Способ получения производных тетрагидропиридина или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидропиридина ф-лы К,-№ СН -СН2-СН CH-CH CH(R2)-X-R3, где R , - Н, низший С -С -алкил; R2 - Н, СНЭ; R3 - низший С С -алкил, аллил; X - О, S, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, которые обладают способностью связывать мускариновые рецепторы . Цель - разработка способа получения указанных соединений. Лолучение ведут восстановлением соединения CH(V-X-VCH CH-CH CH-CH N(R,)Y, где Rj, R, R и X - указано выше; Y - анион, комплексным гидридом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде кислотно-аддитивной или четвер-( тичной соли. & (/

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Р С 07 D 211/7)//А 61 K

31/445

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613246/04 (22) 18.01.89 (31) P 3801659. t (32) 21 01.88 (33) DF. (46) 15. 02. 91. Бюл. 1.". 6 (71) Берингер Ингельгейм КГ (0Г) (72) Герхард Вальтер, Карл-Гейнц Вебер, Вернер Странски, Франц HoseA

Кун, Эрих Лер, Энцио Мюллер, Гюнтер

Шингнит и Гельмут Энзингер (ЭВ) (53) 547.822. 1. 07 (088.8) (56) Naunyn-Schmiedberp s Arch.Parmacol, t987, 3 5, s ° 372-377. (54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЯ ПРОИЗВОЛНИХ

ТЕТРАГИДРОПИРРЩИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВН11Х ИЛИ ЧКТВКРТИЧНИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к области получения новых производных тетрагидропиридина общей 4орм лы 2

СН-Х-R, N

R где R(— водород, низиий С(-С4-алкил

R < — вод ар од,, метил;

С (" 4 ал кил ал

Х - кислород или сера, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, обладающих способностью связывать мускариновые рецепторы.

„,SU, 1628856 А 5 к получению производных тетраги ропирриицина А-лы R -я-СН СН (Н где к, — Н низшии С(-Сз-алкил; R — Н ГН R низний С, -С4-алкил, аллил; Х вЂ” О, S, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, которые обладают способностью связывать мускариновые рецепторы. Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут восстановлением соединения

СН(К )-Х-R — +

СН=СН-СН=СН-CH=N(R()Y где Е(, RZ, R > и Х вЂ” указано вине;

Y — анион комплексным гидридом металла с последующим выделением целе-вого продукта в свободном виде и в виде кислотно-аддитивной или четвертичной соли.

1I р и м е р 1. 4-Метоксиметил-1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Л. Йодид 4-метоксиметил-1-метилпиридина °

К раствору 4,8 r (0,039 моль) 4метоксиметил-пиридина в 25 мл ацетонитрила добавляют 6,6 г (0,047 моль) метилйодида и в течение 5 ч при комнатной температуре размеиивают. Затем частично осажденную четвертичную соль осаждают добавлением этилацетата. Получают 9, 1 r (88Х от теоретического) йодида-4-метоксиметил-1-метил-пиридиния с т.пл. 105-108 С.

Чистый по анализу метойодид имеет т.пл. f06-108 С (CHgCN).

1628856

Найдено, %: С 36,02; H 4,60;

N 5,26; J 47,69. СЭН NO(+ J (265, 10) .

Рассчитано, %: С 36,35; Н 4,57;

N 5,28; J 47,87.

Б. К раствору 38,4 r (0,,145 моль) йодида 4-метоксиметил-1-метил-пиридиния в 380 мл метанола, размешивая, при 10-15 С порциями прибавляют 13,15 г10 (0,348 моль) борана натрия. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К остатку добавляют

40%.-ный водный раствор карбоната ка- . 15 лия и экстрагируют добавлением простого эфира. Оставшееся после сгущения высушенной над безводным сульАатом натрия органической фазы масло подвергают перегонке. Выход 17,6 г, бесцвет"20 ное масло (86% теории); т.кип. 7072 С/20 мбар Соответствующий малеи нат 4-метоксииетил-1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (1:1) имеет т.пл. .86-87 С (этилацетат). . 25

П р и и е р 2. 4-Зтокснметил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин .

