Способ получения производных 4-(ароиламино)- пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, в частности получения соединений общей ф-лы Т:

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ ./

Бюлер К., Пирсо Д, Органические синтезы. ч, т(, с. 384, 388-389 °

Патент США ¹ 3714159, кл. 544-130, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1РОИЗВОДНЫХ

4-(АРОИЛАМИНО)-1П1ПЕРИДИНБУТАНАМИДА

ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, в частности получения соединений общей ф-лы ?:

Ъ фу — с(0) — с(Сдн ) — А1к — М вЂ” сН вЂ” cH(oR,) — СК вЂ” (CH )

l.

СН вЂ” СН(ОВ,) СН(МНВ,) (С Н,) Ы  — C(0) -С(сбН,) — ЛЬ вЂ” Мс Ar — С(О)-OH (III) или ее функциональным производным в среде инертного растворителя с последую" щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. В случае необходимости соединение ф-лы I, где один из Rg, B4 или R5 — NE1<, либо ацилируют соответствующим ангидридом или ацилгалогенидом с получением (,"<-04-алкилкарбониламиногруппы; либо ведут восстановительное И-алкилирование карбонильным реагентом в атмосфере Н н присутствии Pc1 C с получением ди(21) 4202790/04 (22) 29.06.87 (31) 882.067 (3?) 03.07.86 (33) ЦЯ (46) 07.01,91. Бюл. № 1 (71) Жансен Фармасетика Н.В, (BF) (72) Жорж Анри Поль Ван Даль, Фредди Франсуа Вламинк, Франсуа

Мария Соммен, Мишель Анна Жлэеф

Де Клэйн (ВЕ) (53) 547.822.7.07(088.8) (56) Мищенко Г,Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. — M. Химия, с, 12,6). где  — -NR -С(О)-Ar; Н, — Н, C )-С4-алкил, Г -С, - алкилкар бонил; Н вЂ” Н, С -С 4-алкил; Ar — тиенил, галоидфуранил, пиридинил, аминопиридинил, тиаэолил, имидаз олил, Г,Н R Н4В, Нэ, Н4., Н5 (независимы) — Н, С -С4-алкил С -(4-алкилкокси,галоид,ОН, CN, N0, NHg моно» и ди(С -(.4-ал кил) амино, Г -С -алкилкарбониламино, Г,-С4;алкилкарбонил, аминосульфонил, С -Г4-алкилтио, бенэолокси, фенокси, CE"y, пропенилокси, С„-С4-алкилкарбонилокси; Alk — -(СН )е-,.

E. (51)5 С 07 D 21 /58, 401/12, 403/12, 405/ 1?, 409/12, 41 7/1 2//А 61 К 31/44

-СН2 СН(СН )-; Н и R7 — C<-Г, -алкил или (Н 6 + R>+ — пирролидинил или 4-морфолинил, при условии, что когда Н и В7 — СН, то Аг ф Г Н, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, обладающих антидиарейной активностью, что может быть использовано в медицине ° Цель— создание новых активных и малотоксичйых веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией соединен .я ф лы

16 20049

-(С -(; -алкил)аминогруппы, либо соединение ch-ëû I > где один из R > Rq или R< — N0, или галоид, или бензилоксигруппа, восстанавливают или гидродегалокдируют иди дебензилируИзобретение относится к получе- 10 нию новых производных пиридина, а именно 4-(ароиламино) -пиперидинбутанамкда их стереоизомеров и кислотно-аддитивных солей, обладающих антидиарейной активностью, t5

Целью изобретения является создание HB основе известных мето TQH способа получения новых соединенийпроизводных пиперидина, обладающих высокои фармакологической активно- 20 стью и нчзкой токсичностью, П р и м e p 1. К перемешиваемому и охлажденному раствору 4 ч транс-4-амино-3-окси-N И,It †триметкл-М„() гдифенил-1 --пиперидинбутанамида 25 в 120 ч. СНС1- добавляли 1,26 ч.

1)1,N-диэтилэтанамина, K смеси добавляют по каплям раствор 2,3 ч, 3-(триб фторметил)-бензоилхлорида в 85 ч, I хлороформа метана. По окончании I 30 вв ед ения добавки реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре.

