Способ получения производных 12н-дибензо( @ , @ )(1,3,6) диоксазоцина в виде их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных 12Н дибензо(1,§) (1,3,6)диоксазоцина, в частности получения соединений общей ф-лы (I) CH2-chrr(CH2VNHR2 -N ы ;о С1 0-СН2-0 СП 6, ых , 2 -де Р , - Н, С« С4 алкил; R - алкил и или 1, или их кислотноаддитивных солей, позволяющих усиливать действие наркоза от наркотических средств, обладающих транквиллоседативным действием и/или антиэпилептическим , антидепрессивным, антиконвульсивным и антиаритмическим действием . Цель - создание новых малотосичных с широким спектром активности веществ указанного класса.Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (II) с эфиром ф-лы (III): CH2-chrr(CH2)n-N N-jgj г о-сн2-о (in С1-Г(0)-ОКф, при 1Ц и . - алкил, с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислотно-аддитивной соли. Новые вещества более активно влияют на центральную нервную систему и оказывают антиаритмическое действие лидокаина (90% против 23,4% при дозе 4 мг/кг). Терапевтический индекс 19 против 6,8 для фенобарбитала, 4,3 для„триметапиона и 5 для трабоксопина. 8 табл. i (Л О со о

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

АЗ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

:i »:; с- С

=»с ; ф»

:(,.;л

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613167/04 (22) 30.12,88 (31) 6170/87 (32) 31. 12. 87 (33) HU (46) 07.04.91. Бюл. N - 13 (71) Эгиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Ласло Рожа, Луиза Петец, Энико

Сирт, Мартон Фекете, Мария Сечеи, Габор Гиглер и Иштван Гачальи (НЦ) (53) 547.895,07(088.8) (56) Патент СССР 02 1575938, кл. С 07 D 273/01, 1986.

Машковский М.Д, Лекарственные средства. — M.: Медицина, ч. I, 1986, с. 70, 76. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

12Н-ДИБЕНЗО (d, g) (1, 3, 6) ДИОКСАЗОЦИНА

В ВИДЕ ИХ КИСЛОТНО-AJIJJHTHBHI:IX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных

12Н-дибенз î (d, g) (1, 3, 6) диоксаз оцина, в частности получения соединений общей ф-лы (1.) СН;СНВ,-(СН,1„-NHR2

I .© о) (1)

С1. О-СН вЂ” 0

Изобретение относится к способу получения производных 12Н-дибензо (d,g)(1,3,б)диоксазоцина в виде их (51)5 С 07 D 273/01//А 61 К 31/395

;де Р. — Н С -С -алкил ° Р— С -С— (1 4 "2. 1 4. алкил и п=0 или 1, или их кислотно1 аддитивных солей, позволяющих усили- вать действ е наркоза от наркотических средств, обладающих транквиллоседативным действием и/или антиэпилептическим; антидепрессивным, антиконвульсивным и антиаритмическим действием, Цель — создание новых малотосичных с широким спектром активности веществ указанного класса.Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (II) с эфиром ф-лы (III): сн;сна,-(cH )„— N ! б

О Q 2 3 Я

0-СН -O (Ill Щ

С1-С(О)-ОБ4 при К и R4 — С„-С+алкил, с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислотно-аддитивной соли. Новые вещества более активно влияют на центральную нервную систему и оказывают антиаритмическое действие лучше лидокаина (907 против 23,47 при дозе

4 мг/кг). Терапевтический индекс 19 против 6,8 для фенобарбитала, 4,3 для триметадиона и 5 для трабоксопина. 8 табл. фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, о6 .дающих биологически активными свойствами и

1641190 могут найти применение в медицине в качестве транквилло-седативных и/или антиэпилептических, антидепрессивных, антипаркинсоновских, антиконвульсивных, антиаритмических и средств, усиливающих действие наркоза.

