Способ получения сложных эфиров 1-гидрокси-5-оксо-5н-пиридо- (3,2- @ )-феноксазин-3-карбоновой кислоты

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности, получения С 4-алкиловых эфиров 1-гидрокси- 5-оксо-5Н-пиридо(3,2-а)-феноксазин-3- карбоновой кислоты, обладающих антикатарактогенной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового активного соединения указанного класса. Синтез ведут этерификацией кислоты или ее щелочной соли соответствующим галоид- С 4 -алкилом, С - 4 -алкилсульфонатом, сложным эфиром алкилсульфоната или диалкилсульфонатом, лучше при 80 С. Соотношение кислоты и этерифипирующего средства (0,5-5):(1-10) моль. Новые эфиры по степени проницаемости в роговую оболочку глаза лучше известных . 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл. с Ј (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ- ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202975/04 (22) 14.07.87 (31) 166066/1986 (32) 15.07.86 (33) JP (46) 15.0?..91. Бюл. ? 6 (71) Сендзю Фармасьютикал КО. Лтд (ZP) (72) Хидео Терояма и Юн Иноуе (IP) (53) 547.82?.07(088.8) (56) Заявка JP - 34-?227, " кл. 16 Е 6, 1959.

Заявка .1Р ? - 36=7372, кл. 16 F. 6, 1961.

Бюгер К. и Пирсон Л. Органические синтезы. ч. II, И.: Мир, 1973, с. 28?. ?88, ?98-300. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛО)(?П?Х ЭФИРОВ

1-ГИДРОКСИ-5-0КС0 5Н ПИР1ЩО-(3,2-а)—

ФЕНО1(САЗИН-3-КАРБОНОВОЙ И1С31ОТ?1

Изобретение относится к получению новых гетероциклических с оединений, производных пиридо-(3,?-а) -феноксазин, в частности к сложным эфирам 1-гидрокси-5-оксо-5Н-пиридо-(3,?-а)-феноксазин-3-карбоновой кислоты, обладающим антикатарактогенной активностью.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

На фиг. l схематически показана аппаратура для измерения проницаемости роговой оболочки для испытываемых соединений; на фиг. 2 — график комуля„,Я0„„1628 А 5 (gg)g.0 07 D 498/06//А 61 K 31/535,.

31/44(С 07 D 498/06, 265:38, 213:80, 213:44, 213:62)

2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности, получения С g-алкиловых эфиров 1-гидрокси5-оксо-53-пиридо (3, 2-а) -феноксазин-3.карбоновой кислоты, обладающих антикатарактогенной активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание нового активного соединения указанного класса. Синтез ведут этерификацией кислоты или ее щелочной соли соответствующим галоидС 1 4 -алкилом, С 1 g -алкилсульфонатом, сложным эфиром ллкилсульфоната или о диалкилсульфонатом, лучще при 80 С °

Соотнонение кислоты и этерифицирующего средства (0,5-5): (1-10) моль.

Новые эфиры по степени проницаемости в роговую оболочку глаза лучие известных. 3 з.п. A-лы, 4 ил., 3 табл. тивной проницаемости для каждого

Каталиного эфира; на фиг. 3 — график изменения скорости проникновения для ,сложных эфиров; на фиг. 4 — параболический закон при нанесении логарифма коэффициента разделения и коэффициента скорости проникновения по времени. . Пример 1. Получение сложного метилового эфира соединения I.