Добавляли раствор карбоната натрия в воде, Отделенньй органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали, Остаток растворяли в 2,2 -оксибиспропане. Выпавшее в ! осадок вещество отфильтровывали, су" шили в вакууме при 60 С и получали 40

4, 9 ч. (Зб, 3%) транс-3-окси-К 3Я 3 -триметил-Ы,g,- дифенил -(4- ((3-трифторметил) б енз оил) амико 1-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 140,7 С (соединение i). 45

Аналогичным образом были также получены соединения, приведенные в табл, 1, и соединение 24. К неремешиваемому и охлаждаемому (на ледяной бане) раствору 4 ч. транс-4-амино-З-гидрокси-Н,Б,(-триметил-М,ф-дифенил-1"пиперидинбутанамида в 60 ч, трихлорметана добавлялась суспензия

2, 32 ч, 2"амино"3-пиридинкарбонилхлорида монохлоргидрата в 45 ч, трихлорметана. Перемешивание продолжалось в течение 15 мин на ледяной бане, По каплям при температуре ниже

И) С добавлялись 2,7 ч, И,N-диэтилют водородом в присутствии Pd/С с получением NH< кли Н или 0Н-группы.

Новые соединения по активности пре" восходят известные аналоги и имеют меньшую токсичность. 5 табл. этанамина. После завершения добавления перемешивание продолжалось в течение 30 мин при комнатной температуре, Органический слой промывался раствором карбоната натрия в воде и водой, последовательно сушился, фильтровался и упаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:

10 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирались, а элюент упаривался. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила, Продукт отфильтронывался и сушился в вакууме при

60 С, давая 1 ч. (19,3%) транс 4-((1 2-амине-3-пиридиннп) карп онил) анино -3-гкдрокси-N,N, (-триметил-, днфенил-1-пиперидинбутанамида, т,пл.

209,2 )С.

Аналогичным образом был также получен цис-3-окси-К,N,(— триметил-<,Ы.-Лийенвл-Л-((3-1трнфторметил)бенэонл) амине) — 1-пиперипинбттанамид этандиолат (1:1), т. пл. 206,3 (: (соединение 28).

Пример 2, К перемешиваемому и охлажденному в ледяной бане раствору 4 ч. 2-(фенилметокси)бензойной кислоты в 90 ч. СНС.).3 сначала добавляли 1,47 ч, N N--диэтилэтанамина и затем 1,б ч. этилового эфира хлоругольной кислоты (карбонохлоридат) при температуре ниже 5"С. После перемешивания в течение одного часа при охлаждении в ледяной бане полученную таким образом смесь по каплям добавляли к охлажденному раствору

5,94 ч. транс-4-амино-3-окси-И,N,(-триметил-К,g-дифенил-2-пиперидинбутанамида в 90 ч, СНС1 при температуре ниже 5 )С. По окончании введения добавки реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органический слоч промывали водой, раствором кар" боната натрия в воде и снова водой, сушили, фильтровали и выпаривали.

Остаток очищали хроматографией на ко- лонке с силикагелем, используя смесь

5 16 трихлорметана и метанола (95: 5 по объему) в качестве подвижной фазы.

Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали, Остаток отверждали в

2,21 -оксибиопропана. Продукт отфильт- ровывали, сушили в вакууме при 60 С и получали 3,7 ч. (40,7/) транс-3-окси-Н,N,ZI-триметил-Фф-4-)1 2-(фе- . нилметокси)бензоил) амине)-I-пиперидинбутанамида, т. пл. 149,0 С (соединение 29) .

Аналогичным образом были также получены соединения, приведенные в табл. 2, Аналогичным образом были также получены следующие соединения: транс-б- ((4-(ацетнламино)-2-(ацетилокси) бензонл)амино»-1-(4-(диметнламино)-1-метил-4-оксо-3,3-дифенилбутил|-3-ниперидинол ацетат (сложный эфир)

6 °

Э т. пл. 156,4 С (соединение 40 ) и транс-3-о к си-N, N,(- трим е тил-()(, g-дифенил-4- ((3-тиенил ) кар б ониламино -1

-пиперидинбутанамид, полугидрат, т, пл. 194,4 С (соединение 41).

Пример 3. К перемешиваемому раствору 3,95 ч. транс-4-амино-3-окси-И,И, )-триметил-(),g-дифенил-1-пиперидинбутанамида и 1,78 ч, 4-амино-5-циано-2-оксибензойной кислоты в 150 ч. СНС1б. добавляли 3,1 ч . N N-метантетраилбис(циклогексанамина) и оставляли при перемешивании при комнатной температуре на два дня.

Реакционную смесь подкисляли водным раствором уксусной кислоты. Отделенный органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали ацетонитрилом и осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси трихлорметан — метанол (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили и пол чали 0,55 ч. (1ОХ) моногидрата-4-1(4-амино-5-циано-2-оксибензоил)амино)-3-"окси-N,N,(-триме тил-(()l,0L-дифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 211,4 С (соединение 42).