Раствор 5,9 г (0,043 иоль) 4-этоксиметилпиридина .и 7,33 r (0,052 моль) метилйодида в 50 мп ацетонитрнла.пере30 мешивают в течение 14 ч при комнатной температуре и затем реакционный раствор в вакууме спаривают. Получают

12,1 г йодида 4-этоксиметил-1-метилпиридиння2 который Рдстворяют в 120 ил. 35 метанола и аналогично примеру 1Б восстанавливают с -помощью 3,94 борана натрия. Вьщод 4,7 г (70% теории),, т.кип. 82-83 С/20 мбар.

4,7 r 4-этоксииетнл-1»метил-1,2,3, 40 б-тетрагидропиридина и 3,5 r малеиновой кислоты, нагревая, растворяют в этилацетате. Охлаждением .получают

4,7 г маленната с т.пл 88-89 С. ,Найдеко, %: C 57,71; Н 7,62; 45

N 5,09.

С Н ИОхС4Н1 0 (271,32), Рассчитано, %: С 57,55; Н 7.,80;

N 5,16.

Цятрат: т.пл, 124-126 С (ацето"ннтри;и) .

C@8@NOx@H® у (347,37).

Пример .3. 1-Этил-4-метоксиметил-1, 2, З,б-тетрагидропнридин.

6,5 г (0,053 моль} 4-метоксиметилпиршдина н 9,9 г этнлйодида нагревают с обратным холодильником в течение

60 ююн в 65 мл апетонитрила. После отгонки растворителя оставшуюся четвертичную соль, йодид 1-этил-4-метоксиметил-пиридиния, поглощают в метаноле и аналогично примеру 1Б восстанавливают бораном натрия. Получают

7,.8. г (95,2% теории) указанного сое-. динения с т.кип. 85 C/20 мбар.. Соответствующий малеинат имеет т.пл. 8587 С (этилацетат).

Найдено, %: С 57,50; H 7,83;

N 5,31.

С9Н12 NOx+HgOg (271,32) .

Рассчитано, %: С 57,55; Н 7,80;

N 5,16.

П р и ) е р 4. 4-1(Этилтио}метил)1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.

8,2 r (0,054 моль) 4- ((этилтио)метил)пиридина растворяют в 60 мл ацетонитрила и прибавляют 9,1 r метилйодида. Но истечении 12 ч реакционную смесь сгущают в вакууме. Остаток, т.е.: йодид.4-(этилтиометил)-1-метилпиридина, аналогично примеру 1Б подвергают взаимодействию с бораном натрия в метаноле и перерабатывают. Полученный сырой продукт перегоняют(5,2 г;. 56,3% теории, т.кип. 118120 С/20 мбар) и затем подвергают хроматограАии на нейтральной окиси алюминия с использованием хлороформа в качестве элюента. Получают 4,4 г

2- ((этилтио)метил)-1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина, который добавлением 1 эквивалента малеиновой кислоты пер.еводят в малеинат (т.пл. 102f 05 C) из этилацетата

Найдено, %: C 54,25; Н 7,13;

N 4,95; S 11,08.

С2 Н11NSx+HgOq (237,39) .

Рассчитано, %: С 54,33; Н 7,37;

N 4, 87; S 11,16 °

Пример. 5. 3-И1етоксиметил-1-метил-1, 2, 3, 6-тетра гидр опиридин ..

17.,8 г {0,067 моль) йоднда 3-метоксиметил-1-метил-пиридиния (т.пл. 5759 С/изопропанол} восстанавливают анаб логично примеру 1Б с помощью .6,1 г (0,16 моль) борана натрия в метаноле.