Смесь 1,00 r 1-гидрокси-5-оксо-SHпиридо-(3,2-а)-феноксазин-3-карбоновой кислоты, 0,67 r тонко измельченного карбоната калия, 1,06 мп метилйодида и 40 мп ДМФА переменивают при нагревании при 8 ? С в течение 3 ч . После охлаждения реакционн в смесь сли16?8858

Вьцрщ.0,99 r; т.пл. 2959С (разложение); ЯИР (CDC) >) 3: f,00 (ЗН, триплет), 1,39-1,58 (2Н, мультиплет), 1,77-1,91 (2Н,:квартет), 4,45 (2Н9 триплет), 6,63 (1Н, синглет), 7,?-7,8 (4Н, мулътиплет), 7,94 (1Н, синглет), 55

13,6 (Н, синглет, заменяемый). ИК (KSr)$ 1765, 1655) 1593 см Найдено, : Н 4, 39; С 65, 73;

N 7,48. вают в ледянув воду и подкислянУг при помощн 2 н. соляной кислоты. Получен-, ные кристаллы отделяют фильтрацией и промывают. Промытые кристаллы растворяют в хлороформе и раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водой.

Органический слой собирают и сушат над сульфатом магния с последующей перегонкой для удаления растворителя.

Этанол добавляют к остатку и кристаллы вселяют фильтрацией и перекристаллиэовывают из хлороформэтанола с получением оранжевых призм: 15

Выход 0,78 г; т.пл. 267 С (разложение); ЯИР (CDCI ) t . 4., 10 (ЗН, синглет), б,бб (1Н, синглет), 7,25-7,80 (4Н, мультиплет), 1,97 (1Н, синглет), 13,64 (1Н, синглет, заменяемый) . ИК 20 (KBr)): 1710, 1645, 1585 см

Найдено, : Н 3,08;.С 63,22; N 8,51.

Вычислено, : Н 3,11; С 63,35;

:И 8,70. 25

Пример 2. Получение сложного эфира соединения I.

Повторяют методику примера 1, за исключением того, что используют

1,30 мп этилйодида вместо метилйодида 30 с получением оранжевых призм..

Выход 0,68 г; т.пл. 284 С,(разложение); ЯМР (CDCI>) g: 1,46 (ЗН,.триплет)., 4,51 (2Н, квартет), 6 63 (1Í, синглет), 7,2-7,85 (5Н, мультиплет), 7,94 (1H, синглет), 13,6 (Н, синглет заменяемый) . ИК. (KRr) 1: 1763, 1655, 1595 см

Найдено, : Н 3,49; С 64,00;

Н 8,13. 4Р

Вычислено, Х: Н 3,57; С 64,29;

N 8,33.

П р и и е р 3. Получение сложного бутилового эфира соединения I.

Повторяют методику примера 1, за исключением того, что используют

1,50 мп бутилйодида вместо метилйодида с получением оранжевых призм.

Вычислено,,: Н 4,40; С 65,93;

N 7,69.

JI р и м е р 4. Получение сложного изопропилового эфира соединения I..

Повторяют методику примера 1, за исключением того, что 1,995 r изопропилбромида используют вместо ме- .: тилйодида вместе с 1,121 г карбоната калия с получением оранжевых призм.

Выход 0,81 ° r; т.пл. 283-286ОС (разложение); ЯИР (CDCI> ) о : 1,45 (6Н, дуплет), 5, 2-5, 5 (1Н, мультиплет) ., 6,66 (1Н, синглет), 7, 26-7, 79 (4Н, мультиплет), 7,94 (1Н, синглет), 13,65 (1Н, синглет). ИК (KRr)4 : 1748, 1645, 1580 см- .

Найпено, : Н 4,08; С 65,?2;

;N 8,01.

Вычислено,,: II 4, )3; С 65,14;

N 8,00.

Л р и м е р 5. Получение сложного гептилового эфира соединения I.

Повторяют методику примера 1, эа исключением того, что используют

2,905 г гептилбромида вместо метилйодида с получением оранжевых призм.

Выход 0,68 г; т.пл. ?77-279 С (разложение)";. ЯМР (СВС1 ), E ; 0,75-1,00 (ЗН, мультиплет), 1, 15-1,60 (8Н, мультиплет), 1,65-2,05 (?Н, мультиплет), 4,43 (2Н, триплет), 6,60 (1Н, синглет), 7,20-7,80 (4Н, мультиплет), 7,90 (1H, синглет), 13,60 (1И, синглет) . ИК (KBr)) .1740, 1635, 1560 см

Найдено, l: Н 5,47; С 68,01;

N 7,02.

