Способ получения производных пиррола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы г-г. em CHoCOR Изобретение относится к получению новых производных пиррола общей формулы ;М-Гет CH2COR где А - вместе с пиррольным циклом «браэует изоиндолиновое ядро; Гет - нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или С -Сд-алкил, или хинолил, замещенный в 7-положении атомом галогена; R - С4 С0-алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный С -Сд-алкоксигруппой, либо А - вместе с пиррольным циклом образует 6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,4-Ь)- пиразиновое ядро; Гет-1,8-нафтиридин- 2-илькый радикал, чамещекны ; У 7-положении атомом галогена; R - изопропил, обладающих Фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией сложного |Ъ-кетоэфира общей ф-лы COORf-CHQ-CO-R, где R - указано выше, R( - алкил с соответственно 7-С1-замещенным пирролом в среде диметилформамида или тетрагидрофурана в присутствии гидрида щелочного металла при 20-60 С. с последующим диалкоксикарбонилированием образовавшегося сложного эфира нагреванием в диметилсульфоксиде в присутствии хлорида лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. 1 табл. где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; Гет - нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или ю С5 со 05 ьэ ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 П ?09/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТV

СН2СОК вЂ” Гев нии атомом галогена или.СН COR

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613217/04 (62) 4203784/04 (22) 13. 01.89 (23) О1 . 12 ° 87 (31) 8616795 (32) 02.12.86 . (33) FR . (46) 23.02,91. Бюл. №- 7 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) . (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.75.07(088.8) .(56) Патент СИА ¹ 4590189, кл. 514-212, 1987, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы

Изобретение относится к получению новых производных пиррола общей формулы

2 где А — вместе с пиррольным циклом браэует изоиндолиновое ядро; Гет— нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или С -С4 — алкил, или хинолил, замещенный в 7-положении атомом галогена; К вЂ” С1-Сy-àëêèë, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный С -04-алкоксигруппой, либо

А — вместе с пиррольным циклом образует 6,7-дигидро-5Н-пирроло(3,4-b)пиразиновое ядро; Гет-1,8-нафтиридин2-ильный радикал, замещеннь;,"; в 7 положении атомом галогена; R — изопропил, обладающих фармакологическими свойствами, 1!ель — разработка способа получения указанных соединений, Получение ведут реакцией сложного 1о-кетоэфира общей ф-лы COOR -СН -СО-R, где R — указано вьппе, R < — алкил с соответственно 7-С1-замещенным пирролом в среде диметилформамида или тетрагидрофурана в присутствии гидрида щелочного металла при 20-60 С. с последующим диалкоксикарбонилированием образовавшегося сложного эфира нагреванием в диметилсульфоксиде в присутствии хлорида лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. 1 табл. где А — вместе с .пиррольным циклом образует. изоиндолиновое ядро;

Гет — нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положе1630612

С -Г4-алкильным радикалом или хинолил, замещенный в

7-положении атомом галогена;

R — С 1-С -алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный С1-С4алкоксигруппой, либо А— вместе с пиррольным циклом образует 6,7-дигидро-5Н-пир-.1р роло(3,4-Ь)-пиразиновое ядро;

Гет — 1,8-нафтиридин-2-ильный радикал, замещенный в 7-положении атомом галогена; 15

R — изопропил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих 20 ценными фармакологическими свойства-, ми,, Пример 1. К раствору 4,8 г этил-2-12-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксоизоиндолинил-11-6-метил-3- 25 оксогептаноата в 50 см диметилсульфоксида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около ?0 С 6,4 г хлористого лития и 3,2 см дистиллированной воды, Реакционную смесь кипя- 3р тят с обратным холодильником 30 мин, потом охлаждают до температуры около 40 С прибавляют еще 150 см воды и перемешивают 1 ч, Отфильтровывают выпавший твердый осадок„ промывают 5 раз 10 см воды и сушат на воздухе.

После перекристаллизации из ацетонитрила получают 3,3 r 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксоо гексил)-изоиндолинона-1, т.пл. 180 C. 40

Этил-2- (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-оксоизоиндолинил-11 -6-метил3-оксогептаноат может быть получен следующим образом: 1,73 r масляной суспензии (50 мас.Z} гидрида натрия 45 прибавляют в 150 см безводного диметилформамида в атмосфере аргона при температуре около О С. Затем прибавляют раствор 8,37 г этил-6-метил-3оксогептаноата в 10 см безводного 50

3 диметилформамида, полученную суснен- зию перемешивают 35 мин, даная ей

Ъ 0 нагреться до температуры около 20 С.

