Способ получения 1,6-дихлор-1,6-дидезокси- @ -d- фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси- @ -d-галактопиранозида

 

Изобретение касается замещенных пиранозидов, в частности получения 1,6-дихлор-1,6-дидезокси- В-фрукто фуранозил-4-хлор-4-дезокси 06-и-галактопиранозида, используемого в качестве подслащиевого средства, сладость которого в несколько раз выше, чем сахарозы Цель - упрощение процесса Последний ведут реакцией сахарозы с тритилхлоридом с последующим ацетилированием уксусным ангидридом, детритилированием, изомеризацией, хлорированием с помощью смеси трифенилфосфиноксида с тионилхлоридом или с фосгеном или трифенилфосфилсульфида с тионилхлоридом и дезацетилированиемоЭти условия упрощают выделение веществ при снижении содержания примесей и побочных продуктово о $ (/

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН

„.SU„„1634139 (5!)5 С 07 Н 3/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНЯТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4028402/04 (22) 20.10.86 (31) 85-2954 (32) 21. 10. 85 (33) GB (46) 07.03.91. Бюл. И- 9(71) Макнейлэб, Инк. (US) (72) Элинор А.О Брайен, Томас О Коннор, Мэтью P.Äæ. Тырит (IE) и Лерой Хай (US) (53) 547.458.22(088.8) (56) Патент США 11 4362869, кл, 536-122, 1985, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-ДИХЛОР-.1,6ДИДЕЗОКСИ-Р-D-ФРУКТОФУРАНОЗИЛ-4-ХЛОР4-ДЕЗОКСИ-К-D-ГАЛАКТОПИРАНОЗИДА (57) Изобретение касается замещенных

Изобретение относится к химии производных углеводов, а именно к способу получения l,б-дихлор-1,6-деэокси1»-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-дезоксиg-D-галактопиранозида, являющегося сильным подслащивающим агентом, имеющим сладость в несколько сот раз большую, чем сахароза.

Целью изобретения является упрощение процесса получения !,6-днхлорl,б-дидезокси-/-D-фруктофуранозил-4хлор-4-дезокси- ;Э-галактопираноэида.

Цель достигается использованием на стадии хлорирования в качестве хлорирующего агента смеси трифенилфосфиноксида.с тионилхлоридом или с фосгеном или трифенилфосфилсульфида с тионилхлоридом в результате чего упрощается выделение веществ, умень2 пиранозидов, в частности получения

l,б-дихлор-l,б-дидезокси-)3-D-Аруххофуранозил-4-хлор-4-деэокси- ;13-галактопиранозида, используемого в качестве подслащиевого средства, сладость которого в несколько раэ выше, чем сахарозы. Цель - упрощение процесса.

Последний ведут реакцией сахарозы с тритилхлоридом с последующим ацетилированием уксусным ангидридом, детритилированием, изомеризацией, хлорированием с помощью смеси трифенилфосфиноксида с тионилхлоридом или с фосгеном или трифенилфосфилсульфида с тионилхлоридом и дезацетилированнем.Эти условия упрощают выделение веществ при снижении содержания примесей и побочных продуктов. шается количество примесей и побочных продуктов ., Пример 1. Сахарозу (50 r, 0,14 моль) смешивают с N-метилморфолином (60 г, 0,59 моль) в диметилформамиде (100 мл) при 50 С. Тритилхлорид (141,8 г,97Õ-ной чистоты, 0,49 моль) прибавляют в три порции эа 2,5 ч и продолжают нагревание в течение 3,5 ч. Прибавляют бикарбонат натрия (42,7 г, 0 5 моль) и нагревают при 504С в течение 1 ч. Все растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в уксусном ангидриде (96,6 мп, 1,02 моль). Добавляют ацетат калия (15,6 г, 0,15 моль) и о нагревают при 115 С в течение 3 ч.

После охлаждения прибавляют метанол (400 мл) и после завершения кристал1634139 лизации получают твердое вещество (183 2 r) которое является пентааце° Э татом 6, 1, 6 -три-0-три тилс ах аро эы (124,6 r, выход 68,8X).

Пример 2. Сахароэу (40 r, 0,11 моль) смешивают с N-метилморфолином (50 r, 0,49 моль) в диметилформамнде (120 мп) при 50 С. Прибавляют тритилхлорид (95 r, 97X-ная чис- lp тота, 0,33 моль), растворенный в горячем (60 C) толуоле (60 мп), в три порции. Нагревание продолжают в теl чение 3 ч, после чего прибавляют толуол (140 мп). Смесь экстрагируют

50 мп порциями насыщенного раствора хлорида натрия при 60 С (чтобы предотвратить образование эмульсий).

