделяют путем фильтрации, промывают 3 раза 25 см волы и очищают хроматографией под давлением (50 кПа) иа 500 r диоксида кремния, содержа.гттхся в колонке дия." етром 5 см (элюирующее средство дихлорметан — мета—

1! 16 нол при соотнощении 95:5 по объему), собирая фракции и< 75 смэ . Фракции

7-9 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа).

После перекристаллиэации полученного твердого вещества из ацетонитрила получают 3,9 г "-(7-хлор-1,8-найтиридин-2-ил) -3-оксо-1-изоиндолинилЗ-ацетамидопропионата, т.пл. 220 С. о

N-Ацетил-Р-аланин может быть получен аналогично примеру 10 (получение 4-пропионамидобутановой кислоты) иэ 8,9 r t%-аланина, 9,6 r уксусного ангидрида. Получают 12,9 r

N-ацетил-Р-аланина в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 13. Аналогично примеру из 5 г 5-ацетамидопропионовой кислоты в бб см диметилформамида, 6,6 r 3-хлор-2-(7-хпор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона и 4,7 см

1,8-диазабицикло -(5,4,0) — 7-ундецена после перекристаллиэации иэ ацетонитрила получают 3,3 г 2-(7-хлор-1,8нафтир иди н-2-ил) -3-окс о-1-и зои ндолинил-5-ацетамидопентаноата, т. пл.

185 "С.

5-Ацетамидопентановая кислота модет быль получена аналогично 1IpHмеру 10 (получение 4-пропионамидобутановой кислоты) иэ 11, 7 r 5-аминопентановой кислоты и 12,6 r уксусного ангидрида. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (0,05 кПа), получая 6 r 5-ацетамидопентановой кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 14. Аналогично примеру 1 получение ведут из 9,9 r 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 5,2 г 4-изобутирилбутановой кислоты и 4,6 г 1,8диазабицикло-(5,4,0) -7-ундецена .

Полученный остаток перекристаллизо-, вывают из ацетонитрила, а затем очищают хроматографией на 130 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3 см (элюирующее средство: смесь метиленхпори— да с метанолом, взятых 98:2 по объему), собирая фракции по 25 см .

Фракции 79-85 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) . Полученный остаток крис-, таллиэуют путем перемешивания в ди16515 l2 изопропиловом эфире, получая 5,5 г

2- (7-хлор-1,8-нафтир иди н-2-ил) -3-окс о-1-и зои ндоли нил-4-и зоб утирил" минобутирата, т.пл. 208 С.

4-И эобутириламинобута новая кислота может быть получена аналогично примеру 10 (Получение 4-пропионамидо10

50 бутановой кислоты) из 10,3 г 4-аминобутановой кислоты и 15,8 г изомасляного ангидрида. Получают 15,5 r 4< изобутириламинобутановой (масляной) кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 15. Аналогично примеру 1 получение ведут из 9,9 г 3-хлор2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -1изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 6 г 1-бутиридил-4пиперидинкарбоновой .-;ислоты и 4,6 г

1,8-диаэабицикло-(5,4,0) -7-ундецена.

Полученный остаток очищают хроматографией на 250 г диоксида кремния, (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 4,2 см (элюирующее средство: смесь метиленхлорида с метанолом, взятым 99:1 по объему), собирая фракции по 70 см . Фракции

82-110 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) . ПОлученный остаток обрабатывают при переменивании дииэопропиловым эфиром, затем отфильтровывают и высуи вают, получая 6 г 2(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-оксо-1-изоиндолинил- (1-бутирил-4-пиперидин) -карбоксилата, т .пл. 165 С. (1-Бутирил-4-пиперидил) -карбоновая кислота может быль получена аналогично примеру 10 (получение 4пропионамидобутановой (масляной) кислоты), из 12,9 r 4-пиперидилкарбоновой кислоты и 15,8 г масляного ангидрида. Получают 16 r (1-бутирил4-пиперидил) карбоновой кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 16. Аналогично примеру

1, получение ведут из 9,9 г 3-хлор2- (7-хл ор-1, 8-нафтириди н-2--ил) -1изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 4,8 г 4-(N-метилацетамид)-бутановой кислоты и 4,6 г

1,8-диазабицикло-(5,4, О) -7-ундецена.