Затем реакционную смесь выливают в 800. см воды, Водяную фазу подкис6 ляют до рП около 6 1 н. водным раствором соляной кислоты„ потом экстрагируют 3 раза 300 crt метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза 200 см воды, сушат над сульфатом магния, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации полученного остатка из кипящего этанола получают 7 г этил †?- 1?- (5хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1-) 6-метил-3-оксогептаноата, т,пл. 140 С.

Пример 2. К раствору 5 r этил-2- 12-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксоизоиндолинин-1-1-4-изопропокси-3-оксобутаноата в 375 см безводного диметилсульфоксида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около 20 С 7 r хлористого лития и ъ

3 см дистиллированной воды и кипятят с обратным холодильником реакционную смесь 30 мин, После охлаждения до температуры около 40 Г прибавляют 800 см о ледяной воды и затем 3 раза экстрагируют 300 см метиленхлорида. Объединя ют органические фазы, промывают 3 раза 150 см воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом, концентрируют дссуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на 300 г силикагеля, помещенного в колонку диаметром 4 см (элюент метиленхлорид — метанол 96-2 по объему), Сначала элюируют 400 см> растворителя: соответствующий элюат отбрасывают, затем элюируют 1800 см растворителя: соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. После перекристаллизации полученного остатка из ацетонитрила получают 2,5 г

Г

?-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3изопропокси-2-оксопропил -изоиндолинона-1, т.пл. 200 С, Этил-2-(2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1)-4изопропокси-3-оксобутаноат может быть получен следующим образом: к раствору 11 г этил-4-изопропокси-3-оксобутаноата в 150 см безводного диметилформамида в атмосфере аргона при температуре около О С прибавляют малыми порциями 2,15 r масляной суспен-. зии (50 мас. ) гидрида натрия и перемешивают 30 мин полученную суспензию при температуре около О С. Затем прибавляют раствор 11,8 г 3-хлор-2(7-хлор - 1,8-нафтиридин-2-ил) -изоиндолинона-1 в 100 см безводного диметилформамида, затем перемешивают

5 163061

3 ч при температуре около 20 С. Зятем реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 60 С, потом охлаждают до температуры около !О С вы3 5 ливают в 800 см воды и добавляют

45 .сМ 1 н. водного раствора соляной кислоты. Отфильтровывают выпавший в осадок продукт, промывают 4 раза

100 см дистиллированной воды и су- lp шат на воздухе, После двух последовательных перекристаллизаций из ацетонитрила получают l 5 г этил-2t2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3оксоизоиндолинил-11-4-изопропокси-3- !5 оксобутаноата, т.пл. 205 С.

Пример 3. Работают по методике примера 1 но исходя из

6,1 г этил-2-!?-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-11-5метил-3-оксогексаноата, 8,3 г хлорида лития и 4,2 см дистиллированной воды, после перекристаллизации и из ацетонитрила получают 3,4 r 2-(7" хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил2-оксопентил)-изоиндолинона-l, т.пл.

172 С.

1

Этил-2- (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-оксоизоиндолинил"13-5-метил3-оксогексаноат может быть получен по по следующей методике:. к раствору

2,7 r этил-4-оксо-5-метилгексаноата в 50 см безводного диметилформамида поддерживаемой в атмосфере аргона, о, 35 добавляют при -5 С маленькими порциями 0,6 r масляной суспензии

1,50 мас. ) гидрида натрия и перемешивают полученную суспензию в течение

30 мин при О С, Затем добавляют раствор 3,3 г З-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона в 30 см9 безводного диметилформамида и продолжают перемешивание 2 ч при температуре около 20 С. Реакционную смесь 45 перемешивают в течение 30 мин при ! о температуре около 60 С, затем после охлаждения вливают в 250 см воды, подкисляют до рН 2 путем водного раствора 5 н. соляной кислоты и экст- 5р рагируют три раза 100 см дихлормета3 на, органические фазы объединяют, промывают 4 раза 50 см воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, за тем концентрируют досуха под уменьшенным давлением (2,7 кПа) при 40 С

После перекристаллизации в изопропилоксиде получают 3,2 г этил-2- !2"(7хлор-1 8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-12

6 изоиндолинил) — 5-ме THJl-3-оксогекс аноата, плавящегося при 145 0.