Пример 4. 2,8 ч. N,N-диэтилэтанамина добавляли к раствору 1 ч.

5Н, 10Н-диимидазо-(1,5а, 1, 5 -d)-пираэин-5,10-диона в 36 ч. N,N-диме тилформамида. Полученную таким образом суспензию по каплям добавляют к

20049 б перемешиваемому и нагреваемому (70 C) раствору 3,.95 -ч, транс-4-амино-3-окси-N, N, (- трим етил- N, N-дифенил-1- пип еридинбутанамида в 18. ч, N,N --диметилформамида. По окончании добавки реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при 70 С. После вые паривания остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, ис:пользуя смесь трихлорэтана и метанола ,(90: 10 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирали, а элюент иск паряли. Остаток доочищали хроматографией (высокоэффективная жидкостная хроматография) на колонке силикагеля с использованием смеси трихлорметан — метанол — .метан, насыщенный аммиаком в соотношении 90:9:1 по

20 объему в качестве элюента, Чистые фракции собирали, а растворитель для элюирования испаряли. Остаток измель- чали в порошок и снова выпаривали.

Получали 1,13 ч. (23X) транс-3-окси25 -41(1Н-имидазол-5-ил)карбониламино)-И,N,(-триметил-М,O(. — äèôенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 155,0 С (соединение 43).

Пример 5. К перемешиваемому и охлаждаемому (ниже 5 С) раствору

Ю

3,95 ч. транс-4-амино-3-окси-N,БД-триметил-0(,K-дифенил — 1-пиперидинбутанамида в 52 ч. трихлорметана

СНС1 по каплям добавляли раствор

2,03 ч. 1-метил-2Н-3,1-бензоксазин35

-2,4(1Н)-диона в 48 ч. СН С1 . По окончании введения добавкй смесь перемешивают 32 ч. при комнатной температуре. Отделенный органический слой промывали 57-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси

45 трихлорметан — метанол (96:4 по объему) в качестве подвижной фазы.

Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток растворяли в трихлорметане. Органический слой промывали 57-ным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали иэ ацетонитрила.

Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 60ОС и получали 0,5 ч. (9,4/) транс-3-окси-N,N,1"-триметил-4-Ц2-(метиламино) бензоил) амнно}—

-Фф-дифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 240,3 С (соединение 44).

О, 1620049

Пример 6. К перемешиваемому раствору 11,9 ч. транс-4-амина-3— окси-И,К, )-триметил- (,g,-дифенил-1-пиперидина в 180 ч, трихлорметана

СНС3. добавляли раствор 5,8 ч, 5-ме3 токси-2Н-З,!-бензоксазин-2,4-(1Н)-диона в 45 ч. КфN-диметилформамида при 50 С, Перемешивание продолжали

2 ч при 50 С. После выпаривания остаток суспендировали в воде, Продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметанметанол (95:5 по объему), насыщенный аммиаком в качестве подвижной фазы, Первую фракцию отбирали, а элюент выпаривали. Остаток суспендировали в 2,2 -оксибиспропане. Про} дукт отфильтровывали, сушили и получали первую фракцию 7,60 ч, транс-4-((2-амина-6-метоксибензоил)амине)-З-окси-N,N,Ä-триметил-N„N-дифенил-

-1-пиперидинбутамида. Собирали фторую фракцию и выпаривали элюент, 25

Остаток кристаллизовали из ацетонитрила, Продукт отфильтровывалиу сушили и получали вторую фракцию, 1,23 ч. транс-4-((2-амино-6-метоксибензоил)амино)-3-окси-N,N,(-триметил-$3$-дифенил-1-пиперидинбутанамида. Общий выход 8,83 ч. (54,1%) транс-4-((2-амино-6-метоксибензоил} амино З-окси-Н,М,II — триметил-g30L-дифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл, 175,1 С (соединение 45).

Аналогичным образом были также получены: транс-4-1(2-аминобензоил)амино)"3-окси-Н И (-триметил-o(М;дифенилФ Ъ Э

-1-пиперидинбутанамид, моногидрат, т. пл. 164,5ОC (соединение 46); транс-4- ({ 2-амина-3-нпорб сиз оил) амине)-3-окси-N,N,1 -триметил-1(,g-пифенил-1-пиперидинбутанамид, т, пл, 45

183, 1 С (соединение 47 }; транс-4-1 (2-амино-4-нитроб ензоил)аминб)-3-окси-N,N,2-триметил-б(,64-дифенил-1-пиперидинбутанамид (соединение 48); транс-3-окси-4-((2-метоксн-6-(ме- бб тиламнно)бензоип) амина) -N,б,jj-òðèìåтил- (, (, М,-дифенил- 1- пи еридинб у та намид, т. пл. 159,1 С (соединение 49).

