Способ получения производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиразоло з,4-в хинолина, или пиридо 2,3-gJхина золи на cb-лы JU(1) -R4 Ro 2где Rg - Н или С -Сд-алкил; кольца С и D транс-конденсированы9 RJ - C( алкил, R2,R,,Rn. и R- - определены ниже: 1. R3, . и Rr Н, R2 - СН2ОН,-СН2ОСН}- CH2SCH3, - CH2,S(0)CH3, -СН 50гСНз , при условии, что исключены рац-(4а|3, 7/3, 8аоО -4,4а, 5,6,7,8,9-октагидро-2Н- пиразоло Јз,4-Ј хинолины и рац-(4а/3, 7J5, 8а&) 4,4а, 5, 6, 7, 8, 9-окгагидро-1Н-пнразоло р,4- хинопины; в случае, когда R - , -CHnSCHg, R8 не означает Н 2. R. - СН2ОН, -СН2ОСН35 , -СНг-5(0)-СНэ, R3- H, a R и - совмещены с образованием двойной связи, или 3. R4, R4 и R Н, R3-OH, -NH2-NHCOR7 и -NHS02NRTR8, где R и R& - независимо -С -С -алкил или их солей, применяемых в качестве аганисюв цоЛамяча. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего производного 7-диметиламипометилен-6-оксо-транс-хинолина с гидразином или производным гидразина ф-лы , где R, - Н JUIH С -Сд-алкип, с получением производного пиразопо 3,4-j хинолина ф-лы (I), где кольцо В-(а) или (Ь) или с гуанидом с получением производного пиридо 2, 3-gJXHHa3onHHa ф-лы (I), где кольцо В -(с) и/или, если необходимо, соединение ф-лы (l), где R 2 - , окисляют с получением соответствующего соединения ф-лы (I), где Кг - (0)CH3, или соединение ф-лы (I), где Кз - NHCOR, подвергают гидролизу и получают соответствующее соединение ф-лы (I), где R - или переводят соединение ф-лы (I) в соль 3 габл с Ј

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

a) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ (21) 4202773/04 (22) 15.06.87 (31) 874741 (32) 16.06.86 (33) US (46) 23.04.91. Бюл. № 15 (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Диана Линн Хьюзер.и Джон Менерт .

Шаус (US)

:(53) 547.831.07(088.8) (56) Пат ент йвейцарии № 64 1801, кл. C 07 D 471/04, опублик. 15.03.84.

Патент Ивейцарии ¹ 643258, кп. С 07 D 471/04,,опублик. 30,05.84. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРАЗОЛО (3, 4-pj. ИНОЛИНА, ИЛИ ПИРИДО 2, З-д1ХИНАЗОЛИНА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиразоло (3,4-д)нинопина, ипи пирииа (2,3-р)хиназолина A-лы

R1 а QB — представляет собой

Х б-цЛ Хт

Р; 1- (51)5 С 07 D 471/04//А 61 К 31/415 31/47

31/505 (С 07 D 471/04, 215„ 00, 231:00, 239:00). н а

2 где R< — Н или С -С>-алкил; кольца С и D транс-конденсированы, R i — С1-С алкил, Rz R>,R< и R, — определены ниже: 1. R3, R+и R — Н, Rz" СН ОН,— СН,ОСН, — СНгБСН,, — СН Б(О)СНЗ, — СНгБОгСН, при условии, что исключены рац-(4ef3, 78, 8аК) -4,4а, 5,6,7,8,9-октагидро-2Н- пиразоло (3,4-д)хинолины и рац-(4, 7Р, 8apL)4,4а, 5, 6, 7, 8, 9-октагидро- tH-пнразоло 3,4-рД хинолипы; в случае, когда R2 СНгоснз, -СнгБСНзр К8 не означает Н „2. R g — СНгОН, -СН2ОСНз, СНг БСНз, -СНг-Б (О) -СНЗ, R y Н, а R< и Н вЂ” совмещены с образованием двойной связи, или 3. Нг, R и R<—