Вычислено, .: Н 5,46; С 67,97;

N 6,89.

Пример ы 6-8. Повторяют методику примера 1, за исключением того, что метилсульфонат, метилтолуолсульфонат нли диметилсульфонат используют вместо метилйодида с получением метилового эфира соединения I.

Пример 9. Получение этилового сложного эфира соединения I.

Смесь 1,00 r 1-окси-5-оксо-5Н-пиридо-(3,2-а)-феноксазин-3-карбоновой кислоты, 0,80 г тонко измельченного карбоната калия, 1,156 r этилпаратолуолсульфоната и 40 мп ДИФ обрабатывали по схеме, что описана в примере 1, чтобы получить целевое соединение сложного эфира.

Выход 0,73 г; т.пл. 295 С (разложение); ЯИР (СПС1.)) 3: 1,46 (ЗН, триплет), 4,51:(2Н, квартет), 6,63 (1Н, синглет), 7,2-7,85 (4Н, мультиплет), 1628858

7,94 (1Н, синглет), 13,6 (1Н, синглет) . ИК (KBr) 3: 1763, 1655, 1595 см .

Найдено, 7,: Н 3,53; С 64,10;

N 8,18.

Рассчитано, Х: Н 3,57; С 64,29;

N 8,33.

Пример 10. Получение этилового сложного эфира соединения

Смесь 1,00 г 1-окси-5-оксо-5Нпиридо-(3, 2-a) -феноксязин-3-кярбоновой кислоты, 0,826 r тонко измельченного карбоната натрия, 1,20 г диэтилсульфатя и 40 мп ДМФА обрабатывали по схеме, что в примере 1, чтобы получить целевое соединение сложного эфира.

Выход 0,85 г; т.пл. 295 С (разло0 жение); ЯМР (CDC1 ) и : 1,46 (ЗН, триплет), 4,51 (?Н, хинолин), 6,63 (1Н, синглет), 7,2-7,85 (4H, мультиплет), 7,94 (1Н, синглет), 13,6 (1Н, синглет) . ИК (КВг) ): 1763, 1655, 1595 см

Найдено, Х: Н 3,51; С 64,13;

N 8,23.

Рассчитано, Х: Н 3,57; С 64,29;

Ы 8,33.

Пример 1 1. Получение этилового сложного эфира соединения Е.

Смесь 1,00 r 1-окси-5-оксо-5Н-пиридо-(3,7-я)-феноксазин-З-карбоновой кислоты, 0,5 r хлористого водорода и 50 мл этилового спирта дефлегмировали 2 ч. После охлаждения растворитель отгоняли и получали кристаллы, которые растворяли в хлороформе. Затем полученную смесь обрабатывали по схеме, что в примере 1, в результате получали кристаллы в виде оранжевых призм.

Пример 12. Получение этилового сложного эфира соединения Х.

Смесь 1,00 r (1-окси-5-оксо-5Нпиридо-(3,2-а)-феноксазин-З-карбокси лата калия, 0,40 г тонкоизмельченного карбоната калия, 0«45 г этилиодида и

40 мп ДМФА обрабатывали по схеме, что в примере, в результате получали кристаллы н форме оранжевых призм. Выход 0,55 г; т.пл. 280 С (разложение); ЛМР (CDC:r. g) и : 1,46 (ЗП, триплет), 4,51 (2Н, квартет), 6,63 (1Н, синглет), 7, 7-7,85 (4Н, мультиплет);

7,94 (1Н, синглет), 13,6 (1Н, синглет) . ИК (КВг) 0: 1763, 1655, 1595 см

Найдено«7,: Н 3,50; С 63,99;

N 8,15.