Сырой продукт перегоняют при пониженном давлении (т. кип. 63-734 C/20 мбар) и затем очищают путем хроматографии на колонне (А1 0 этилацетат) . Малеиновокислая соль имеет т.пл. 62-64 С (этилацетат/простой зАир) .

Найдено, Х: С 55 86 Н 7,67;

N 5,57.

C H (g НОХС4Н О 12 т(257, 29) °

Рассчитано, %: С 56,02; H 7,44; р 5,44.

Пример 6. Бромид 1,1-диметил4-метоксиметил-1,2,3,6-тетрагидропир иди ния °

6,8 r (0,072 моль) метилбромида в 30 мп ацетонитрила каплями прибавля5 ют к раствору 5,1 г (0,036 моль) 4метоксиметил-1-метил-1, 2, 3, 6-т етр агидропиридина в 50 мл ацетонитрила.

По истечении часа полученный мето- 10 бромид отсасывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила ° Выход 4,8 г. (56,3Х теории); т.пл. 139-142 С (ацетонитрил).

Найдено, Х: С 45,66; Н ?,55; 15

N 5,77; Br 33,72. С H„NO(ar (236, 17) .

Рассчитано, Х: С 45,77; Н 7,63;

N 5,93; Br 33,84.

Пример 7. Йодид 1,1-диметил-4-20

Г (этилтио) метил) — 1, 2, З,б-тетрагидропиридини.

Повторяют пример 6 с той разницей, что используют метилйодид и 4-(этилтиометил) -1-метил-1, 2, 3, б-тетрагидро- 25 пиридин. Т.пл. 132-133 С (ацетонитрил) .

Найдено, Х: С 38,64; Н 6,68;

Я 4,48; S 10,23.

Рассчитано, Х: С 38,34; Н 6,44; 30

N 4,47; S 10,24.

Аналогично примерам 1-5 получают следующие соединения.

Пример 8. 4-Метоксиметил-1,2, 3 6-тетрагидропиридин из йодида 4-меУ . 35 токсиметил-пиридиния .

Фумаратр т..пл. 1 !5-117 С (метанол/

/простой эфир) .

Найденор Х: C 54,15; Н 6,87;

N 5,72.

С К КОхСчНч ч (243 27)

Рассчитано, Х: С 54,31; Н 7,04;

N 5,76.

Пример 9. 1-Метил-4-пропокси-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин из 45, йодида 1-метил"4-проп иоксиметилпиридиния. Т.кип. 103-104ОС/20 мбар; малеинат. т.пл. 89-91ОС (этилацетат/ ./простой эфир).

Найдено, Х.: С 53 98; Н 8, 10; 50

N 4,89.

C@Hyg ИОхС4Н40 < (285,35) . . Рассчитано, Х: С 58,93; Н 8, 12;

N 4,91.

Пример 10. 4-Аллилоксиметил55

1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин из йодида 1-метил-4-аллилоксиметнл-пиридиния. Т.кип. 103 С/30 мбар; фумарат: т.пл. 86-83 С (ацетонитрил). б б

Найдено, Х: С 56,03; Н 6,86;

N 4,28.

С,юН(z NOx1,5 С4Н40 (341,37).

Рассчитано, Х: С 56,30; Н 6,79;

N 4%10.

П р и и е р l1. 4-Изопропоксиметил1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирндин из 1-метил-4-изопропоксиметил-пиридиния, Т.кип.,90-91 С/20 мбар; малеинат: т.пл. 108-109 С (этилацетат) .

Найдено, Х: С 58,76; H 8,09;

N 4,90.

С „Н, яохс4Н40 (285,35).

Рассчитано, Х: С 58,93; Н 8, 12;

N 4,91.

Пример 12. 4-ff-(Ìåòîêñè) этил) -1-метил-1, 2, 3, б-тетрагидропиридин иэ Подида 4-(1-(иетокои)этил -178в C/

/30 мбар; фумарат: т.пл. 94-96 С

d (ацетон) .