Цель изобретения — получение новых соединений ряда дибензо(й,8)(1,3,6) диоксазоцина, обладающих более широким спектром биологического действия при повышенной активности и низкой токсичности

Пример 1„ Гидрохлорид 2-хлор12-(3-метиламино-2-метилпропил)-12Н1 дибензо(й, g) (1,3,6) диоксазоцина, А) Раствор 96,3 г (0,277 моль) 2хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)диоксазоцина в 100 мл сухого бензола нагре- 20 вают до кипения и в течение 20 мин смешивают с раствором 90,3 r (0,382 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 90 мл бензола, Реакционную смесь кипятят в течение 25

4 ч с обратным холодильником, охлаждают до 20 С и промывают водой. После этого органическую фазу отделяют, дважды промывают порциями по

100 мл 5 -ным раствором винной кисло- 30 ты и высушивают над сульфатом магния.

После этого растворитель испаряют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этанола и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 99,8 r (89X)

2-хлор-12- 3-(N-этоксикарбонил-N-метиламино)-2-метилпропил -128-дибензо(й,g)(1,3,6)диоксазоцина, который плавится при 94-96 С, мол,м. 404,895.

Вычислено, X: С 62,30; Н 6,22; 40

Cl 8,7; N 6,92

Са Н25С1Й204.

Найдено, %: С 62,18; Н 6,72;

Сl 8,86; N 7,00.

B) Смесь 60,0 r (0,148 моль) полу- 45 ченного в соответствии с пунктом А

И-(этоксикарбонильного) соединения, 49,7 r (0,88 моль) гидрооксида калия и 140 мл 96 -ного этанола кипятят при перемешивании с обратным холо О дильником 20 ч. Затем растворитель испаряют в вакууме и остаток переме° шивают со смесью 150 мл бензола и

300 мл воды. Непосредственно после этого водную фазу отделяют, смешивают с 150 мл бензола и устанавливают значение рН 10 добавлением аммиака.После этого органическую фазу отделяют и растворитель удаляют. Остаток растворяют в 100 мл изопропанола и уста- навливают значение рН этого раствора

2 добавлением раствора c oro газо-, образного НС1 в изопропаноле. Выпавший продукт отфильтровывают, сушат и непосредственно после этого перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 46,0 г (86X) целевого продукта, который плавится при 147-149 С, мол.м.

369,292.

Вычислено, : С 58,54; Н 6,01;

Cl 19.20; N 7,59 ю

С (а H гг С1г 1 г" z, Найдено, : С 58 81; Н 6,18;

Cl 19,25; N 7,52

Пример 2. 2-Хлор-12-(3-метиламинопропил)-12Н-дибензî(d,g)(1,3,6) диоксазоцина малеат.

Исходя из ЬО,О г (0,18 моль) 2хлор-12-(3-диметиламинопропил}-12Ндибензо(с1,g)(1,3,6)диоксаэоцина получают согласно стадии А примера 1 соответствующее N-(этоксикарбонильное) соединение. Это соединение без дополнительного выделения в соответствии с примером 1, стадия В превращают в соответствующее свободное основание целевого соединения ° После этого соль малеата получают в растворе изопропанола и малеиновой кислоты. После перекристаллизации из изопропанола получают 43,8 r /76,4 ) целевого продукта, который плавится при 157-160 С, мол.м. 434,845 °

Вычислено, X С 58,00; Н 5,33;

Cl 8,15; N 6,44.

С2 Нг С1020, Найдено, .: С 57,89; Н 5,62;

Cl 8,18; N 6,35, Пример 3. 2-Хлор-12-(3-изопропиламинопропил)-12Н-дибенэî(d,g) (1,3,6)диоксазоцина малеат.

Получают аналогично .примерам 1 и 2.

Т,пл. 126-129 С; мол.м, 462,899.

Вычислено, .: С 59,68; Н 5,88;

Cl 7,66; 1% 6,05ю

СгЗНZ7 С1иг06

Найдено, : С 59,86;. Н 6,21;

Сl 7,59; N 5,89, Производные 12Н-дибензо(й,g)(1,3,6) диоксазоцина в виде их кислотно-аддитивных солей в соответствии с предлагаемым способом обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности седативно-транквилантным, антиэпилептическим и антидепрессивным действием, действием против болезни Паркинсона, антиконвульсивным, 5 164 антиаритмическим и действием, усиливающим наркоз.