Рассчитано, 7: Н 3 57; С 64,29;

N 8,33.

Пример 13. Получение этилового сложного эфира соединения

Повторяли процедуру, что в примере 9, линь испольэовали 4,5 г этил10 иодида вместо 0,45 r этилиодида, в результате получали кристаллы в форме оранжевых призм.

Найдено, ..: Н 3 52; С 64 10;

N 8,25.

15 Рассчитано, Х: Н 3,57; С 64,29;

N 8,33.

Испытание токсичности каталина (соединение общей формулы Е):

Испытываемых мьпчей (штамм мышей

ddy/SpF« возраст 5 нед) лишали пищи на 24 ч перед экспериментом и пробу суспендировали в очищенной воде, чтобы приготовить испытываемый раствор с концентрацией 80 мг/мл. Зту пробу силой вводили один раз упомянутым самцам и самкам мини штамма ЫУ в количестве 2 г/кг и острую токсичность анализировали в течение 7 дн. после применения.

Количество погибших мышей на протяжении наблюдения, т.е. на О, 1, 4 и 7-й день, после применения всех оставшихся в живых животных приведены в табл.

Фармакологические испытания.

Материалы. В качестве экспериментальных животных испольэовали самцов японских белых кроликов весом примерго ?«0 кг. Кроликов усыпляли с исполь40 зованием пентобарбитала и сразу же извлекали глазные яблоки. Роговую оболочку удаляли, делая надрез вдоль каймы, отступив 5 мм от каймы со стороны склеры, для использования в ка45 честве пробы роговой оболочки. Каталиновые сложные эфиры (соединение I) синтезировали в лаборатории заявителя.

Методы. Проницаемость роговой оболочки для каталиновых сложных эфиров, 50 измеряемая с использованием тестера проницаемости роговой оболочки.

Для измерения проницаемости роговой оболочки для испытываемых соединений использовали испытательную аппа55 ратуру (см. фиг. 1).

Извлеченную роговую оболочку кролика помещали в положение межцу ячейками донора и рецептора аппарата. Ватем, используя измерительную пипетку, 1628858

Концентрация в слое октанола

Коэффициент разделения =

Концентрация в слое Опегуарда

3, 4 мл Опегуарда (внутриглазной. увлажня- " ющий раствор, мг: глюкоза 1,5, хлорид натрия 6,6; хлорид калия 0,36; хлорид . кальция 0,18; сульфат магния 0,3; кислый карбонат натрия 2,1; буфер по необходимости; стерильная очищенная вода всего 1 мл)., насыщенного каждым каталиновым сложным эфиром, заполняли донорскую ячейку и 3,4 мл Опегуарда только заполняли ячейку рецептора.

Весь этот подготовленный материал инкубировали при 34 С в течение 4 ч и горции объемов 50 мл содержащего ячейки рецептора брали через каждые

30 мин и анализировали с использованием ВЭФАХ (высокоэффективной жидкостной хроматограАии). После завершения инкубирования роговую оболочку в непосредственном контакте с раствором разрезали и Аиксировали ее "влажный" вес. Роговую оболочку затем сушили йри 100 С в течение 16 ч и фиксировали ее сухой вес. Рассчитывали сте- . пень гидратации на основании данных 25 относительно влажного и сухого веса.

Анализ ВЭЛХ.

Условия анализа Каталина.

Подвижная фаза 5 мл кислых АосАат натрия; 5 ьИ хлорид тетрабутиламмония,30 рН 7,0:CH CN:ТГФ=70:20:3. Колонна

УИС-Раск A-302. Объемная скорость

0,7 мл/мин. Температура функционироСтабильность Каталина и его сложных эфиров в Опегуарде.

