1-этил-4-(4 @ -аминофенил)-пиперазин как исходный продукт для получения производного бензохинолина, обладающего антималярийной активностью
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 1-этил-4- -(4 -аминофенил)-пиперазина - исходного продукта для синтеза производного бензохинолина обладающего антималярийной активностью. Цель - создание нового вещества для указанного назначения . Синтез ведут восстановлением 1-этил-4- (41 -нитрофенил)-пипераэина гидразингидратом в среде этанола при 50-60 С и перемешивании до прекращения выделения азота, после чего смесь выдерживают еще 1 ч при указанной температуре . Реакцию ведут в присутствии никеля Ренея. Выход 55%, т.пл. 73 - 75 С, брутто-ф-ла- ,. Получение активного вещества ведут из полученного вещества и I,2,3,4-тетрагидро-4- -кетобензоПЛхинолина в присутствии о-нитрофенола в среде изоамилового спирта при кипячении. Выход 39,2%, т.пл. 250-252 С, брутто-ф-ла С. максимально переносимая доза 1,8 г/кг, защитное действие 5 сут, химиотерапевтический коэффициент 6,2. .J табл.
(51)5 С 07 D 295/135
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
М (Ч
С
: н-< — м -сн,ск, ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 3812538/04 (22) 11.10.84 (46) 23.04.91. Бюл. В 15 (71) Институт медицииской паразитологии и тропической медицины им. Е.И, Марциновского (72) Ф.С. Михайлицын и Н.П. Козырева
j(53) 547.861.3.03(088.8) (56) Loeve Н., Nieth Н., I ° Urbanietz.
Е пе пеие Тур der 4-aminochinolin
1 е "he. Arzenmittel Forch, 1966, 16, М 10, р. 1306.
Авторское свидетельство СССР
Р 1459205, кл. С 07 D 295/ 12, 1984. (54) 1-ЭТИЛ-4-(4 -AMHH&PEHHJI)-ПИПЕРАЗИН КАК ИСХОДНЬЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗОХИНОЛИНА, ОБЛАДА101цЕГО АНТИМАЛЯРИЙНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 1-этил-4-(4 -аминоеенил)-пиперазина — исходно-!
Изобретение относится к области химии, более конкретно к новому соединению 1-этил-4-(4 -аминофенил)пиI еразину формулы
Н Х вЂ” . Ы вЂ” С!Х СТ-1 которое является исходным веществом р в синтезе 4-(4 — (4 -этилпиперазинил)-1-фенил)аминобензо 8)хинолина формулы
SU„„1643539 А 1
2 го продукта для синтеза производного бензохинолина обладающего антималярииной активностью. Цепь — создание нового вещества для указанного назначения. Синтез ведут восстановлением
1-этил-4-(4 -нитрофенил)-пипераэина
1 гидразингидратом в среде этанола при
50-60 С и перемешивании до прекращения выделения азота, после чего смесь выдерживают еще 1 ч при укаэанной температуре. Реакцию ведут в присутствии никеля Ренея. Выход 55Х, т.пл, 7375 С, брутто-ф-ла- С
С dz6N4 максимально переносимая I доза 1,8 г/кг, защитное действие
5 сут, химиотерапевтический коэффициент 6,2 ° 3 табл. обладающего антималярийным действием.
Цель изобретения — новое химическое соединение, на основе которого можно ° получить соединение формулы (II), обладающее более высокой биологической активностью, чем структурные аналоги.
Н р и м е р 1. Получение 1-этил-4-(4 -аминофенил)-пиперазина.
1643539 4
У . (соотношение интенсивностей полос поглоп ения, соответствующих колебаниям и „, характерно для первичной аминогруппы, присоединенной к бензольному ядру) в- 3038 см )cä1I -Н
2974 см. 3 СН вЂ” группа в
cg 3 этильной а) Получение 1-этил-4-(4 -нитрофе нил) —.пипер азина. Смесь 141,6 r (0,9 моль) п-хлорнитробензола, 124 r (0,9 моль) безводного поташа, 136,8 (1,2 моль) 1-этилпиперазина и 150 мп диметилформамида кипятят при интенси ном перемешивании 10 ч и выливают в .