Пример 7. а) K перемешиваемому и охлажденному раствору 3,1 ч. 55 (+)-(ЗА, транс)-4-амино-Ç-окси-N,N, -триметил-g,g-дифенил-1-пиперидинбутанамида в 114 ч. CHC3.> и 0,94 ч.„

N,N-диэтйлэтанамина по каплям добавляли раствор 1,8 ч. 3-(трифторметил)бензоилхлорида в 75 ч, трихлорметана. По окончании введения добавки смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водным раствором карбоната натрия и водой, Отделенный органичес 1, слой сушили, фильтровали и выпарщвф

l ли. Остаток отверждали в 2,2 -оксы2биспропане и кристаллизовали из cW. ( си ацетонитрил-2,? -оксибиспропане

Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,3 ч, (29,3%) (-)-(ЗА-траис)-3-окси-Н,N f-триметил-{К302-дифенил-4-(ЛЗ-(трифторметил)бензо ил) амине) — 1-.пнперилинбутанамипа, т. пл. 197,7ОC. Ы,) = -25,02 (с = 1% в этаноле) (соединение 55). б) 11,5 ч. (-)-(ЗА, транс)-3-окси-N,N,II"-триметил-фур .-дифенил-4— ((3-(трифторметил)бензоил(амине)— 1-пиперидинбутанамида три раза перекристаллизовывали из ацетонитрила, Продукт отфильтровывали, сушили и получали 6,7 ч. (59,0%) (-)-1(Х), ЗА, транс}-3-окси-N,N,1 -триметил-() 3

1)(-дифенил-4-113-(трифторметил)бензоил)амина(-1-пипернпинбутанамила, т. пл. 215, 1 0; fgg = -41,68 (с=1% в этаноле) (соединение 56). . Аналогичным образом были также получены; (+)-(3B, транс)-3-окси-N,N,(-триметил-()(,()4-дифенил-4-It3-(трифторме тил)бензоил 1амино1(-1-пиперидинбутанамид, т.пл. 205,9(С,(@) 6 = +36,1б,t (с=1% в этаноле) (соединение 57} и (+}- p (X)3 ЗБ, транс -Ç-окси-N,N,(-трймее ил-4(,М-Лиф енил-4- ((3- (трифторметил) бенэ оил амино((-1-пиперипинбутанамид, т. пл. 215,0 С.L()(.3

= +43,47 О (с=1% в этаноле) (соединение 58) .

Пример 8 „К перемешиваемому и охлаждаемому (ниже 10 С) раствору ,9 ч, I 1(y), ЗВ, т-.;-.Hñf-4-амино-3-окси-N3N3(-триметил-(), k-дифенил-1-пиперидинбутанамида и 2,9 ч. И,N-диэтил1(этанамина в 300 ч. трихлорметана по

; каплям добавляли раствор 5,21 ч, 3-(трифторметил)бензоилхлорида в

150 ч, трихлорметана, По завершении введения добавки реакционную смесь перемешивали при комнатной темпера1 туре 3 ч. Реакционную смесь затем

iпромывали раствором карбоната натрия, сушили, фильтровали и выпаривали. Ос таток очищали хроматографией на ко1620049

1О л анке силикагеля с использованием смеси трихлорметан — метанол (95:5 по объему) B качестве элюента. Чистые фракции собирали а элюент выпаУ

5 ривали. Остаток превращали в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывали и сушили 48 ч при при 100()С в вакууме. Получали 4,56 ч (32,8%) монохлоргидрата (-)-13(У) 3В, транс -3-окси-N,N,Д-триметил-К,Ф-дифенил-4-() 3-(трифтЬрметил)бензоил амино1-1-пипедидинбутанамида, т. пл.

209,6ОС, (Ац . ц1 = -37,62 (c=1X в этаноле) (соединение 59) . I5

Аналогичным образом было также получено: (+)-(.1(Т), ЗА, транс1-3-окси-Е,N, -триметил-g,()(-дифенил-4-I P-(три.торметил)бензоил)амино)-Г-пиперидинбутанамид, т. пл. 146,0ОС,(gal

= +21,44 (с=1% в этаноле) (соединение 60).