После полного удаления гидрохлорида

N-метилморфолина и диметилформамида раствор 6,1,6 -три-0-тритилсахарозы в толуоле сушат азеотропной отгонкой воды. После ацетилирования уксусным ангидридом (75 мл, 0,8 моль) и пиридином (5 мп) при 90 С в течение 3 ч следует охлаждение и кристаллизация из метанола (420 мл) с образованием. твердого вещества (112,7 г), Содержание соединения 91,4/ (!03 г), что соответствует 68,9/-ному выходу 30

Пример 3. Соединение (200 г), полученное по примеру 2, растворяют в толуоле (800 мл) и раствор охлаждают до 0 С. Газообразный хлористый водород (l7,1 г) пропускают в ох- 35 лажденный. раствор при перемеаивании в течение примерно 4,5 ч, после че. го суспензию перемешивают в течение

l5 мин. После вакуумирования в течение 1 ч для удаления следов хлорис- 40 того водорода систему продувают азотом. Полученную смесь фильтруют и про-, мывают толуолом (65 ип), раздробляют и суспендируют в толуоле, содержащем

1Х триэтиламина (120 мп), в течение 45

10 мин. Смесь снова фильтруют, промывают толуолом (65 мл), осадок су/ ) шат, получая 87 r (80 ) 2,3,4,3,4— пента-О-ацетил-сахарозу.

Пример 4. Сахарозу (50 г) растворяют в 150 мл хлористого метилеиа, прибавляют 15 мп метанола, содержащего 0,2 экв.хлористого водорода (0 5 M), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч.

Хлористый водород нейтрализуют третбутиламином (1 мл). Хлористый метилеи и метанол упаривают при комнатной температуре в вакууме до получения твердого остатка. Остаток суспендируют в метаноле (120 мл) в течение

30 мин, прибавляют 6 мл воды и перемешиванне продолжают еще 10 мин. Трифеннлметанол отфильтровывают (28,4 r) и промывают раствором воды (2 мл) в метаноле (48 мп). Фильтрат упаривают до образования масла под уменьшенным давлением и прибавляют этилацетат (100 мп) для азеотропного удаления любых остатков воды. Масло сушат в течение ночи при 40 С в вакууме, получая 26,4 г (58,2) продукта.

Пример 5. Соединение (50 r), полученное в примере 3, растворяют в воде (100 мп) при нагревании до 60 С.

Горячий раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют основание ряда пиридина (коллидин 2,4,6-триметилпиридин) 2,5 мп и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч.

Раствор подксиляют концентрированной соляной кислотой (2,5 мл) и экстра- гируют хлористым метиленом (2 х125 мп) °

Объединенные экстракты упаривают до

50 мп и прибавляют гептан (50 мл), раствор перемешивают до тех пор, пока не произойдет кристаллизация. Полученную суспензию разбавляют путем прибавления гептана (2 50 мп) за

20 мин и фильтруют. Кристаллы промывают гептаном,(30 мл) и сушат в вакууме при 45 С в течение 16 ч получая !

Э

2, 3, 6, 3,4 -пента ацетилсахароз у (34 r, 58/) .

П.р и м е р 6, Соединение (100 г), полученное по примеру З,нагревают при кипении в метилизобутилкетоне (500 мл), содержащем уксусную кислоту (30 мл), в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют гептан (500 мл), отфильтровывают получившуюся 2,3,6,3,4 -пен/ таацетилсахарозу, промывают гептаном (100 мп) и высушивают. Выход 86 r (857.).

Пример 7. К перемешиваемой при комнатной температуре суспензии соединения (50 г) ° полученного по примеру 5 ° и трифенилфосфиноксида (50,3 г) в толуоле (150 г) прибавляют тионилхлорид (32,8 мл), Полученный раствор кипятят в течение 2 5 ч о

l, Э охлаждают до 40 С, прибавляют воду (200 мл) смесь энергично перемешио вают при 0 С в течение 1 ч. Фильтру ют и промывают смесью толуола и во16.14l39 ды (1:2,75 мл). Получают технический пентаацетат 4,1,6 -трихлоро-4,1,6 ! I тридезоксигалактосахароэы, который перекристаллиэовывают из горячего ме-. танола (200 мп) с последующим переме5 о шиванием при -20 С в течение 1 ч. Выход 40 г (75/).