1, 5 JI холодной Bopbl Осадок отфильтро вывают и промывают водой. Отжатый оса- 0 док,(беэ сушки) растворяют в 2 л
18 -ной соляной кислоты при нагревании до 50 С отфильтровывают нерастворимые примеси, к полученному раствору прибавляют 25 -ный водный раствор аммиака до щелочной реакции, выделившийся желтый осадок отделяют, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 185,0 r (87,5 ) 1-этил-4-(4 -нитрофенил)-пиперазина.
Аналитически чистый образец 1-этил-4-(4 -нитрофенил)-пиперазина получа/ ют путем кристаллизации из этилацетата — желтые кристаллы с т.пл.
68 — 70оС 25
Найдено, /: N 18,3. (- 1,2Н11 N 302
Вычислено, . N 17,9. б) Получение 1-этил-4-(4 -амино-! фенил)-пиперазина. К смеси 23,5 r (0 1 моль) 1-этил-4-(4 -нитрофенил)I
-пиперазина, 250 мл этанола и 15 r
85 -ного гидразингидрата при 50-60 С о и интенсивном перемешивании прибавляют .порциями никель Ренея до прекраще35 ния выделения из реакционной массы пузырьков азота, после чего реакционную массу перемешивают при 50-60 С о еще 1 ч. Отфильтровывают от реакционной массы катализатора, фильтрат упа- 40 ривают в вакууме водоструйного насоса досуха, остаток кристаллизуют сначала из гексана (получают 14 r технического продукта), затем вторично из петролейного эфира. Получают 11,3 r 45 (55 ) светло-серых кристаллов 1-этил-4-(4 -аминофенил)-пиперазина с т.пл. 73-75 С.
Найдено, Х: С 70,6; Н 9,2.
С,,Н, Ы .
Вычислено, Х: С 70,2; Н 9,3.
Пример 2. Использование
1-этил-4-(4 -аминофенил)-пиперазина
1 для получения соединения (II).
Смесь 24,8 г (0,12 моль) 1-этнл-4-(4 -аминофенил)-пиперазина, 24,0 r (0,12 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-4-кетобензо(Яхинолина, 4,0 г о"нитрофенола и 80 мл изоамилового спирта кипятят 12 ч с отделением 3,2 мл воды.
Изоамиловый спирт отгоняют в вакууме досуха, остаток в колбе обрабатывают эфиром, желто-коричневый твердый продукт отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром, Получают 26,2 г ве.щества. Из маточника выделяют еще
10,8 r продукта. Объединенный технический продукт кристаллизуют иэ
1,5 л бензола, получают 18,0 г (39,2 ) 4- 4 -(4 -зтилпиперазинил-1)-фениламино) бензохинолина, имеющего формулу
Строение 1-этил-4-{4 -аминофенил)-пиперазина (Т.).
ИК-спектр (прибор Specord 75 1К), 55 раствор вещества в СС14 .
3461 см
-NH
3387 см группе
2847 см С g
1622 см Ми И-СН—
1610 см"
151ч см 1,}
1230 см Cg Й
В прессовке с КВг: 812 см я
1,4-дизамещенное бензольное ядро (в области g pg СС14 имеет собственную интенсивную полосу поглощения), I
Мол, м. 1-этил-4- (4 -аминофенил)—
-пиперазина определенная на приборе
Varian MATCH-6, равна вычисленной (М+ 205) .
Соотношение интенсивностей пиков
М, (М+1) и (M+2) равно 100:1495:
: 1, 1, что близко к отношению 100:
:14 42:0,97, соответствующему брутто-формуле С Н q N .