Пример 4. Работают по методике 1, но исходя из 7,1 r этил-2(?-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1 — 4-метил-3-оксо-пентаноата, 10 г хлористого лития и

5,1 см дистиллированной воды, получают после перекристаллизации из ацетонитрила 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(3-метил-2-оксобутил)- изоиндолинона-l, т.пл. 212 С, Этич-? †!2-.(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1 (-4-метил3-оксопентаноат может быть получен по методике, аналогичной примеру 3, но исходя из 4,7 г этил-4-метил-3-оксопентаноата, 1,2 r масляной суспснзии (50 мас. ) гидрита натрия и 6,6 r

З-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-изоиндолинона-1. Таким образом, получают после перекристаллизации из изопропилового эфира 7 г этил-2 !2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1 3-4-метил-3-пентаноата, т. пл. 146 ОС.

Пример 5. Работают по методике примера I, но исходя из 14,5 г этил-2- (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксоизоиндолинил-!)-7-метил-3оксооктаноата, 18,7 г хлористого лития и 9,5 см дистиллированной воды, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 8,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (6-метил-2-оксогептил)-изоиндолинона-l, т.пл. 157 1:.

Этил-2-!2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-оксоизоиндолинил-lj-7-метил3-оксооктаноат может быть получен по методике примера 3, но исходя из

12 r этил-7-метил-3-оксооктаноата, 2,3 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 13,2 r 3-хлор-2(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-I получают после перекристаллизации из диизопропилового эфира )1,6 г этил-2- !?-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-IJ7-метил-3-оксооктаноата, т.пл. 135 С.

Пример 6 ° Работают по мето-" дике прюера,l, но исходя из 13,7 г этил-2- !2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксоиндолинил-1)-8-метил-3-оксононата, 17,2 г хлористого лития и

8,8 см воды получают после перекристаллизации из ацетонитрила 8,7 г

2-(7-хлор 1.,8-нафтиридин-2-ил) 3., 1630612 (7-метил-2-оксооктил)-изоиндолинона-1 т,пл, 126 С. б

Пример 7. Работают по методике примера 1, но исходя из 5,2 г этил-2- 2-(7-фтор-!,8-нафтиридин5

2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1)-6-метилЗ-оксогептаноата, 7,1 г хлористого лития и 3,6 см дистиллированной воды после перекристаллизации из этанола получают 2„8 г 2-(7-фтор-l,8нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-1, т.пл, 162 С.

Пример 8, Работают по методике примера 1„ но исходя из 8,2 г этил-2-16-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-6,7-дигидро-7-оксî-5Н-пирроло(3,4-b)-5-пиразинил)-б-метил-3-оксогептаноата в 300 см диметилсульфоксида, 10,6 г хлористого лития и

6 смз после перекристаллизации из ацетонитрила получают 5 r 6-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5(2-метил-2-оксогексил)-2-оксо-5Í-пир. роло(3,4-Ь)пиразина, т.пл. 247 С, 25

Работают как в примере 1 используя соответствующие исходные соединения, Пример 9. 2-(7-Хлор-2-хинолин)-3-(5.-метил-2-оксогексил)-1-изо- 30

:индолинон, т,пл. 127 С. о

Пример 1 О. 3- (5-Метил-2-ок- согексил)-2-(1,8-нафтиридин-2-ил)-1о изоиндолинон, т.пл, 166 С.

Пример 11. 2-(7-Метил-1 835 нафтиридин-2-ил) — 3- (5 — ме тил-2-оксоо гексил)-1-изоиндолинон, т.пл. 155 С.

Пример 12, 2-(7-Бром-1,8 нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изоиндолинон, т.пл. 166 С. 40

Соединения общей формулы (I) обла- дают интересными фармакологическими свойствами, проявляющимися в анксиолитической активности, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активности.

Они также облацают хорошим сродством in vitro к рецепторным центрам бензодиазепина при концентрациях, величина которых лежит между 0,4 и

200 нМ;

Для иллюстрации фармакологпческих свойств предлагаемых соединений используют в качестве сравнения из вестное соединение, имеющее формулу: . ZU2 сн,— со

Описание тестов.

Токсичность: определяют максимальную дозу продукта (12iSO), которая при введении мышам оральным путем вызывает смерть 50 мьппей.

Тест на сродство к центральным участкам рецепторов с бензоадепином: методика заключается в измерении в присутствии исследуемого продукта, удельная фиксация — лиганды бензодиазепинов — флунитразепама.

Если продукт обладает сродством к рецепторам с бензодиазепином, удельная фиксация лигандов будет уменьшенной.