Пример 8. К суспензии 2,3,6, (3,4 -пента-0-ацетилсахароэы (59 r, 90,4 ммоль) и трифенилфосфиноксида (125,8 г, 454 ммоль) в 1,2-дихлорэтане прибавляют тионилхлорид (32,8 мл, 452 ммоль) при комнатной температуре и смесь нагревают при кипении в течение 3 ч. Медленно прибавляют раствор бикарбоната натрия (20 г) в 220 мл воды, и двухфазную смесь встряхивают в течение 5 ч. Органический слой отделяют, упаривают досуха в вакууме и 20 прибавляют метилизобутилкетон (150 мл).

При охлаждении до 0 С в течение 1 ч

О. отделяют трифенилфосфиноксид (98 г), который отфильтровывают, промывая осадок на фильтре метилизобутилкето- 25 ном (50 мл). Маточный раствор упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола, получая

4,1,6 -трихлоро-4,1,6 -тридезоксиf / /

2,3,6,3,4 -пента-0-ацетилгалактоса- 30 хароэу (97,1 г), слегка загрязненную трифенилфосфиноксидом.

Пример 9. Через суспензию трифенилфосфиноксида (45 г, 0,162 моль) в толуоле пропускают фосген (20 г, 0,202 моль) при 45 С. К полученной смеси после 30 мин встряхивания и последующего дегаэирования азотом прибавляют соединение (20 г, 0,0362 моль), полученное по примеру 5, полученную 40 смесь кипятят (110-114 С) в течение

3 ч, После охлаждения до 0 С прибавляют 170 мп воды. После дальнейшего охлаждения до 0 С в течение 1 ч смесь фильтруют, получая 64,7 сухогО технического продукта, После кристалли-! зации из метанола получают 4,1,6 -, трихлор-4,1,6 -,тридезокси-2,3,6,3

4 -пента-0-ацетилгалактосахарозу (8,9 r). 50

Пример 10, К суспензии соединения (50 r), полученного по примеру

5, и трифенилфосфинсульфида (53,3 г) в ксилоле (150 мп) прибавляют тионил6 хлорид (32,8 мл), смесь нагревают при

115 С в течение 4,5 ч, прибавляют воду (300 мл). Двухфазную систему энергично перемешивают при 0 С в течение о

1 ч. Технический продукт выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают иэ метанола (выход 31,8 г, 66X)

П р и и е р ll. Соединение (50 r), полученное по примеру 7, перемешивают при комнатной температуре с метилатом натрия в метаноле (125 мп) в течение 1,5 ч под вакуумом, его растворяют в течение 10 мин. Раствор нейтрализуют при перемешивании смолой Лмберлит IRC 50 (Н+) (7,5 г).

Смолу удаляют фильтрованием и промывают метанолом (25 мп), фильтрат и промывке воды перемешивают для обесцвечивания с активированным углем (2 r) и цеолитом (2 r) в течение

15 мин. Раствор очищают фильтрованием и упаривают до образования пены в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата (100 мл), фильтруют, промывают этилацетатом (25 мл) и суо шат в вакууме при 40 С в течение

12 ч. Получают 1,6-дихлор-1,6-дидезокси-P-D-фруктофуранозил-4-хлор-4дезокси-1/(-D-галактопиранозид. Выход

26 г, 92/.

Формул а и з обретения

Способ получения l,б-дихлор-1,6дидезокси-(-D-фруктофуранозил-4-хлор4-дезокси-р -D-галактопиранозида взаимодействием сахарозы с тритилхлоридом, ацетилированием тритилированного производного уксусным ангидридом, детритилированием полученного пента-! ацетата 6, 1 /,6 -три-0-тритилсахарозы с последующей иэомеризацией полученной 2,3,4,3,4 -пента-0-ацетилсаха/ розы, хлорированием полученной 2,3,6, 3 /,4 /-пента-0-ацетилсахароэы с получением пентаацетата 4 1 6 -трихлор/ /

1 У

4,1, 6 -тридеэокси-галактосахарозы и последующим его дезацетилированием, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса хлорирования, осуществляют с помощью смеси трифенилфосфиноксида с тионилхлоридом или с фосгеном или трифенилфосфилсульфида с тионилхлоридом.