Каждое соединение из группы Каталина и их сложных эфиров растворяли в

Опегуарде до конечной концентрации примерно 0,1 р г/мл. Этим раствором заполняли ячеику тестера проницаемости роговой оболочки в количестве

3,4 мл и инкубировали при 34 С в течение 3 ч. Через каждый час брали порции в 50 pII и анализировали при помощи ВЭФАХ, причем каждь1й раз рассчитывали на остаток в процентах и посто- 50 янную скорости деградации рассчитывали для каждого из Каталинов и их сложных эфиров.

Вычисление комулятивной проницаемости 55

Комулятивную проницаемость для каждого из испытываеьых соединений рассчитывали при IIQMo уравнения: вания постоянная (примерно 35 C) . АБС

0,005.

Условия анализа метилового, этилового, н-пропилового и изопропилового сложных эфиров.

Подвижная Ааза. 0,005 И кислый

Аосфат аммония (рН 7):CH CN=55:45.

Колонна УИС-Раск А"302 ODS. Объемная скорость 0,7 мл/мин. Длина волны для измерения 433 мн. Температура функционирования постоянная (примерно 35 С).

Условия анализа н-бутилового и изо-, бутилового сложных эфиров.

Подвижная Ааза. 0,005 M кислый АосАат аммония (рН 7,0): СН СИ=45:45.

Колонна УИС-Раск A=302 ODS. Объемная скорость 0,7 мл/мин. Длина волны для измерения 433 мн. Температура Аункционирования постоянная (примерно 35 С) °

АБС 0,005.

Определение коэфАицнента разделения.

Пробирку с обычной пробкой заполня-. ли 5 мл раствора испытываемого сложного эфира в октаноле, а затем добавляли 5 мл Опегуарда. Пробку вставляли так, чтобы обеспечить герметичность, затем пробирку встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем определяли концентрацию в каждом слое октанола и Опегуарда при помощи ВЭФАХ, а коэААициент разделения рассчитывали по формуле

q= С хЧ+(С, +С /гК х(Т -Т )+

+$хС /А, где Ц вЂ” комулятивное количество проницаемости (pr/см );

С,С вЂ” концентрации (рг/мл) испытываемого соединения в моменты т(и Тат

U - количество в ячейке рецептора (3,4 мл);

S - количество пробы (0,05рл);

К - константа скорости деградации . Каталина или его сложного эфира (при 34 С);

А — площадь роговой оболочки, находящейся в контакте с раст;вором (0,245 см ) ., Вычисление скорости проникновения и коэффициента проницаемости.

Строили граАик, нанося нанося на плоскость комулятивное количество проницаемости испытываемого соединения

1628858

О 0067 50

0,0032

О, 0016 относительно времени, и его градиент в равновесном состоянии рассматривали в качестве скорости проникновения.

Коэффициент проницаемости рассчитывали как скорость проникновения (Сй/

/СИ=концентрация донора).

Изучение буфера для инкубирования роговой оболочки.

При осуществлении эксперимента с проницаемостью с использованием аппарата для определения проницаемости роговой оболочки гидратация роговой оболочки является фактором, который необходимо рассматривать. При этом целесообразно использовать (насколько это возможно) буфер, который не вызывает гидратацию роговой оболочки.

Для такого анализа роговые оболочки кроликов опытным образом инкубировали с изотонным буфером Соренсена (I)

15 M двухкислого фосфата калия, 1,15 M кислого фосфата натрия, 0,457,-ного хлорида натрия (РН 7,0) и Опегуардом соответственно, а степень гидратации 25 каждой роговой оболочки определяли через 4 ч инкубирования. В результате степень гидратации составляла

86,5+1,07. (n=8) для роговой оболочки, инкубированной в изотонном буфере Со- 30

peíñåíà,и соответственно 77,841,17, (n=8) для роговой оболочки, инкубированной в Опегуарде. Полученный результат с Опегуардом использовали в последующих экспериментах.

Стабильность Каталина и его слож35 ных эфиров в Опегуарде.