Н, Нз-ОН, -МНг-ИНСОН7 и -ИНБОгМНтЕ где R u R — независимо -С -С4-алкйл

7 Ь или их солей, применяемых в качестве аганистов дофамина. Цель изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствуюцего производного 7-диметиламинометилен-6-оксо-транс-хинолина с гидразином или производным гидразина ф-лы ИН NHR<, где R6 — Н или С -СЗ-алiсйл с полу чением производного пиразоло Р,4-рД хинолина A-лы (I), где кольцо В-(a) или (b) или с гуанидом с получением производного пиридо 2, З-g j хина золина ф-лы (Т), где кольцо В -(с) и/или, если необходимо, соединe e ф-лы (I), где R z - СнгSCH2ý о ляют с получением соответствующего соединения ф-лы (Т), где Rz — СН Б(О)СНз, или соединение ф-лы (I), где R — МНСОВ., подвергают гидролизу и получают соответствующее соединение .ф-лы (I), где

Rg - KH, или переводят соединение ф-лы (I) в соль. 3 табл, 1644718

Изобретение относится к способу получения трициклических аналогов эрголина, применяемых в качестве аганистов дофамина.

Цель изобретения - получение новых производных пиразоло(394-gjхннолина или парило 2,3-9) хиназолина или их солей, превосходящих по своей биологической активности известные трициклические аналоги эрголина.

Пример 1. 7-(5-Пропил«транс4,4а,5,6,8а, 9-гексагидро-2Н-пиразоло

1 3 94-g)-хинолин) метанол.

Раствор 1,8 r (15,7 ммоль) третбутилата калия в 20 мл ТГФ охлаждают до 0 С. К нему добавляют раствор

1,3 г (5,8 ммоль) 3-гидроксиметил-1пропил-транс-1,2,4а,5,6,7,8а"октагидрохинолин-б-она, 1,7 г (23,3 ммоль) 20 этилформиата и 40 мп ТГФ. Смесь прогревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч, после чего добавляют 4 мл гидразина и концентрацию ионов водорода доводят до рН 9-10. 25

Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в воду. Продукт экстрагируют в раствор СНС1 /изо-PrOH (3:1), который затем упаривают с получением 1,3 r 30 коричневой камеди. Ее очищают на колонке с силикагелем, используя 10

МеОН/СН С1 9 содержащий следы NH OH9 что дает 400 мг материала, который растворяют в СНС1 . Иэ раствора крис- 35 таллизуется твердое вещество и для улучшения кристаллизации продукта добавляют ;ексан. После фильтрования получают 390 мг кристаллов, идентифицированных как трихпорметановый ком- 40 плекс целевого соединения, т.пл. 112115 С.

Вычислено, .: С 49,08; Н 6,05;

Н 11 51 Cl 29,00.

Найдено, : С 49,46; Н 5,67; 45 ,Н 11,53; Cl 28,83.

Масс-спектр: 246, 218, 152, 118, Пример 2. 8-(2-Амино-б-пропилтранс-5,5а,6,7,9а,10-гексагидропиридо (2,3-9)хинааолнн)иатанол.

К раствору 1,5 r (6,7 ммоль) 3-гидр оксиметил-1-пропил-транс-1, 2, 4а, 5, 6, 7,8,3а-октагидрохинолин-б"она в 100 мл толуола добавляют 4,5 мл (16,9 ммоль) трис(диметиламино)метана. Смесь кипя- 55 тят 1 ч с обратным холодильником.

Толуол отгоняют и получают. коричневое масло. К раствору этого масла в 75 мп этанола добавляют суспензию

1,2 r (6,7 ммоль) гуанидинкарбоната в 75 мл этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, оставляют стоять на ночь при комнатной температуре, а затем выливают в воду. Продукт экстрагируют иэ воднои смеси СНС1> /изо-PrOH(3: 1).

Органический растворитепь отгоняют, получают коричневый полутвердый продукт, который оставляют на ночь в вакуумном эксикаторе. Масса полученного продукта составляет 1,9 г. Его пропускают через колонку с силикагелем, используя 10 МеОН/CH 1, содержащий следы NH40H. Фракции, для которых ТСХ показывает наличие продукта, комбинируют с получением 0,5 r желтого твердого вещества. Его отбирают в смесь метанола и метиленхлорида. Раствор упаривают и добавляют этилацетат до тех пор, пока не начнется образование кристаллов. Раствор охлаждают и твердое вещество собирают фильтрованием, сушат в вакуумном эксикаторе. Получают 0,4 г целевого продукта.