Проведены следующие фармакологические исследования.

1, Острая токсичпость на мьппах.

Острую токсичность производных

12Н-дибензо(д,g)(1,3,6)диоксазоцина

:в виде их кислотно-аддитивных солей определяли на белых мъппах штамма

CPLP. Применяемые опытные группы состояли из 10 мьппей обоих полов, вес животных составлял 18-22 г. Животные были обработаны соединениями в объеме 20 мл/кг перорально. После обработки за животными, которых держали в пластиковых коробках на подстилке из древесных опилок при комнатной температуре, наблюдали в течение

7 дн, причем воду и пищу животные получали как только они этого хотели.

Значение LD< рассчитывали по Литчфилду.и Уилкоксону. Полученные значения LDf0 представлены в табл. 1, 2. Действие, усиливающее наркоз.

Сон мьппей вызван с помощью 5- 1 (циклогексенил) -1,5-ди-(метил)-барбитуровой кислотой (гексобарбиталом).

Группы животных, состоящие из шести мышей, были обработаны перорально соединениями, подлежащими исследованию. Через 1 ч внутривенно вводили дозу, 40 мг/кг гексобарбитала. Контрольная группа была обработана только

:гексобарбиталом. У каждого животного регистрировали продолжительность сна.

Как положительную реакцию оценивали, если продолжительность сна животного была в 2,5 раза больше, чем продолжительность сна животного контрольной группы. Из данных, которые указывали на положительную реакцию указанных мышей, рассчитывали значение

ED<О . Из значений ED>и ЬЭ о рассчитывали терапевтический индекс. Б качестве сравнительных веществ применяли 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диолдикарбамат (мепробамат), 7-хлор-2метиламино-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-4-оксид (хлордиазепоксид) и 2хлор-12(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо(й, g)(1,3,6)диоксазоцин (трабоксопин) такого же направленного действия. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что терапевтический индекс соединения примера 1 в несколько раз выше терапевтического индекса сравнительных соединений. !

1 (90

5 (О

3. Действие торможения моторики.

Испытания проводили по способу

Борзи. Группы животных, состоящие из трех мышей, были обработаны перорально различными дозами испытуемых соединений и через 1 ч их помещали в устройство Дьюса. Б устройстве регистрировали число разрывов инфракрасных лучей в течение 30 мин. Затем определяли в процентах отклонение от чисел, получаемых с контрольными животными при разрывах инфракрасных лучей и из этих данных рассчитывали

ED - значения и терапевтический индекс. Полученные результаты приведены в табл. 3.

4. Антагонизм к птозам, вызванным

З-изобутил-9,10-ди(метокси)-2,2,3,4, 6 7-гексагидробензо(а)хинолизин-2У оном(тетрабеназином) на мышах.

Испытания проводили по способу

Хоффмайстера, который был видоизменен для мьппей. Группы животных, состоящие из 10 мышей каждая, обрабатывали различными дозами соединений, подлежащих исследованию. Мыши контрольной группы обрабатывали только соответствующими носителями. Через 30 мин животным интраперитониально вводили дозу

50 мг/кг З-изобутил-9, 10-ди(метокси)1,2,3,4, 6,7-гексагидробензо(а)хинолизин-2-она (тетрабеназина). Через каждые 30, 60, 90 и 120 мин определяли количество животных с закрытыми глазами в каждой группе, Затем рассчитывали среднее значение птоза s каждой группе и отклонение от среднего значения контрольной группы, которое обозначает торможение,вь|раженное процентно. Из полученных данных определяют значение ED -„ для исследованного предлагаемого соединения и сравнительных соединений: гидрохлорида 3Е(0,11 -дигидро-5 Н-дибенэо(а,й)циклогептен-5 -илиден)-Y, _#_-ди(метил)-1пропанамина (амитриптилина) и 2-xxtop12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Ндибензо(й,g)(1,3,6)диоксазоцина (трабоксонина) такой же направленности действия. Полученные результаты приведены в табл. 4, в которой указаны, как значение ЕЭ п, так и терапевтический индекс.

