Способ получения кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис-(1н- тетразол-5-ил)-4н,6н-бензо(1,2- @ :5,4- @ )дипиран-4,6- диона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кальциевой соли пил-2,Я-бис-(1Н-тетразол-5-ил(-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-1/ )дипиран-4,6- диода, кбторая обладает антиаллергической активностью. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью с отсутствием неприятного вкуса и побочного действия. Получают реакцией раствора соли 10-пропил-2,8-бис(1Н-тетразол 5-ил)-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )дипиран-4,6- диона с соответствующим раствором кальциевой соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

0,30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫГИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4355952/04 (22), 23.06.88 (31) 87/14839 (32) 24.06.87 (33) GB (46) 07.04.91. Бюл. Р 13 (71) Физонз ПЛС (GB) (72) Кеннет Джон Гоулд (GB) (53) 547.814.07(088.8) (56) EP 1т" 0150966, кл. С 07 D 493/04, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛЬЦИЕВОЙ СОЛИ IО-ПРОПИЛ-2,8-БИС-(1Н-ТЕТРАЗОЛ-5ИЛ) -4Н, 6Н-БЕНЗО (1, 2-Ь; 5,4-Ъ ) 1фПИРАН4, б-ДИОНА

Изобретение относится к способу получения нового соединения — кальциевой соли 10-пропил-2,8-бис-(1Нтетразол-5-ил)-4Н,6Н вЂ” бензо(1,2-Ь;

5,4-b )дипиран-4,6 -диона, который обладает антиаллергической активностью

Цель изобретения — получение нового производного 2,8-бис-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н,6Н-бензо(1,2-Ъ; 5,4-b ) дипиран-4,6-диона, обладающего ценным биологически активным действием с отсутствием какого-либо неприят-ного вкуса и побочного действия.

Пример 1. Динатриевую соль

10-пропил-2,8-бис(1Н-тетраэол-5-ил)4Н,6Н-бензо. †(1,2-Ъ; 5,4-Ь )дипиран-4,6-диона (988 r) растворяют я деионизированной воде (примерно 11 л). и фильтруют в колбу, снабженную

„SU„„1641192 A 3 (51)5 С 07 D 405/14, 493/04//

А 61 К 31/359 31/45 (С 07 D 405/14

257:04, 311:74) (С 07 D 493/04, 311:74) 2 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению кальциевой соли 10-пропил вЂ,8-бис-(1Н--тетразол--5-ил(-4Н, бН-бенэо(1,2-Ъ; 5,4-b )дипиран-4,6диода, кбторая обладает антиаллергической активностью. Цель — выявление соединений, обладающих указанной активностью с отсутствием неприятного вкуса и побочного действия. Получают реакцией раствора соли 10-пропил-2,8-бис-(1Н-тетраэол-5-ил)-4Н, 6Н-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ъ )дипиран-4,6диона с соответствующим раствором кальциевой соли ° эффективной мешалкой ° Гексагидрат хлористого кальция (836 г) растворяют в деионизированной воде (пример-. но 2,6 л) и полученный раствор быстро добавляют к раствору натриевой соли. Примерно через одну минуту начинается осаждение соединения. Смесь перемешивают в течение ночи.

Продукт медленно отфильтровывают, промывают свободной от волокон водой, сушат отсасыванием (48 ч) и сушат .в вакуумной печи в течение 30 ч при о

75 С. Получают кальциевую соль 10пропил-2,8-бис-(1Н-тетраэол-5-ил)4Н,6Н-бензо(1,2-Ъ; 5,4-Ь )дипиран4,6-дион (1) . Выход 913 r (94%), содержание влаги 8,5%. Т разложения 130 С.

Сумма связанных ттримесей, %

1641192

0,06

0 05

Содержание натрия, Содержание хлора, Остаточное содержание растворителя менее, О, 1

Содержание железа, ч./млн Менее 1

Анализы проводят на анионную часть (определенную как общий тетразол) и на общий кальций. Получены следующие результаты, : общий анион

99,5; общий кальций 100,0. Эти результаты подтверждают структуру :соединения 1.