Каталин и его сложные эфиры аналогичным образом подвергаются деградации в Опегуарде, но если не выполнить

40 некоторую коррекцию относительно такой деградации, то настоящая комулятивная проницаемость не может быть определена. Поэтому стабильность этих соединений анализиРовали в Опегуарде. 45

Получены следующие результаты скорости деградации Каталина и его сложных эфиров, мин

Каталин 0,0065

Метиловый сложный эфир

Этиловый сложный эфир 0,0033 н-Пропиловый сложный эфир

Изопропиловый сложный эфир н-Бутиловый сложный эфир О, 0016

Изобутиловый сложный эфир О, 0018

Может быть установлена тенденция более высокой стабильности с ростом длины боковой цепи сложного эфира.

Проницаемость роговой оболочки Каталина и его сложных эфиров.

Согласно фиг. 2 графики для мети лового и н-бутилового сложных эфиров приведены относительно времени для

90 мин, в то время как графики для этилового и н-пропилового сложных эфиров приведены относительно 1од-времени для 60 мин. После истечения соответствующих lop-времен все сложные эфири сохраняли линейный рост до

240 мин.

В табл. 2 приведены скорость проникновения и коэффициент проницаемости для гидролизованных и интактных

Каталиновых сложных эфиров.

Как видно из табл. 2, скорость проникновения наивысная для этилового сложного эфира при следующей последовательности: н-пропиловый)н-бутило-; вьм>изобутиловий)изопропиловый метиловьп . Чем длиннее боковая цепь сложного эфира, тем выне скорость проникновения, но скорость проникновения имела точку изгиба в этиле (фиг. 3). Та же тенденция обнаружена для проницаемости интактных сложных эфиров, появляюнихся на эндотелиальной стороне.

Однако при условиях использования

Опегуарда, например как в исследовании в буфере инкубирования, присутствие интактных изопропиловых, н-бутиловых и изобутиловых сложных эфиров ниже предела обнаружения, а поэтому не могут быть обнаружены.

Коэффициент разделения Каталиновых сложных эфиров.

Проницаемость биологических мембран для лекарственного препарата главным образом зависит от липофильности этого препарата. В качестве мери липофильности в общем случае использовали коэффициент распределения в октаноле, который аналогичен по химическим свойствам биологической мембране. Определяли коэффициент разделения различных каталиновых сложных эфиров.

Полученные результаты приведены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, чем длиннее боковая цепь сложного эфира, тем вы12

16? 885 ше липофильность, но коэффициент проницаемости н-бутилового сложного эфира ниже, чем для н-пропилового сложного эфира. Кроме того, по сравнению с н-пропиловым и .н-бутиловым сложным эфираыи, иэопропиловый и изобутиловый сложные эфиры показывали уменьшение коэффициента распределения и липофильности. 1Р

008

C00N о о где M — водород или щелочной металл, подвергают этерификации.

2. Способ по-п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при 80 С.

3; Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве этерифицирующего средства используют соответствующие галоидалкил, алкилсульфонат, сложный эфир апкилсульфоната или диалкилсульфонат.

4. Способ по п. 1, отличаюшийся тем, что на 1 моль соединения общей формулы II используют основания в количестве 0,5-5 моль и этерифицирующее средство в количестве"1-10 моль.

Таким образом, когда липофильность лекарственного препарата увеличивается за пределы некоторого значения, 45 ее сродство для эпителия роговой оболочки становится эначитеЛьным, что не допускает дальнейшую диффузию лекарственного препарата.