Пример 9. К перемеииваемому раствору 2,72 ч. транс-4-1(2-амико-б-метоксибензоил) амино1-3-окси-N N,)-триметил-Ц,ф(.-дифенил-1-пиперидинбутанамида в 20 ч. уксусной кислоты добавляли 0,5 ч. ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь ос- 30 .тавляли при перемешивании на ночь при комнатной температуре, затем выпаривали, а остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметан — мета- 35 нол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюента. Чистые, фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2,2—

-оксибиспропана. Продукт отфильтро- 40 вывали, сушили при 80()С и получали

2,45 к. (63,52) транс-4-((2-(ацетиламино)-6-метоксибенаоил1амино1-3-окси-Б,ИЩ-триметил-(),()(-дифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 146,5 С 45

О (соединение 61), Аналогичным образом были также получены: цнс-4-(((5-ацатиламнно)-2-метоксибенеоил)амине)-3-метоксн-N,NÄ-три.метил-К,Д-дифенил-1-пиперидинЪутанаиид, т. пл. 122,9(50 (соединение 62); транс-4-((4-(ацетилаинно)-2-метоксибензоил3амино -З-окси-N,N,(-триме.тил-ф,ф;дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл. 193,8 С (соединение 63);

55 транс-4- 1(4- (ал от ил а ми но ) -5-хлор-2-меток сиб них оил1 а иин о1 -3-ок си-N,N, 1 -триметил- Ы, g-дифенил- 1-пиперидинбутанамид, т. пл. 147,2 С (соединение 64).

Пример 10. К перемешиваемому раствору 6,52 ч. цис-4-1(5-амино-4-хлор-2-метоксибензоил)амино1-3-метокси-N,NN(-триметил-g,p(-дифенил-1-пиперидинбутанамида в 195 ч, дихлорметана добавляли 2,6 ч. хлористого бутаноила. После 15-минутного ) перемешивания добавляли 2,94 ч. Ы,N-диэтиламина„ Содержимое реактора оставляли на ночь при комнатной тем- пературе. Реакционную смесь последовательно промывали раствором карбоната натрия и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля с использованием смеси трихлорметан— метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюента.

Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали, Остаток перемешивали в

2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 3 39 ч, (46,52) цнс-4-((4-хлор-2-метоксн-5-((1-оксобутил) амино5 бенаоил1 амино)-3-метокси-N N,(-триметил-0(,0(;äèôåнил-1-пипер идинб ут анамид а, т. пл .

130,7(С (соединение 65)

Пример 11. Смесь 2,3 ч. транс-4-3(4-амино-2-метоксибензонл) амино -3-окси-N,N,)()-триметил-g,0(-дифенил-1-пиперидинбутанамидо, 2 ч. полиоксиметилена, одной части 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 320 ч. метанола гидрировали при нормальном давлении и температуре 50(С с 2 ч

l0X-ного катализатора палладия на угле. Поспе поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 50 С и псгучали 0,91 ч (39,7%) транс-4-4-(диметиламино) ))-?-метоксибензол амина)-З-oicси-М,N,(-триметил-4(,к-цифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл.

210,9ОС (соединение 66).

Пример 12. Смесь 4 ч. транс-4-3(4-фтор-2 -нитробензонл)a.(ин(3 —

-З-окси-N,N,f-триметил-g.,K-дифенил-1-пиперидинбутанамида, ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 200 ч. метанола гидрировали при нормальном давлении и комнатной атмосфере с .2 ч.

5Х-ного катализатора платины на угле.

После поглощения расчетного количе1 620049 ства водорода катализатора отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха„

Остаток растворяли в ацетонитриле.

Органический слой снова выпаривали, а остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрила и нескольких капель воды. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,93 ч. (51,8%) транс-4— ((2-амино-4-фторбензоил)амино -310

-окси-М, N,Ù -триметил- ((, g-дифенил" 1-пиперидинбутанамида, моногидрата, т. пл. 127,0 С (соединение 67).

Аналогичным образом были также получены:

15 транс-4- ((3-амино-2-оксиб енз оил) амино) -З-окси-М,N,(-триметил-g g-дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл.

157,? С (соединение 68); транс-4-I (2-амино-4-хлорбензоил) 20 амино -З-окси-N,N,(-триметил-g, ;äèфени&1-пиперидинбутанамид, т. пл.

197,0 С (соединение 69); транс-4-((2-амино-3-хлорбензол) амино -3-окси-N,N,II -триметил-O,N-дифенил-1-пиперидинбутанамид, моногидрат,, т. пл. 130 9 С (соединение 70); транс-7() ((2-амино-б-метилбенаоил)амино)-3 окси-N,N,(-триметил-d,1х-. ЗО

-дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл. 216,8 С (соединение 71); транс-4-((?,4-диаминобензоил)ами» но)-3-окси-N,N,II-триметил -0,(К-дифенил-1-пиперидинбутанамид, т,пл.