Соединение 1 является ценным веществом, поскольку оно обладает фармакологической активностью на животных. Ценность соединения 1 заключается в ингибировании выделения и/или действия фармакологических ме- 2р диаторов, которые являются результатом in vivo комбинации некоторых типов антитела и специфического антигена, например комбинации реакционноспособного антитела и специфи- 25 ческого антитела. Установлено также, что соединение 1 препятствует рефлекторным путям обмена у экспериментальных животных и людей, в особенности тем рефлексам, которые свя- gp эаны с деятельностью легких. У людей как субъективные, так и объективные изменения, являющиеся результатом вдыхания специфического антигена объектом с повышенной чувствительностью, ингибируются в результате предварительного применения соединения 1. Таким образом, соединение 1 показано для использования в лечении состояний, известных под общим назва- 4р нием обратимые заболевания, связанные с закупоркой дыхательных путей. Такие состояния включают аллергическую астму, так называемую внутреннюю астму (для которой не может быть продемон- 45 стрирована чувствительность к внешнему антигену), бронхиты и заболевания носоглотки, а также бронхиальные затруднения> .связанные с обычной простудой. 50

Соединение 1 также может быть полезно для лечения других болезненных состояний, которые вызываются реакциями в системе антиген — антитело или избыточным секретированием слизи, или к которым они могут прилагаться, например таких заболеваний, как кашель; сезонные риниты, например сенная лихорадка, круглогодичные риниты, носовые полипьц аллергические проявления нософаринкса; некоторыеболезненные состояния глаз, например трахома, пищевая аллергия, например острая и смещенная экзема, а также болезненные состояния желудочно-кишечного тракта, например аллергия желудочно-кишечного тракта, особенно у детей, например молочная аллергия или язвенные колиты.

При применении соединения 1 в качестве медикамента применяемая дозировка меняется в зависимости от типа применения и желательного лечения .

Однако удовлетворительные результаты получают в том случае, когда соединение 1 применяют в дозе 0,001-.

50 мг/кг веса тела животного. В случае использования на людях предписанная общая дневная дозировка составляет 0,01-1000 мг, предпочтительно

0,01-600 мг и более предпочтительно

1-200 мг и может применяться 1-8 раз в день или использоваться в пролон- гированной форме.

Соединение 1 обычно применяется в виде композиции, содержащей одну или более дополнительных фармацевтически применимых присадок. Соединение 1 может применяться различными путями, например орально, ректально или локально. Местное применение включает применение на коже, оральную ингаляцию, применение в нос или в глаза.

Предпочтительно, чтобы соединение 1 применялось местно в нос, в глаза или, что особенно предпочтительно, путем оральной ингаляции в легкие.

Для применения на легких соединение 1 может быть сформировано в виде водного раствора или более предпочтительно в виде порошка. Порошковые рецептуры могут выполняться в виде препаратов без давления или, что более предпочтительно, в виде препаратов под давлением.

Таким образом, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1 в тонкоизмельченном состоянии в смеси с находящимся под давлением фармацевтически применимым пропеллентом. В герметизированной порошковой композиции пропеллент и вся композиция таковы, что соединение 1 не растворяется в ней в сколь--нибудь значительной степени.

Герметиэированная порошковая композиция предпочтительно содержит ме5 1641 нее 5 ., более предпочтительно менее

2,5 и еще более предпочтительно менее 1,5 вес.%/вес соединения.

Пропеллент представляет собой газ при комнатной температуре (20 С) и атмосферном давлении, т.е. он должен иметь при атмосферном давлении температуру кипения ниже 20 С.

Такой пропеллент не должен быть токсичным. К подходящим пропеллентам, которые могут использоваться для такой цели, относятся диметиловый эфир и алканы, содержащие до пя— ти атомов углерода, например бутан или пентан, или низшие алкилхлориды, например метил вЂ, этил- или пропилхлориды. Наиболее употребительными сжиженными пропеллентами являются фторированные и фторхлорированные алканы, например "Фреон". Могут использоваться также и смеси указанных ,пропеллентов.

Герметизированная композиция может также содержать поверхностно-активный агент. В качестве поверхностноактивного агента может использоваться жидкий или твердый . неионный поверхностно †активн агент или твердый анионный поверхностно-активный агент. Предпочтительными твердыми анионными поверхностно †активны агентами являются соли докузата, например докузат кальция или докузат натрия. Требуемое количество поверхностно-активного агента может быть связано с содержанием твердых веществ в суспензии и размером частиц твердого вещества.

В случае применения жидкого, неионного поверхностно-активного агента последний должен иметь коэффициент гидрофильнолиофильного баланса (Н1В) менее 10. Можно использовать смеси поверхностно-активных агентов, причем такие смеси должны иметь коэффициент Н1В в пределах предписанного интервала. Эффективными являются те поверхностно-активные агенты, которые растворимы или могут диспергироваться в пропелленте. Поверхностно-активные агенты, обладающие наибольшей растворимостью в пропелленте, являются наиболее эффективными.

