Способ получения производных изоиндолинона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы -Гет о-сн7сом Rt R; где Гет - нафтириднльный радикал, замещенный атомом галогена или С коксигруппой; R( и RЈ (каждый в отдельности ) - Н или С -С -алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены , образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пиперазинилили пиперидинилрадикал, обладающих фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений . Получение ведут реакцией 3-оксо-1-Гет-изоиндолинил-2-оксиуксусной кислоты, где Гет указано выше, с амином ф-лы HN(R)(R), где R и R« указаны вьпче, в среде диметилформамида в присутствии М,М-карбонил- s диимидазола при 20-25 с. 1 табл. V)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (Si) S С 07 Р 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ -Гет

О-СН,СОМ 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Г1О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356998/04 (62) 4203789/04 (22) 15. 12.88 (23) 01. 12.87 (31) 86 16794 (32) 02.12.86 (33) FR (46) 07.02,91. Бюл. Р 5 (71) Рон-Пуленк Санте (Fl;) (72) )Хан-Доминик l>ypза, Иарк Капе, Клод Котрель, Рищар Лабординьер, Филипп Пищен и Ларар Руссель (FR) (53) 547.75.07(088.8)(56) Патент СССР 1Р 673173, кл. С 07 D 519/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН1!Х

1180ИНДОЛИНОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности .к получению производных изоиндолинона ф-лы

Изобретение относится к получению новых производных иэоиндолинона общей формулы где Гет — нафтиридинильный радикал, замещенный атомом гало„„SU„„1627083 А 3 где Гет — нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена или С -С -алкоксигруппой; R 1 и Rg (каждый в отдельности) — Н или С,-С+-алкил или вместе с атомом N к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пипераэинил- или пиперидинилрадикал, обладающих фармакологическими свойствами. Пель изобретения — разработка способа получения укаэанных соединений. Получение ведут реакцией Е

С

3-оксо-1-Гет-и эоиндолинил-2-о ксиуксусной кислоты, где Гет указано вьппе, с амином A-лы HN(R < ) (R ) где Ry и R< указаны вьпче, в среде диметилфоркамида в присутствии N,N-карбонилдиимидаэола при 20-25 С. 1 табл. гена или С -С .-алкокси1 группой;

R и R - каждый в отдельности означает водород или С -С -алкил, ипи вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют неэамещенные пиперидинил или 4(С1-С -алкил), замещенные пиперазинил- или пипериди" . нилрадикал, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

16? 7083

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных изоиндолинона, обладающих фармакологическими преимуществами 5 и ер ед ближа»»»чими структурными R HB Jto гами подобного действия.

Пример 1, К раствору 3 r (?.— (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3оксо-1-изоиндолинил| -оксиуксусной 0 кислоты в 70 см безводного диметилформамида добавляют 1,35 r N,N-карбонилдиимидаэола и перемешивают в течение 2 ч при температуре около 25 С.

Добавляют затем 0,4 r пропиламина и снова перемешивают в течение 16 ч при о температуре около 25 C... .Реакционную смесь после этого выпивают в 150 см воды H получ енный осадок o TAHE»b Tp QB»»вают, промь»вают водой, сушат при пони-70 женном давлени»» (0,05 кПа) и перекристаллизуют иэ зтанола. Таким образом, получают 2,95 г (2-(7-метокси-1,8-Hahтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил N-пропил-оксиацетамида, плавящегося при 174 С.

P р и м е р ?. Ло примеру 1, но исходя иэ 3,1 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил — оксиуксусной кислоты в 70 смз безвод- 30 ного диметилформамида, 1,4 г N,N-карбонилди»»»а»дазола и 0,6 г N-метил-пропила»»»»на, после перекристаллизации из зта-»»ла получают 2,7 r t 2-(7-метокси-1. Я-нафтири»»ин-2-ил) -3-оксо-2изои до,»ин»л)-N — метил-N-пропилоксиацетаю»да, плавящегося при 160 С.

По примеру 1, но используя соответствующие исходные, получают соединения примеров 3 — Я. 40

Пример 3. (?-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-оксо-1-H3OHgnovHHI»agN, М-пентаметилен-оксиацетамид, плавящийся при 185 "С.

Пример 4. 2-(Хлор-1,8-найтиридин-2-ил) -3- (?- (4-метил-пип еридино)2-оксо-зтокси)-1-изоиндолинон, плавящийся при 170»»С.

П р и м e p 5. (?-(7-Хлор-1 8-наф50 тиридин-? -ил) -3-оксо-1-иэоиндолинил)N-изопропил-оксиацетамид, плавяиийся при 188 С.

Пример 6. (2-(7-Хлор-1,8 — »»a»IIтиридин-2-ил) -3-оксо-1-изоиндоли»»»»»)55

N-гро»»»тл-о ксиапетамид, плавя»»и»»»ся при 167 С.

П р»» м е р 7, (?-(7-Хлор-1,Я-»»,»»»>тири;»ин-7-ил)-3-оксо-1-»»зоиндол»»н»»»)—

2-N-метил-пролил)-оксиацетамид, плавящийс я при 146 С.

Пример Я. (2-(7-Бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-оксо-1-изоиндолинил 1N-пропилгликольамид, плавящийся при

174 С.

Соединения общей формулы (1) обладают особенно интересными Аармакологическими свойствами, проявляющиМися в анксиолетической, гипиотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активности. Также они обладают хорошим средством ин витро к рецепторнь»м участкам бензодиазепинов при концентрациях, величины которых составляют 0,4 — 700 H>

Токсичность. Определяют максимальную дозу продукта (ЛД ), которая, введенная мьппам перорально, вызывает смерть 507 мьпчей.