136,1 С (соединение. 72); 35 транс-4- ((2-амино-3-метоксибензоил)амино -3-окси-N,N,(-триметил-g(, 2

К-дифенил-1-,.пг е(видинбутанамид, полугидрат, т. пл. 169,5ОС (соединение 73).

Пример 13, Смесь 17,3 ч. цис-4-1(5-амино-4-хлор-2-ме"гоксибензоил)-аминр -3- метокси-N,N,/-триме- тил-g,g-дифенил-1-пиперидинбутанамида, 5 ч, оксида кальция и 250 ч, 2-метоксиэтанола гидрировали при нормальном давлении и температуре 50 С с двумя частями 10%-ного катализатора палладия на угле, После поглоще« ния расчетного количества водорода катализатора отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметан — метанол насыщенный аммиаком

Э

55 (95:5 по объему), в качестве элюен- . та. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт..отфильтровывали, сушили и получали

16,2 ч. (100%). цис-4-((5-амино-2"метоксибензоил)амино -З-метокси-N,N,(— триметил-g,g-дифенил-1-пиперидинбутанамида, т, пл. 189,0 С (соединение 74), Аналогичным образом были также получены: транс-4 — 1(4-амино-2-метоксибензоил)амино) -3-окси-N,N,(-триметил-.О(,0 -дифенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 212 С. (соединение 75); цис-4-((4-амино-2-метоксибензоил)аминя -3-окси-N,N,(-триметил- (, -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл. 151,? С (соединение 76).

Пример 14, Смесь 2,7 ч, транс-3-окси-N N,(-триметил-Ы C(-диЕенил-4-((2-(Fh-СН20)бенаоил(амино1-1-пиперидинбутанамида и 120 ч. метанола гидрировал при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч, катализатора — 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали хромотографией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметан— метанол (95:5 но объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали Остаток растворяли в метилбензоле и растворитель снова выпаривали. Остаток суспендировали в смеси 2,2 -оксибиспропана и

f нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 70 С и получали 1,3 ч. (63,0%) транс-3-окси-4-j(?-оксибензоил)амино|-И,N,(-триметил- (,g-дифенил-1-пиперидинбутанамид, т, пл.

154,3ОС (соединение 77).

Фармакологические испытания.

Полезные фармакологические свойства соединений формулы (Т) и их фармацевтически приемлемых кислотно-, аддитивных солей показаны в тестах на рициновое масло и на отдергивание хвоста.

Реакция на рициновое масло у крыс.

Самок крыс линии Вистар фиксировали на ночье Каждое животное обрабатывали перорально некоторой дозой испытываемого соединения. Через час после введения животные получали 1 мл рицинового масла через рот. Каждое животное содержали в отдельной клетке и через час после введения рицинового

1620049 где R>, R<

А1К— и тт, тэ 7 или их ные соединения.

l1 н — с —,6г

МаСЛа НабЛЮдаЛИ За НВЛИЧИЕМ ИЛ?г Отсутствием диареи. Значения ЕД, полученные в опытах с рициноным маслом на крысах и опытах по удалению хвоста, были рассчитаны по результатам испытания по крайней мере на пяти животных, а для ряда наиболее интересных соединений было использовано даже десять животных, bT!pcS3eлялись как значение дозы в мил??грамм на килограмм массы тела, при котором диарея опр еделя ется у 50/ испытываемых животных, Тест на Отдергивание хвоста.

Самцов крыс линии Бистар фиксировали на ночь. Каждому животному вводили перорально некоторую дозу испытываемого соединения. Обработанных таким Образом крыс помешали в ()т - )0 дельные изолированные клетки. Б различные периоды времени после введения нижнюю часть хвоста длиной 5 см помещали в чашку, наполненную водой при постоянной температуре 55 С Ти- 35

1 пичная реакция отдергивания хвоста оценивалась в течение 10 с после погружения. Значения ЕД о Определяли как дозу испытываемогo соединения, способу подавить у 50% испытываемы, животных типичную реакцию отдергивания хвоста в течение периода. Времени, исчисляемого 10 с. Эти значения ЕД

50 для предлагаемых соединений приведе— ны в табл. 3.

В табл, 5 приведено сравнение фармакологической активности некоторых производных обцгей формулы (T) и аналогичных по структуре соединений а в табл. 4 — данные но токсич49 ности предлагаемых соединений в сравнении с Лоперамидом, известным противодиарейным агентом.