ПрОницаимость изОпрОпилового и 5р изобутилового сложных эфиров значительно меньше, чем проницаемость нпропилового и н-бутилового сложных эфиров (табл. 2). Это объясняется более низкими коэффициента- ън-. ми разделения первых двух сложных эфиров, а также ветвлением их боковых цепей, так как, хотя боковые цепи

Проницаемость роговой оболочки для

Каталина и его шести различных сложных эфиров (метилового, этилового, - н-пропилового, изопропилового, н-бути" 5 лового и изобутилового сложных эфиров) исследовали в лабораторных условиях. Установлено, что этиловый сложный эфир имеет самую высокую пооницаемость при следующей последовательности: н-пропиловый>н-бутиловый

>изобутиловый>иэопропиловый метиловый сложные эфиры. Таким образом, проницаемость увеличивается с увеличением длины боковой цепи, достигает пика, а 25 затем падает. При определении коэф- фициента проницаемости сложных эфиров установлено, что с увеличением длины боковой цепи коэффициент разделения становится выше и липофиль- 3р ность увеличивается. При нанесении логарифма (lop Р) коэффициента разделения и коэффициента скорости проникновения (lop Р.R.) по времени получают параболический 3RKoH (AHr. 4), т.е. существует оптимальная липофильность для проницаемости. Упомянутая парабола может быть выражена следующей формулой:

l,op Р.R.=-1,4591x(lop Р) +5,2114х @ х1ор, Р-6,6157. идентичны по молекулярному весу, пространственный объем молекулы выше для разветвленного алкила, чем для линейного алкила, т.е. разветвленный алки- ловый сложный эфир не может проникнуть в клетку беэ существенного перераспределения липидной структуры мембраны.

Каталин плохо проникает в роговую оболочку при условиях, которые использовали в изобретении (с Опегуардом .в качестве буфера) .

Таким образом, все исследованные сложные эфиры проникали.в роговую оболочку, причем этиловый Сложный эфир . обладает наивысшей степенью проницаемости, т.е. этиловый и другие сложные эфиры Каталина представляют эффектив ное средство для лечения катаракты.

Формула и з о бр ет Ения

1. Способ получения сложных эфиров

1-гидрокси-5-оксо-5Н-пиридо-(3,2-а)Аеноксаэин-3-карбоновой кислоты общей формулы I где R — С -С -anKKn, отличающийся тем, что соединение общей фбрмулы II

14

1628858

Та блица 1

Изменение количества мышей в период наблюдения

Количество погибших животных за

Исходное

Группа кол-во мышей

4 5 6 7 дн дн дн дн

1 2 дн дн

3 дн

О 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

О О

О О

Самцы 10

Самки 10

П р и м е ч а н и е. 1Л превышает 2 г/кг как для самцов, так и для самок.

Таблица 2

Вид сложного Скорость проникновения, эфира мг/см мин

Коэффициент проницаемости, х 1О +

Каталин

0,001ОХО 0004

О, 0155+0, 0022

0,0066Ы),0009

О,ОО10 .0,0003

О,01210,0003

0,0022 0,0005

О,ООО7Ю,0001

Ниже предела обнаружения

То же

1,55810,656

10,006+1.,425

12,73Rt1 655

2, 189+0, 583

Метиловый

Этиловый н-Пр опил овый

Изопроннловый

О, 0058+0, 0016

О, 002240, 0008

30, 762+8,41S

13,134+4,944 н-Бутиловый

Изобутиловый

Таблица3

Коэффициент 1о8 P разделения

Сложный эфир

8,9

34,3

0,95

1,54

143,5

89,2

2,16

1,95

44,6

1,65

1,54

34,6

Метиловый

3TRJI AHHH н-Пропиловый

Изопропиловый н-Бутиловый

Изобутиловый

1,862+0,467

1,256+0,306

1, 29530, 24 2

Ниже предела обнаружения

То же

1628858

1628858

1Z0 100 Д0 К 120 160 740 бреня (иин) Вреня (ион)

Фиг. 2

Этило8ыц ВтцпсЫй бувцпа3ыц

Фиг.,7

1628858

/од Р р

Составитель И.Банникова

Техред M.Äèäûê Корректор А.Осауленко

Редактор М.Келемеи

Заказ 351 Тираж 237 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно †издательск комбинат "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина, 101