Могут использоваться любые жидкие неионные поверхностно-активные агенты, например эфиры или неполные эфиры жирных кислот, содержащих 6-22 атомов углерода. Особенно предпочги192 тельными являются композиции, содержащие сорбит или эфир сорбита, например триолеат сорбита в смеси пропеллентов.

Предпочтительными являются упаковки, содержащие 8-30 мл находящей. ся под давлением (герметизированной) порошковой композиции, например аэрозольные балончики емкостью 10 мл.

Такая упаковка имеет клапан, приспособленный таким образом, чтобы распределять единичные дозировки объе-мом 0,025-0,25 мл, предпочтительно

0,05-0,1 мл композиции. Предпочтительным является такой клапан, который распределяет О, 1-5 0 мг соединения 1 при одном нажатии, предпочтительно О, 1-4,0 мг и более предпочтительно 0,5-2,0 мг при одном нажатии, единичные дозировки таких количеств соединения являются другим отличительным признаком изобретения.

Герметизированные композиции могут быть получены путем смешивания различных компонентов при температуре и давлении, когда пропеллент находится в жидкой фазе, а соединение 1 — в твердой фазе.

30 При изготовлении упаковок с герметизированной порошковой композицией контейнер, снабженный клапаном, может быть заполнен пропеллентом, содержащим тонкоизмельченное соеди35 нение 1 в суспензии. Такой контейнер может быть вначале заряжен взвешенным количеством сухого соединения, которое измельчено до определенного размера частиц, или суспензией порош4Q ка в охлажденном жидком пропелленте.

Контейнер может быть также заполнен путем введения порошка и пропеллента обычным методом холодного заполнения, либо суспензия порошка в компоненте

45 пропеллента, который кипит выше комнатной температуры, может быть помещена в контейнер, клапан ставят на место, а оставшееся количество пропеллента вводят под давлением через

5О клапанную форсунку. Согласно другому методу готовят всю массу композиции и ее части;..вводят в контейнер через клапан. При изготовлении упаковки желательно соблюдать меры предосто55 рожности с тем, чтобы минимизировать .поглощение влаги. При работе клапана порошок распределяется в поток пропеллента, который испаряется с образованием аэрозоля порошка.

1641192

Для ингаляции порошковой рецептуры без использования давления соединение 1 в мелкоизмельченной форме может использоваться в смеси с носи5 телем с большим размером частиц.

Диапазон размера частиц носителя зависит от конкретного ингаляционного устройства, из которого распреде- ляется рецептура. Однако желательно избегать использования частиц носителя с размером менее 10 микрон, в резупьтате чего уменьшается число нелекарственных частиц, глубоко проникающих в легкие. Большое число очень|5 крупных частиц может также вызвать у пользователя ощущение наличия песка во рту и поэтому менее предпочтительно ° Использование носителя с большим размером частиц может также вызвать 20 проблемы, связанные с заполнением при использовании заполняющих устройств, которые включают дозатор, который собирает порошок путем погружения в слой порошка сверху.

Однако использование носителя с большим размером частиц может облегчить заполнение при использовании машин, мундштук которых заполняется сверху, но может вызвать разделение 30 композиции в ходе транспортировки или хранения.

Негерметизированные рецептуры предгочтительно содержат 2-50 вес.Z/

/вес соединения 1 и 50-98 вес, /вес, более предпочтительно, 75-95 вес.7! вес и особенно предпочтительно 8590 вес.Ж/вес носителя.

Носитель может быть получен сушкой распылением или размалыванием с 40 последующим отделением желаемой фракции, например классифицированием на воздухе или просеиванием. Негерметизированные порошковые рецептуры могут быть получены путем смешивания 45 ингредиентов в одну или предпочтитель" но более (например, две) стадии в миксере, например планетарном или другом миксере, снабженном мешалкой.

Носитель может представлять собой 50 любой нетоксичный материал,":- :- щидяющий 4; ся химически инертным по отношенйюк, соединению и применимый для ингаляции или для приема в нос. Примерами носителей могут служить такие неорганические соли, как хлористый натрий или карбонат кальция, такие органические соли, как тартрат натрия или лактат кальция; такие органические соединения, как мочевина или пропилидон, такие моносахариды, как лактоза, маннит, арабиноза или моно-гидрат декстрозы, такие дисахариды, как мальтоза или сахароза, полисахариды, такие как крахмалы, декстрины или декстраны. Особенно предпочтительным носителем является лактоза, например кристаллическая.

Негерметизированные порошковые рецептуры обычно помещаются в закрытые желатиновые, пластмассовые или другие капсулы. Контейнер свободно заполняют менее чем íà 80Х объема, предпочтительно менее чем на 503 объема порошковой композицией.