Из сравнительных данных видно, что несмотря на значительную схожесть химического строения, предлагаемые соединения превосходят по своей активности и безопасности известФормула из о бр ет ения

Способ получения производных 4-(ароиламино} — пиперидинбутанамида,. общей формулы

0 Re

ll l

С вЂ” ттг — тг. OR О

1 l!

Ph — С-М тт — Ъ, г — N — С вЂ” А1

Ph Rã

I где К „— водород, С, - С -алкил и)п?

Г 1-С",„-.—;.лкилкарбони31;

К вЂ” водовод ??3??t С г-С,т-алкил;

А) — тиепил, галоидфуранил, ПИРИДИНИЛт аМИНОПИ1)ИДИНИЛт тиазолил, имидазолил или группу формулы и К кажд?..?й независимо

Выб) р ан из Гp+It? Tb? cc) c-т О- ящей из водорода, С?-С .— ал? .ИЛВ: г-С г — НЛКИЛт)КCH >

l;i i i irlil;i ) i liЦ,)clI;cIT т iт\<анО, н<т i*ri <),тмi! Tii) ?го г" H .Ic:i (< г< г

С<-("„.-;:3И ил 1амт;но, Сг--< ..— а г,т:.;; т; «1) б г) 1 г) i 1 <;) ".гi i; го

С,1 - -гт" 1 Tl )1 < "гп"

< < < а М?111 О С т 33? ?т ГГ) О? П;Л а, <1)вт -i " I <:i Dò:éòÎI<; T -.-И-га, П1)О,СН1?тго);СИ il г ",, i, ....Нтт-Кт?? 1 T) 6CITT! ) Кг

-тг

1 Г)тГПП<Г --Г.,<; — Г.;<1 - ИЛИ 7

l<

-С q -а3т i :! Tt,,n!!6)o гт .. и К в<1.?ест е Об?)аз-гю) ли:.-< топив

ДИ?и?3т)ЬН?,111 ИГ:Tl Ч-. "?ОР11)ОЛИНИХтЬНЫ?г. 13 <3?tT!TC;3 тт Tl j) H тгC

ЛОВКИ т? 1 О КОГда К И R y

Оба мет?г?1, . г тlе 1?В.11?Ieòc?T

11) ЕЩг гто?! г-гтг i -". — 2 ?И11О- 5)— стереизомеров, 133Н1 их ()апма-цевтически приемле-тых кислотно-аддитивн??х солей, о т л ii -:l а ю щ и и с я тем, что соед?И?ение Общей фо?эT

1 62004

Таблица транс

Основание соль

Т, trn, оС

Соединение

Н11

R(si Rtt t

«»

° «

Метил Метил Н

-сн -сн(сн),-сн -сн(сн),-Сне-СН (Сн)зСНа Сн(С1ОВ

-СН -СН(СН),В

-СН;СН(СН),«С1 «СН(сн)в-СН,-СН,l87t9

197,2

255, 1

224,3 ., 247,4

208,0

225,0-230,7 !

49 1

2-Cli Х-С1

2,3,4-(ОСН )

1-0Н, 2- Cl

1-С1, 5-Cl

Основание

« » Н

° н, я

»А» Н

«и

«ее»

5 б

8

2"НОт

4-Сl

Н

У

«н

1 ОНф

2-С19

1-С1, я

°,и Н

4-Cl

° It Н

tl»

Нолугидрат

170к4

129,8

1389 7

117,3

131,9

201 i 3

17592

212,0

2-Сl

««

Основание

Монотидрат

Основание ,И, "Сне СН(сн)э

-СН,-СН (СН),-CH -CH(CH} "Сна-СН "СН)З

-сн -сн(сн)-СН,-С1;(СН)9-сн -сн(сн)

-CHt-СН (%Я) Е"

l «йирролидииил Н .

1-Cl:l

2-СР

2-Cr, 1-ОН, Метил Метил

Ьетил

4-Норфолк нил

12

l3

14

l5

Н

Метил Н

3»сl

«Э!

Метил в.