Тест на сродство по отношению к центральным рецепторнь»м участкам и бенздиазепинов.

Методика заключается в измерении, в присутствии изучаемого продукта, специфической фиксации лигBH»lа рецепторов бензодиазепинов, тритированного флунитраэепама. Если продукт обладает средством к рецепторным участкам бензодиазепинов, то специфическая фиксация лиганда будет уменьшенная.

Эксперимент заключается в след ую»»» е м .

Промытый гомогенат (два центрифугирования при 50000 Я) всей коры головного мозга самца крысы в буфере ТРИСНЧ1, 50 мМ рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на мп) смешивают с изучаемым продуктом в различных концентрациях и с тритированным флунитразепамом (концентрация конечная

1,5 нМ) . Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии диазепама (10 мМ). После инкубации в течение

120 мин при 0 С каждый образец фильтруют через фильтр иэ стекловолокон и удержанную на фильтре радиоактивность измеряют в сцинциллирующей жидкости.

Таким образом, определяют С1, т.е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 507 специфической фиксации лиганда.

Тест на химические конвульсии вызванной пентетраэолом.

Используют мьппей весом по 18-22 г.

Все мыши получают подкожно фиксирован5

162 0Я ную дозу 150 Mr/кг пентетраэола (ели= ничн".ÿ доза, содержащаяся в 25 мл раствора на кг maim) . Изучаемые продукты вводят. перорально за 45 мин или за 1,5 ч до пентетраэола, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на кг веса maim.

Используют по 5 мьппей на дозу и по

3 дозы на продукт.,:0

После инъекции пентетразола мышей помещают н ящик, ра зделенньп на 15 отделений со стороной 13 см так, чтобы каждая мышь была изолированной в течение всей продолжительности эксперимента. Эти ящики накрывают проэрачной пластиной. Все контрольные мыпп(, получившие дозу 150 мг/кг подкожно пентетраэола по истечении менее, чем 15 мин, проявляют более или менее сильные конвульсии, которые быстро заканчиваются смертью животного.

Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетраэола. Считают защищенной от конвульсий любую мьппь, которая в этот интервал 30 мин, не проявляет ника кой конвульсии . ЭД <> продукта — это доза, которая в кульминацию своего эффекта ликвидирует копвульсии, вызванные пентетразолом

30 у 507 животных.

Тест на прицепление.

Этот способ заключается н подвешивании мыши передними лапами к металлической проволоке, натянутой гори- 35 зонтально: считают, что животное подверглось депрессивному нервно-мышечному воздействию, если оно после трех попыток не сумело прицепиться или если оно зацепилось за проволоку, то упало эа время 5 с или менее 5 с, все контрольные животные легко приценляются к проволоке и держатся на ней прицепленными и даже эа время 5 с или менее 5 с осуществляют подтягивание, 45 которое приводит одну иэ их задних лап к соприкосновению с проволокой.

Используют по 6 мьппей на дозу и по

4-5 доэ на продукт. ЭД продуктазто доза, которая в кульминацию эффекта развивает депрессивную нервно-мышечную активность у 501, животных.

Формула изобгет ения

0-CH CON кал у отличающийся кислоту общей формулы тем, что

N-Йт

ОСН2СООН где Гет — имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Как следует из полученных результатов, соединения согласно изобретению в тесте на сродство к рецепторньм участкам бенэодиазепинов и в тесте на

1 2 конвульсии,вызванные пентетраэолом, проявляют активность, близкую к ак3 6 тинности известных продуктов (иногда большую, иногда меньшую) . Биологические результаты приведены в таблице.

Сущестненное отличие новых rîåäèнений от известных заключается н их слабой седатинной активности. Эта активность проявляется н тесте на прицецление. Так, чем ньппе соотношение

РЕ р р прицепл ения тем менее продукт

DF. пентетразола седатинен, Таким образом, предлагаеые соединения, будучи транквилизаторами, практически не оказывают депрессинного нервно-мьппечного действия, которое нежелательно для такого рода соединений.

Способ получения производных изоиндолинона общей формулы где Гет — нафтиридильный радикал, замещенш|й атомом галогена или С4-С -алкоксигруппой;

R и К вЂ” кажцый н отдельности нодоl и род или 01-0<-алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пипераэинил- или пиперидинилради1627083

I в среде диметилформамида в присутствии N,N-карбонилдиимидаэола при 20—

251!С, 5 где R> нЯ вЂ” имеют укаэанные значения, Соотношение

Тест на прицепление (мышь)

ЭД, мг/кг орально

Токсичность

ЛД g (мьичь), (мг/кг орально) (ьыиь) Средство к рецепторным участкам диаэепина, нИ

Пример прицепление пентетраэол

Атоксично

То же

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Олийнык Корректор А.Обручар

Редактор Г. Гербер

Заказ 291 Тираж 235 Подписное

ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва! Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

2

4

6

8

14 известный

11

11

11

11

11

° г

11

Ат о к сич но

900 2,3

900 4,7

900 3,0

900 4,7

900 3,2

900 1,1

900 1,4

900 0,7

900 10,5

Тест на конвульсии и пентетразолу (мышь)

ЭД о M! /K! перорально

8,25

18,5

12,5

4,5

5,5

0,15

Близко к 165 Бли зко к 18, 3

175 8,3-25

Близко к 300 Близко к 36,4

) 900 >48,6

>900 >72

Близко к600 Близко к 133

Близко к80 Близко к 17,2

)900 ) 225

2,25 11