Для использования в герметизированных или негерметизированных рецептурах мелко измельченное соединение

1 может быть приготовлено в виде порошка с желаемым размером частиц путем использования шариковой мельницы, жидкостной мельницы, путем осаждения или сушки распылением. Содержание воды в соединении 1 при использовании в таких рецептурах составляет предпочтительно 15, более предпочтительно б-12Х> например около

10 вес.Ж/вес.

Пример 2. Применение соединения 1 в виде аэрозоля.

Дозировки соединения 1 (0,5-8 мг) применяют на 20 здоровых добровольцах путем орального применения на легких с использованием находящегося под давлением аэрозоля. В целях сравнения применяют водные растворы соответствующей динатриевой соли 10пропил-2,8-бис-{1H-тетразол-5-ил)-4Н, бН-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )-дипиран-4,6дион (0,5-20 мг/мл) — аналог по структуре и действию.

Возникновение ощущения разогревания в качестве побочного эффекта значительно понижено в случае соединения

1 по сравнению с натриевой солью. Положительный эффект кальциевой соли по сравнению с известной натриевой солью состоит B том, что все три пациента, которым давали динатриевую соль, жаловались на неприятный вкус.

С другой стороны, при всех изученных дозировках не более чем 1 из 20 пациентов, которым вводили кальциевую соль, почувствовали какой-либо неприятный вкус.

П р и м е.р 3. Изменение антиаллергической активности.

0 50 1,00

1,00

Способ получения кальциевой соли

10-пропил-2,8-бис--(1Н-тетразол-545 ил)-4Н,6Н-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )дипиран-4,6-диона, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что раствор соли 10-пропил2,8-бис(1h -тетразол-5-ил)-4Н,6Н-бензо(1,2-Ь; 5,4-Ь )дипиран-4,6-диона подвергают взаимодействию с соответотвующим раствором кальциевой соли.

1,44

9 1641192

Активность соединения 1 оценива- противления дыханию, которые проводят ют с использованием антиген-ингаля- следующим образом. ционного теста на людях-доброволь- Специально сконструированный спицах. Степень астматического действ рометр используют для измеРения фор5 спровоцированного ингаляцией антиге- сированного экспираторного объема за

K которому чувствительны добро- секунду (FEY ) перед и после заражевольцы, может быть определена по- ния антигеном. Антиаллергическую аквторными измерениями увеличения со- тивность соединения выражают следую-.

10 щим образом:

Ь FEY <(контроль) -AFEY< (испытание)

X защиты = 100 х РЕ7 (контроль)

l где ЬFEY (контроль) — уменьшение FEY 15 Триолеат сорбиI 1 после заражения антигеном та, вес.% 0,25 без предварительного приме- Пропеллент 114, нения . соединения 1; вес.% 39,32 39, 32 39,02

Й РЕ7 (испытание) — уменьшение FEY Пропеллент 12, после заражения антигеном с вес.%

58, 99 58, 84 58, 54 предварительным применением Получают в соответствии с метосоединения 1. дом примера 4а.

Пример 4. Герметизированные в. Упаковки, распределяющие аэрозольные рецептуры для оральной 2,0 мг на одно нажатие. ингаляции. Вещество А В С а. Упаковки, распределяющие Соединение 1, 0 5 мг на одно нажатие. вес.%. 1,44 1,44 1,44

Вещество А В Триолеат сорбиСоединение та, вес.% 0,25 0,50 1,00 вес.% О, 72 О, 72 О, 72 30 Пропеллент 114, Триолеат сор- вес. X 39, 32 39, 22 39,02 бита, вес,% О, 25 О, 50 Пропеллент 12, Проп еллент 114, вес. X 58,99 58,84 58,54 вес.% 39,61 39,51 39,31 Получают согласно методу примера

Пропеллент 1 2, 4а с использованием измерительного вес.%. 59,42 59,27 58,97 . клапана на 100 мкл.

Способ получения, Соединение 1 хорошо воспринимаТриолеат сорбита диспергируют в ется путем ингаляции на уровне пропелленте 12, охлажденном до 30 мг/кг в сутки.

-60 С. Добавляют тщательно измель- 40 ченное соединение и полученную смесь Формула изобретения тщательно диспергируют. Добавляют пропеллент 114, охлажденный до -60 С, смесь перемешивают и заполняют ею аэрозольные банки. Навинчивают измерительный клапан на 50 мкл. б. Упаковки, распределяющие

1,0 мг на одно нажатие.

Вещество А В С

Соединение 1, вес.X 1,44 1,44