Полученный маслянистый остаток очищают путем хроматографирования на

1 50 r диоксида кр емния (О, 063

0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3 см (элюирующее средство:

13

14

1616515 метиленхлорид — метанол, 99, 1 по объему), собирая фракции по 30 см .

Фракции 76-175 концентрируют досуха при пониженном давлении (2, 7 кПа) при 60 С и после кристаллизации из

0 диэтилового эфира получают 3,1 r

2-(/-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3оксо-1-изоиндолинил-4-(N-метипацетамидо)бутирата, т.пл . 170 С.

4-(N-Метилацетамидо)бутановая (масляная) кислота можут бьггь получена следующим образом. К раствору

15,4 г хлоргидрата 4-(N-метиламино) бутановой (масляной) кислоты в

200 смз водного 2,5н.раствора гидраксида натрия, поддерживаемому при температуре около 5"С, в течение 1 ч добавляют 11,8 г ацетипхлорида.

Смесь снова перемешивают в течение

30 мин при 5 С, а затем подкисляют до рН, близкого к 1, с помощью водного 12н. раствора соляной кислоты.

Смесь концентрируют досуха при

80 С при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток обрабатывают 150 см эй анола. Твердое вещество отфипьтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении при 60 С, затем остао ток обрабатывают 150 см метиленхлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при 60 С и пониженном даво ленин (2,7 кПа) . Получают 19 r 4(N-метилацетамидо) бутановой (масляной) кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример ы 17-21. Аналогично примеру 16, но с соответствующими исходными веществами, получают следующие продукты. (7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3о кс о-1-и з ои яд оли нил-3-метил 6 утир а т, т.пл. 154 С (пример 17);

2- (7-Хп ор-1, 8-нафтириди н-2-ил) -3оксо-1-изоиндопинилбутират, т.пл.

140 С (пример 18);

2- (7-Бр ом-1, 8-нафтир иди н-2-ил)—

3-оксо-1-изоиндолинил-5-метил ге ксаноат, т.пл. 136 С (пример 19);

2- (7-Метил-1, 8-нафтиридин-2-ил )—

3-оксо-1-иэондолинил-5-метилгексаноат, т.пл. 1ч4 С (пример 20);

2- (7-Фтор-1,8-нафтиридин-2-ил)1-изоиндолинил-4-метилпентаноат, т.пл. 154 С (пример 21);

Пример 22. Раствор 25 мг

Г2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

3-оксо-1-и зоинлолинил 1-4-ацетамидобутирата в 10 см смеси гексана и этанола (50:50 об./об.) хроматографируют в стационарной фазе, состоящей из адсорбированной (трис-фенилкарбамат) целлюлозы на микропористой окиси кремния, находящейся в колонке диаметром 2,2 мм и длиной 25 см.

Элюирование осуществляют смесью гекеана с этанолом (50-50 об./об.) с последующим детектированием ультрафиолетовыми лучами с длиной волны

360 пт. Расход составляет 9 см /мин

После 20 мин элюируют левовращающий и. омер, затем правовращающий изомер .

Соответствующие элюаты концентрируют досуха при уменьшенном давлении (2,7 кПа) при 45 С. Получают

8 мг 2-(7-хлор-1,8-нафтиридинил-2)—

3-оксо-1-и .оинполинил -4-ацетамидобутирата (-), плавящегося при 199 С, и 7 мг (2-(7-хлор-1,8-нафтиридинил2)-3-nrcco-1-изоиндолинил -4-ацетамипобутирата (+), плавящегося при

200 С. Рацемический (, .-(7-хлор-1,8нафтиридинил-2)-3-оксо-1-изоиндолинил -4-ацетамидобутират может быть г олучен аналогично примеру 8.