Из табл. 4 видно, что соединение примера 2 имеет терапевтический индекс, превьппающий более чем в пять раз терапевтический индекс хорошо зарекомендовавшего себя в клиничес1641190 кой практике гидрохлорида 3- 10",11 дигидро-5 Н-дибензо(а,д)циклогептен«

5 -илиден)-N,И-ди-(метил)-1-пропан1 амина (амитриптилина).

5. Торможение дрожания у мышей, вызванного с помощью 1,1 -(2-бутинилен)-дипирролидина (треморина).

Опыты проводили по способу Зверетта. Дрожание было вызвано интраперитонеальной обработкой 20 мг/кг

1, 1 -(2-бутинилен)-дипирролидина (треморина). Соединения, подлежащие исследованию, вводили животным за

1 ч перед обработкой 1,11 -(2-бутинилен)-дипирролидином (треморином) и развившееся дрожание оценивали через

45 мин после введения 1,1 -(2-бутинилен)-дипирролидина (треморина). В качестве сравнительного вещества при- 20 меняли гидрохлорид 1-цикло-гексил1-фенил-3-пиперидино-1-пропанола (тригексифенидила) и трабоксопин. Полученные результаты приведены в табл. 5, в которой указаны как ED<> 25 так и терапевтический индекс.

Из табл. 5 видно, что предлагаемые соединения имеют терапевтический индекс намного больший, чем терапевтический индекс тригексифенидила и 30 аналогичного по структуре трабоксопина.

6. Антиспазменное действие у мышей.

Опыты проводили по способу Банцингера и Хане, видоизмененному для мы35 шей, Животные были обработаны перорально соединениями, подлежащими ис» следованию. Через 1 ч вводили интраперитонеально дозу 125 мг/кг каждому животному 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-тет разолоазепина (пентатразола). Тоническо-экстонсорный спазм был зарегистрирован у задних конечностей. В качестве сравнительного вещества приме- 4 няли 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту (фенобарбитал), 3,5,5-триметил2,4-оксазолидиндион (триметадион) и трабоксопин. Полученные результаты приведены в табл„ 6, в которой указаны как значения ED 0, так и терапевтические индексы.

Из табл, 6 видно, что предлагаемые соединения имеют терапевтический индекс намного больший, чем сравнительные вещества.

7. Антиконвульсивное действие у мьппей.

Исследования проводили по способу

Свиньярда на основании торможения шока, вызванного электрическим током у мышей. Соединения, подлежащие ис- следованию, вводили перорально, через 1 ч мышей подвергали удару током с помощью электродов. Частота тока

50 Гц, сила тока 45 мА и продолжительность 0,4 с. В качестве критерия антиконвульсивного действия рассматривали полное торможение тонически экстенсорного дрожания задних конечностей. Полученные результаты приведены в табл. 7. В качестве сравнительного вещества применяли фенобарбитал, триметадион и трабоксопин.

Из табл. 7 видно, что соединение примера 2 имеет терапевтический индекс приблизительно в 3-5 раз превьппающий терапевтический индекс сравнительных соединений, 8. Антиаритмическая активность на крысах.

Антиаритмическую активность предлагаемых соединений и сравнительных веществ: 2-(диэтиламино)-2,6 -диме> тилацетанилида (лидокаина) и хинидина испытывали с помощью влияния на аритмию у крыс, вызванную аконитином по модифицированному способу NapMo.

Крысы весом 160-200 г были наркотизированы в результате введения 1,2 r/êã этилуретана. После этого аконитин вводили внутривенно дозой 75 мг/кг. За

30 мин до обработки аконитином пероально вводили соединения, подлежащие сследованию. Наблюдаемое торможение в процентах указано в табл. 8.

Из табл. 8 видно, что соединение примера 2 при дозе 4 мг/кг вызывает

90Х-ное торможение (ED 0 =3,44). Со сравнительным веществом нельзя быпо достигнуть даже 307-ного торможения °

Новые производные 12Н-дибензо(й,g) (1,3,6)диоксазоцина в вире из кислотно-аддитивных солей могут быть, как следует.из испытаний, в терапии предпочтительны s качестве активных веществ, в частности, как оказывающие влияние на центральную нервную систему и обладающие антиаритмичным действием.