Найдено, Х: С 57,62; Н 7,94;

М 5,10.

С К NOxC4H404, (271,32)

Рассчитано, rl: С 57,55; Н 7,80;

N5 16.

Пример 13. 1-Метил-4-((метилтио) метил) -1,2, З,б-тетрагндропиридии из 1-метил-4-метилтиометил-пиридиния.

Т.кип. 105-.106 С/20 мбар; малеинат:

82-85фС (svmraqevaT)

П р и и е р 14. 1«Метил-4-t(пропилтио)метил -1,2,3,6-тетрагидропиридин из йодида 1-метил-4-пропилтиометил-пиридиния. Т.кип. 127-128 С/

/20 мбар, оксалат:.т.пл. 152-154 С (ацетонитрил) .

На цено, Х: С 52,82; Н 7,87;

N 5,21; S 11,65.

С@ Н fq NSxCgHz 04 (275, 37) .

Раесчитано, Х: С 52,34; Н 7,69;

N 5,09; S 11,64.

Пример 15. 1-Зтил-4-((этилтио)петин)-1,2,3,о-тетрагидропиридии из йодида 1-этил-4-этилтиометил-пиридиния. Т.кип. 125-126 С!30 мбар; оксалат: т.пл. 132-134 С (ацетонитрил). .Найдено, Х: С 52,61; Н 7,89;

N 5,24; S f 1,55.

С fOHp NSxCgHz0i (275,37) . . Рассчитано, Х: С 52 34; H 7,69;

N 5,09; S 11,64.

Пример 16. Оксалат 3-((этилтио)метил)-f-метил-1,2,5рб-тетрагидропиридина из 1-метил-3-этилтиометилпиридиния. Т.пл. 116-117 С (метанол/

/простой эфир).

1628856 (малеинат) 3900

Соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула и зо бр ет ения

337

8,3

690

Составитель И.Бочарова

Редактор О.Спесивых Техред М.Дидык Корректор Н ° РевскаЯ

Заказ 351 Тираж 24? Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Рассчитано: ь : С 50,55; Н 7,33;

N 5,36; S 12,27.

С Я 17NSxCg H Og (261,35) .

Пример 17. Оксалат 3-Г(метил5 тио) метил 1-метил-1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина из 1-метил-3-метилтиометилпиридиния. Т, пл.. 119-1? 1 С (ацетонитрил/этилацетат) .

Найдено, Х: С 48,45; Н 6,97; 10

N5,,64; ;S 13,03.

С8 » ю ЮхС2НйО (247,32) .

Рассчитано, r,: С 48,56; Н 6,93;

М 5,66; S 12,97 °

Соединения указанной общей Аорму- 15 лы можно применять для связывания мускариновых рецепторов. Исследования проводились на коре головного мозга крыс в соответствии с методом

А.Клоссе н др., В качестве аналога по 20 структуре и назначению для сравнения взят 4-(метоксиэтил) -1-метил-1, ?, 3,6тетрагидропиридин. Определялась константа торможения (1(, ). Чем меньше константа, тем лучше холиномиметическое действие исследуемого соединения.

Результаты испытаний приведены ниже:

Соединение по примерам

1 (малеинат)

? (малеинат)

9 (малеинат)

13 (малеинат)

4 (мал еинат)

17 (оксалат)

Известное

Способ получения производных тетрагидропиридина общей формулы

СН-Х-R)

1

81 где R< — водород, низший С -С -алкил;

Н вЂ” водород, метил;

R — низший С1-С, -алкил, аллил;

Х вЂ” кислород, сера, или их кислотно-аддитивных или четвертичных солей, о т л,и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение общей Аормулы Р

12

СН-Х-R

I о

81 где R,R,R и Х имеют указанные значения;

У вЂ” анион, подвергают восстановлению комплексHblM гидридом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной или четвертичной соли.