Пример 23. Аналогично прим..ру 22 получение ведут из 25 мг

Г2- (/-хлор-1,8-нафтириди нил-2) -3оксо-1-изоиндолинил1-4-пропионамидо35 бутирата. Получают 8 мг j2-(7-хлор1,8-нафтиридинил-2-) -3-оксо-1-изоиндолинил)-4-пр опи она мидабутирата (-), плавящегося при 2050С, и 8 мг

2- (7-хлор-1, 8- нафтир иди нил-2) -3-ок40 с о-1-и зон нд оли нил1 — 4-пр они она мид со бутирата (+), плавящегося при 204 С.

Рацемический 1 2-(7-хлор-!,8-нафтири динил-2) -3-оксо-1-изоиндолинил 1-4-пропионамидобутират может бьггь получен

45 налогично примеру 10.

Проводят биологические тесты для определения токсичности.

Определяют максимальную дозу продукта (ЛД ), которая, введенная мышам перорально, вь зывает смерть

507 из них.

При проведении теста на сродство к центральным рецепторным участкам бензодиазепинов измеряют в присутствии изучаемого i родукта специфическую фиксацию лиганда бензодиазепиновых рецепторов меченого тритием флунитразепама. Если продукт обладает сродством к рецепторным участкам бен15

1616515

После инъекции пентетразола мьппей

40 помещают н камеру, разделенную на

15 секций со стороной 13 см так, что каждая мышь остается изолированной в течение всей продолжи- 45 тельности наблюдения. Эти камеры

Ъ покрывают прозрачной пластинкой Rhodoid.Все контрольные. мыши, получившие дозу 150 мг/мг подкожно пентетр эола, меньше, чем в 15 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро становятся смертельными. Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетраэола.

Считают любую мьппь защищенную против

55 конвульсий, которая в интервал 30 мин не имеет конвульсий. ЭД5O продукта представляет собой дозу, которая, в апогее своего эффекта, уничтожает конзодиа зепи нов, специфическая фиксация лиганда уменьшается.

Эксперимент пронодят следующим образом. Смешивают промытый гомогенат (дна центрифугиронания при

50000g) всей коры головного мозга самца крысы (CD, GOBS Charlis

River France) в 50 мМ буфере трисНС1 рН 7,4 (конечная концентрация

0,1 мг протеина на 1 мл) с изучаемым продуктом н различных концентрациях и меченым тритием флунитраэепамом (конечная концентрация 1,5 нМ).

Неспецифическая фиксация определяется в присутствии диазепама (10 нМ) .

После инкубации н течение 120 мин при 0 С каждый образец фильтруют на о фильтре из стекловолокна (фильтр

WHATNAN/GF/Â) и удержанную фильтром радиоактивность измеряют н сцинтиллирующей жидкости.

Таким образом определяют Сl т.е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 507 специфической фиксации лиганда.

Для проведения теста на химические конвульсии за счет пентетразола используют мышей весом по 18-22 г.

Все мыши получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (единич ная доза, содержащаяся в

25 мл раствора на 1 кг веса мыши) .

Изучаемые продукты вводят перорально за 45 мин или за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мп на 1 кг неса мыши. Используют по 5 мышей на дозу и по 3 дозы на продукт.

30 вульсии, вызванные пентетразолом у 50Х животных, Проводят тест на зацепление. Этот метод состоит в поднешивании мыши передними лапами на горизонтально натянутой металлической проволоке.

В качестве мыши с депрессивным нервно-мышечным действием рассматривают всякое животное, которое не старается зацепиться после 3 попыток или которое, если оно прицепилось к проволоке, падает через 5 с или менее, чем через 5 с. Все контрольные животные легко цепляются к проволоке, остаются там прицепленными и даже совершают за 5 с или менее, чем эа 5 с подтягивание, которое приводит, по крайней мере, одну иэ их задних лап в соприкосновение с проволокой .

Используют по 6 мышей на дозу и 4-5 доз на продукт.