В масс-спектре наблюдаются пики фрагментов И-27) и (И-28)+ (m/е =
178 и m/е = 177 соответственно), что характерно для фрагментации молекул ароматических первичных аминов под электронным ударом отщепление с перегруппировкой И-НСИ и M-(HCN+H)), 164353.9
Ы Н М И вЂ” СН2СНЗ
« (ЕЕ) 5 в виде кристаллов желтого цвета с т.пл. 250-252 С, хорошо растворимых в ацетоне,.умеренно в спирте, ограниченно в бенэоле и нерастворимых в воде.
Найдено, %: С 78,1; Н 6,8;
N 14,7, 15
С Нг й1 4
Вычислено, %: С 78,5; Н 6,9;
111 14,6.
Строение 4-14 -(4 -этилпиперазинил-1)-.-фениламино бензоЯ-хинолина (и).
ИК-спектр:
3 gg 3235 см
) qI7.g3049 см
4 гн8 2967 см
Z5 "-Жз
1609 см
1594 см — 1545 см
1511 см891 см
884 см-
825 см-1 (;И 812 см
782 см
748 см (« — валентине «олебаниа; / — неплоскостные деформационные колебания) ..
Спектр ПИР, снятый в растворе
СРС1 на приборе BS-487, 60 МГц, полностью соответствует структуре соединения (ЕЕ);
0,96 (ЗН, т., Х=6ГцсН в
СНЗ) р
2,21 (2Н, кв., J = 6 Гц СН7 в я-сн -сн ), 2,37-3, 18 (88, м., CH — в г{ Н ), (СН2 снъ) 30
6,48 - 7,38 (сигналы от протонов, ароматической системы), 7,83 (1Н, д., J = 6 ГЛ H авизо(8)«инолинового ядра, 8,40 и.д. (1Н, д,, J = 6 Гц, НР бензо(8 j хинолинового ядра.
Таким образом, спектр IIMP с учетом данных ИК-спектра полностью подтверждает строение вещества (II).
1-Этил-.4-(4 -аминофенил)-пипераэин в аналитически чистом виде (с содержанием основного вещества 100 %) может быть получен 2-кратной кристаллизацией из бензола или кристаллизацией из гексана, а затем из петролейного эфир а.
Дважды перекристаллизованное вещество с т.пл. 73 — 75 С стойко на воздухе и не содержит примесей по данным ТСХ.
Токсические свойства соединений приведены в табл. 1.
Химиотерапевтический коэффициент (ХТК) приведен в табл. 2.
Длительность защитного антииалярий1
,,,ного действия препаратов в опытах профилактического типа приведена : в табл. 3.
Таким образом, преимуществом соединения (II) перед структурными аналогами является меньшая токсичность (табл. 1), значительное увеличение химиотерапевтического коэффициента (табл. 2) и более длительное действие в организме (табл. 3). Кроме того, препарат хлорохин обладает побочным эффектом, а именно, неблагоприятным действием на сетчатку глаза, .а дабехин имеет относительно небольшую широту терапевтического действия.
v о р M У л а и з о б р е т e H u R
1-Зтил-4-(28 -аминофенил)-пиперазин формулы я-с,с з как исходный продукт для получения производного бензохинолина, обладающего антииалярийной активностью.
1643539
Таблица 1
СН3
Хлорохин (III) С2нб
Максимально переносимая доза (МПД), г/кг, для белых мышей
Препарат
0,192 г/кг
1,8 r/êã
Хлорохин
Соединение (II) Таблица 2
Препарат
XTK
ТаблицаЗ
Препарат
Защитное действие,сут
Хлорохин
Соединение (II) Составитель Г. Пальмбах
Техред М.Дидык Корректор Т. Малец
Редактор Н. Яцола
Заказ 1217 Тираж 240 Подписное
3НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, -35, Раушская наб.„ д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101
04 (и) Хлорохин
Дабехин
Соединение (ТТ) ХН(СН )P(C Н )., НЭР04
Дабехин (IV) 1
1,4
6,2