Эксперимент заключается в следующем: смешивают промытый гомогенат (2 центрифугирования при 50000 r) коры головного мозга самца крысы в буферном растворе тр1с-НС1 50 мМ с рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на мл) исследуемый продукт с с различными концентрациями и флунитразепам (конечная концентрация

1,5 мМ), Неспецифическая фиксация определяется в присутствии диазепама (10 мМ), После 120 мин инкубации при

О С каждый образец фильтруют на фильтре из с.текловолокна (фильтр

N НАТМАЯ1БГ/В), а задержанная на фильтре радиоактивность, измеряется жидкой сцинтилляции..

Таким образом, определяют CI.go т ° е. концентрацию исследуемого продукта, который замедляет удельную фиксацию лигандов на 507. °

Тест на конвульсии, вызванные изониазидом: все мыши получают дозу, интраперитонеальным путем 200 мг/кг изониазида (единичная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на 1 кг мыши), Исследуемые продукты вводят оральным путем за ? или 45 мин перед введением изониазида, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл/кг мыши„

Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на продукт.

После инъекции изониазида мыши помещают в коробку, разделенную на

15 отсеков со стороной 13 см так, чтобы каждая мьппь оставалась изолированной в течение всего времени ., t наблюдения, Эти коробки накрывают прозрачной пластиной. Бсе контрольные мьппи, получившие дозу 200 мг/кг

l,р. изониаэида, уже после менее чем

80 мин имеют более или менее сильные

1630612

10 где А

Гет

Гет— о тлич сложный Ь

CI-I СΠ— 8 !

C00R1

М вЂ” Гегп

Cl — ГЕП1 сН СОК конвульсии, которые быстро становятся смертельными. За мьппами наблюдали в течение 150 мин после инъекции иэониазида. В этом случае считается защищенной от конвульсий любая мышь, которая в течение этих 150 мин не. имеет никаких конвульсий. F gp продукта является дозой, которая в кульминации своего эффекта снимает спазмы, вызванные изониазидом-у 507. жив о тных

Полученные результаты сведены в таблицу.

Как следует из таблицы, предлагаемые соединения имеют такую же высокую активность как и известный продукт, проявляющуюся в сродстве к рецепторным участкам с бензодиазе- 20 пином. Основным отличием предлагае.мых является антагонистическая ак! тивность, которую демонстрирует тест на конвульсии, наведенные изониазидом (известное соединение, напротив, 25 неактивно в этом тесте). Наличие у предлагаемых соединений одновременно высокой активности в отношении рецепторных участков с бензодиазепином (участки, которые входят в gp рецептор САВА) и активности антагонистической в отношении конвульсий, вызванных изониазидом, свидетельствуют, что у предлагаемых соединений в отличие от известного обнаружение ин витро рецепторного участка с бен-. зодиазепином функционально связано с активацией рецепторов САВА.

Формула изобретения 40

Способ получения производных пиррола общей формулы

О

45 вместе с пиррольным циклом . образует изоиндолиновое яд= ро; нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или С i-С4алкильным радикалом, или хи" нолил, замещенный в 7-положении атомом галагена;

С1-Ср-алкил, линейный или . разветвленный, не1амещенный . или замещенный С 1-С4-алкоксигруппой, либо А — вместе с с пиррольным циклом образует

6,7-дигидро-5Н-пирроло(3,4Ь)-пиразиновое ядро;

1,8-нафтиридин-2-ильный радикал, замещенный в 7-поло жении атбмом, галогена; изопропил ающийс я тем, что

-кетоэфир общей формулы

;де R — имеет укаэанные значения;

К 1 — GJIKHJI подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где А и Гет — имеют укаэанное значение, в среде диметилформамида или тетрагидрофурана в присутствии гидрида щелочного металла при 20-60 С с поо

Ю следующим диалкоксикарбонилированием образовавшегося сложного эфира нагре" ванием в диметилсульфоксиде в присутствии хлорида лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, 12

1630612! !

Сродство х рецепторам с бензодиазепином, мУ

Токсичность, 1Л 90 мг/кг р.о. (мьпли) Тест на конСоединение вульсии, вызванные изониазином. F,, мг/кг по примеру

3,9

0,2

ll

2,65

?,7

Известный про дукт

900

100

Составитель И.Бочарова

Техред М.Дидык Корректор М. Демчик

Редактор Н. Рогулич

Заказ 445 Тираж 235 Подписное

ВНИИПИ Государсгвенного комитета по изобретениям и открытиям при Г КНТ СССР

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. агарина,101

3

5

7

9

l0.Нетоксично

900

-и- 900

900

900

900

900

900

900

300

Нетоксично

900

100-300

Нетоксично

900

l,6

1,3

3,1

5,2

20, 1

3,2

0,6

2,15

2,2

7,3

0,3

Около 75