ЭЛ продукта представляет собой дозу, которая в апогее своего эффекта развивает депрессивную нервно-мышечную активность у 507. животных.

Полученные результаты сведены в таблицу и сравниваются с наиболее активным известным продуктом.

Из данньх приведенных в таблице, видно что предлагаемые соединения в тесте на сродство к рецепторным участкам бензодиазепина и в тесте на конвульсию, наведенную пентетраэолом, проявляют аналогичные активности, в некоторых случаях вьппе или ниже сравниваемого продукта ..Существенные отличия предлагаемых соединений

От известного заключаются в невысокой седативной активности. Эту активность определяют в тесте на зацепление.

Так, чем больше соотношение l|E зацепления: ДЕ пентетразола, тем меньше седативность соединений. Поэтому предлагаемые соединения более интересны, чем известный продукт, так как будучи транквилизаторами они не дают депрессивного нервно-мышечного эффекта, который нежелателен для такого рода соединений.

Ф о р м ул а и э о б р е т е н и я

Способ получения производных пирр ола общей формулы

1616515 l8 л и ч а ю щи и с я тем, чтс кислоту общей формулы

N-Y

R1 — Соон

ОСОВ1 где Y — нафтиридинил, замещенный атомом галогена, С<-С алкильным радикалом;

R — С -С6-BJIKHJI BO3MOXHO эа мещенный ди(Г -C4) -алкила ми н о г p II o H С 1 C 4 ßë ê èë карбониламиногруппой, аминогруппа которого может быть замещена С1-С4.-алкильной группой, 2,6-диметилпиперидиногруппой, или R -3- или

4-пиперидиногруппа, замещенная С -С4-алкильным радикалом, ипи их оптических иэомеров, или фармацевтически приемлемых солей, о т10

N Y

25 Тест на

Тест на

Соотношение заСр одс тво к рецепторным

Токсичность

"Шзо мг/мг (перорально) Пример эа цепл ение (мышь)

: ЭД о мг/кг (перорально) кон вул ьсии: за счет пенцепления (пентетразо) участкам бенэодиазепина, нМ тетра зола (мышь)

ЗР „ мг/кг (пер орал ьно) (15,4

1,2

6,5 (100

0,7

>66 900 8,8

)45

7,5

4

) 33,3

13,75

1,5

1,4

1,6

5,5

>100

?2

Близкая к 255

88

0,55

36

6,5

>900

)900

)138

2,8

22,5

)40

11

0,3

2,3

13

25 100

)900 797

316

Нетоксичный

300 (3 00

Нетоксичный

900

1 00-300

100-300

Нетоксичный

900

Нетоксичный

900

Нет о ксич ный

900

Нетоксичный

900

3 00-900

Нетоксичный

900 где R < имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Y имеет укаэанные значения в присутствии агента конденсации, такого, как 1,8-диазабицикло-(5,4,0)—

7-ундецен, в среде диметилформамида при 20 С, полученный продукт затем . о выделяют в виде оптических иэомеров или переводят в фармацевтически приемлемую соль.

19

1616515

Продолкение таблицы

4 (з

Неактивная 18 пр и 900

>900 )50

13

Нетоксичный

900

Н ет окс ич ный

900

Н ет о к с ич ный

900

Нетоксичный

900

Н ет о ксич ный

900

Нетоксичный

900

Нетоксичный

900

Нетоксичный

900

Нет оксич ный

900

40

15

Бли s кая 100 к 200 з900 >333

16

«са 900 <112

17

Неактивная )12 при 900

Близкая 41 к 33

Близкая 95 к 85

)900

20

0,8

105

0,9

20 40

22,5

3,3

Известный продукт 1510

22 (+) Нет оксичный

23 (+) Нетоксичный

45 т 100 (100

6,25

)45 4.

440

7,2

2,2

2,5

26,3

13

Составитель И. Федосеева

Редактор И. Дербак Техред Л.Олийнык

Корректор О Кравцова

Заказ 3998 Тира к 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101