Лекарственные препараты могут содержать одно или несколько соединений, полученных в соответствии с предлагаемым способом, в качестве активного компонента или компонентов наряду с обычными наполнителями и/или вспомо1641190

Эти лекарсткак правило парентеральдля локальной о о

N где R R< и и имеют указанные значения;

К вЂ” С-С- Ц подвергают взаимодействию со сложным

15 эфиром хлормуравьиной кислоты формулы

Cl-C00R > где R g — С -С -алкил

4- У образующееся соединение формулы

,.Ъ

25 R — CH-(CH ) — M — R2

1 2 П

CO0R„ где R<, Р,2, R< и п имеют указанные значения, подвергают гидролизу с выделением целевого продукта в виде его кислотноаддитивной соли.

Табли ца 1

О О

Соединение примера LD О, мг/кг при пероральном введении

700

Таблица 2

Соединение примера 1 2,4

2-Метил-2-пропилпропан1,3-диолдикарбамат (мепробамат)

7-Хлор-2-метиламино-5фенил-ЗН-1,4-.бензодиазепин-4-оксид (хлордиазепоксид)

2-Хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)12Н-дибензо(й,g)(1,3,6) диоксазоцин (трабоксо- 25,0 пин}

208

260,0 4,2

62,0

10,0

10,8 гательными веществами. венные препараты можно вводить перорально или но, они также пригодны обработки.

Формула изобретения

Способ получения производных 12Ндибенз î (d, g) (1, 3, 6) диоксазоцина формулы

N !

СН2

П1,-СН вЂ” (СН, „-» — В2 ( гд = Й 1 — водород Н>Н С1 С -алкил;

Rg — С1-С -алкил;

n=0 или 1, в виде их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что. соединение формулы

l (- 2, 3

l 1

R,— сн-(сн „- -R

Таблица 3

8 1 &о мг/кг

Терапевтический индекс

ЬЭ Ро /Е1 1

Соединение

18,50

4,1

10, 3.

10,-8

27

ЕПр, Терапевмг/кг тический индекс

t ! тл@!евро

Соединение

Соединение примера 2, Гидрохлорид З-РО, 111-дигидро-5 Н-дибензо(а,д)циклогептен5 -ииидеи -И,N-ди(метил)-1-пропанамин (амитриптилин)

2-Хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)12Н-дибензо(й,g)(1,3,6) диоксазоцин (трабоксопин

98,6

7,3

12,0

18,7

Терапевтический индекс тю /ЕВО

Е1 1 э мг/кг

Соединение

Терапевтический индекс лк,/кп

ED50 в мг/кг

Соединение

134,6

78,1

26,3

28,8

8,8

5,5

8,4

19

24,3

10,8

Соединение примера 1

Мепробамат

Хлордиазепоксид

Трабоксопин

Таблица 5

Соединение примера 3 5,2

Соединение примера 1 6,4

Гидр охлорид 1-циклог ексил-1-фенил3-пиперидино-1-пропанола (тригексифенидил) 15,0

Трабоксопин 25,0

Таблица 4

Не измерено, токсичное увеличивающеесн действие с тетрабеназином

Соединение примера 1

Соединение примера 2

Фенобарбитал

Триметадион

Трабоксопин

Таблица 6

14

1641190

Таблица 7

ED g) мг/кг

Соединение

Таблица 8

Соединение Доза, Торможемг/кг ние, 7.

90,9

23,4

27,3

Составитель 3.Латыпова

Редактор Н,Я ола Техред Л.Олийнык Корректор М,Максимишинец

Заказ 1023 Тираж 251 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Соединение примера 2

Фенобарбитал

Триметадион

Трабоксопин

Соединение примера 2

2- (Диэ тиламино) -2

Ф

6 -диметилацетани-лид (лидокаин)

Хинидин

Терапевтический индекс

LD 0/ED g0

40 19

24, 5 6,.8

490 4,3

54 50