4НОе, (С" э)а

2«С1

Нолугидрат

Основание и

1-ОН, и, е

1,3,5

Н+НО, «я» а7 или ее соответствующим функциональным производным в инертном растворителе и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитив5 ной соли, либо в случае необходимости ацилируют соединение общей формулы Х, в котором один из заместителей В3 В+ или В< представляет собой аминогруплу, соответствующим ангидридом или ацилгалогенидом, с получением соединения формулы I .где один из указанных заместителей представляет собой С -С4-алкилкарбониламино, осуществляют восстановительное Б-алкилирование соединения формулы I где один из заместителей В, R4 или

В g представляет с"бой аминогруппу, соответствующим карбонилъным реаген- 20 том в атмосфере водорода в присутствии катализатора, акого как палладий на активированном угле, с получснием соединения формулы I, где один из указанных заместителей представляет собой ди-(Гi-С@ алкил)амико

16 восстанавливают соединение формулы I, в которой один из заместителей R

В или В представляет собой нитрогруппу, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединения формулы I где один из указанных заместителей представляет собой аминогруппу, гидродегалоидируют соединение формулы Х, где .один из заместителей В>, В+ или В представ- ляет собой галоид, в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, с полу" чением соединения формулы I где один из указанных заместителей представляет собой водород, дебензирируют соединение формулы I в которой один из заместителей R3, R или Вв представляет собой бензилоксигруппу, во- ( дородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, с полу- чением соединения формулы Х, где один ич указанных радикалов представ-, ляет собой гидроксильную группу, 18!

1620049!

85!9 !

94,5

2l4,О

227,5

14817

1-N0 I 3-С1

l-НО 3-CF, ю-ю, г-осн

1-ноа* 4-снэ

3-сн

«!!» н

19

2!

22 и» н ьt t »

«!!»

«и» н н

3 Rlt

С-N — R ОН О

С вЂ” Mк — — С вЂ” Аг ! Кг

Ка Ar

Кетил 3-Ииридииил

23.

23

26.

172,6 !

67,2 !

79,9 !

79!9

Нолугипрат

-СН -CH(CH) й

-GHEE-сн(сн) сн2 (c )3

Кетил

Метил и

H 5-Вг-2-Фураиил Основание

«It н 4-тиаволил!!«

О СН !

Таблица 2

OH 0 R

Q-< — СН! — СН- tt C i ôR сн ь R з транс

Соеди- R

3 нение

1-осн

1-ОС>;.

4-С1

1-осн

-NH

4-С1

1-осн

2-СО-С Н

36

38

177,9

Яснэ 178!8

1-ОСН, 3NH-С-СН

О

-сн -сн(сн)снт сн(сн)3

"Сна-CH (сн)3-cHz сн(сн)з—

-сна-сн(сн),3-С1

2-С1, 4-SO<

3-NH-CH

3>

5-ОСН, 1-ОС Н

1-ОСН -СН=CH 3-С1

2 2!

1 осн3 3 scHg

1-Br, 2-No@

Продолжение табл.!

210,3

171,4

188,9

191,8

123,2

152,0

162,5

195,0

20

1620049

Таблица 3

Соединение

Реакция на рициновое масло, ЕД „мг/кг масси тела

До 75

5

До 69

30

СН3

5 l

226

СН3

98,4

47

34

29

До 77

До 64

38

17

До 69

19

До 67

До 70

21

57

Соединение

2 5

0,63

0,31

0,15

0,63

0,31

0,63

0,63

0,08

0,04

2,5 0,63

0,16

2 5

2,5 0,63

0,63

1,25

0,04

0,63

0,63

0,31

1,0

Тест на отдер гив ание хвоста, ЕД мг/кг массы тела

«40

« 1 60

В40

«160

«40

«40

>40

40 "40 о 40

«40 40 з40

«40

«40

)40

«40

: 40

«40

«40

-«40

«160

«160

Таблица .4

ЛД {внутрь), мг/кг

22

1620049

Таблица 5

Соединение

Известное

>10

)10

Предлагаемое

О СН3!

0,15

0,31

0,04

СНз транс о,сн, I !

0,08

C N ОСН3 0 Cl

« - -с-(сн««Д-нн-с нн

С вЂ” 0-С,Н, СН, O Cl

zx F -<сн,«, нн-с-ф-нн, 0СНз аис

0 СН ,!!

СХ-СН з з

ОСН 0 .СН,— СН;СН,— И -ХН-С б

i сн Cl Ф % сН-сн сн « мнс-ф-нн () " ссн, — Ъ-СН ОН О CF з 3 — С вЂ” СН вЂ” СН вЂ” М )-ЯН-С-О ! 1 )I

«пранс

CCHHç

С вЂ” N--СН OH 0 Cl

OI

С вЂ” СН вЂ” СН вЂ” М, )-МН вЂ” С

2 3 а«рамс

СИЗ

П

C XСН3 0Н 0 С!

С СН вЂ” СН вЂ” Ь- 1- Н вЂ” С- ф — М вЂ” СН ОН 0 Н

Q- и С- Н,- Н- WNH-3 «

СН3

С1

ЕД о, мг/кг массы тела

{опыт с рициновым маслом)