Вычисленор : С 65,67; Н 8,07;

И 20,42.

Найдено, %: С 65,44; Н 7,80;

И 20,29.

Масс-спектр: 287, 273, 245, 198, 166, 152, 122. ИК-спектр (КВг): 3380, 3316, 31929 1642, 1593, 1562, 1476, 1030 см

Пример 3. 8-Метоксиметил-6пропил-транс-5,5a96,7,9а,lO-гексагидропиридоP З-g)хиназолин-2-амин.

Целевой продукт получают с использованием методики примера 2 из 3-метоксиметил-1-пропил-транс-1,2,4а,5,6, 7,8,8а-октагидрохинолин-б-она в качестве исходного материала.

Вйчислено, : С 66,64; Н 8,39;

М 19,43.

Найдено, : С 66,76; Н 8,20;

Ы 19,52.

Масс"спектр. 287, 259, 243, 198, 166, 136.

Пример 4. 4-Метоксиметил-5пропил-4,4а,5,6,8а,9-транс-гексагидро-2Н-пира золо j3 4-gj mraozHн.

К раствору 850 мг (396 ммоль) 3-ме" токсиметил-!-пропил-транс-1, 2,4а, 5, 6, 7,8,8а-октагидрохинолин-б-оНВ в

50 мп толуола добавляют 1,3 r (9,0 ммоль) тряс (диметиламино) метана и греют с обратным холодильником в течение 2 ч, затем толуол отгоняют, оса

16447 таток отбирают в 50 мл этанола, добавляют 2 мл гидразина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выпивают в

5 воду и продукт экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают с получением 950 мг светло-коричневого масла. Его пропускают через колонку с силикагелем, ис- 10 пользуя 5% NeOH/СН С1, содержащий следы NH ОН. Фракции, для которых ТСХ указывает на присутствие целевого соединения, комбинируют с получением желтого масла, которое кристаллизует- 15 ся при стоянии. Его рекристаллизуют из EtOAc/гексана с получением 550 мг целевого соединения.

Вычислено, %: С 68,93; Н 8,87;

N 16,08.

Найдено, %: С 68,99; Н 8,64;

N f6, 11.

Масс-спектр: 260, 232, 216, 166, 1364

Пример 5. 7-Метилтиометил-5пропил-транс-4,4а,5,6,8а,9-гексагидро-2Н-пиразол1 3,4-8 хинолин.

Целевое соединение получают по методике примера 1 из 3-метилтиометил-1пропил-транс-1,2,4а,5,6,?,8,8а-окта- 30 гидрохинолин-6-она в качестве исход" ного материала. Т.пл. 133-134 С.

Вычислено, %: С 64,94; Н 8,36;

N 15,15; S 11,56.

Найдено, %: С 65,26; Н 8,26;

N 14,91; S 11,30.

Масс-спектр: 276, 248, 230. 182, f36, 94. ИК-спектр (CHC1) ): 3466, 3240, 2964, 1375, 1136. Протонный

ЛМР-спектр (CDC1 ) 270 МГц: 7,34 (с, 40

iH), 5,46 (с, 1Н), 2,02 (с, ЗН), 0,93 (т, ЗН).

Пример 6. 7-Метилсульфинилметил-5-пропил-транс-4,4а,5,6,8а,9-гексагидро-2Н-пиразол (3,4-8)хинолин. 45

К раствору 480 мг (1,7 ммоль) 7(метилтиометил)-5-пропил-транс-4,4а, 5,6,8а,9-гексагидро-2Н-пиразол (3,4-8) хинолина (пример 5) в 50 мп метанола добавляют раствор 740 мг (3,5 ммоль) 50 метапериодата натрия в 20 мп воды.

Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем выпивают в воду. Концентрацию ионов водорода доводят до рН 11, после чего продукт экстрагируют CHC1>/изо-PrOH (3:1). Растворитель упаривают с получением 0,47 r продукта, который пропускают через колонку с силикагелем, 18 6 ! используя 7-10% МеОН/СН С1, содержа" щего следы NH40H. Фракции, для которых TCX указывает на присутствие целевого соединения, комбинируют с получением 230 мг пены. Протонный ЯМРспектр (СПС1з) 270 МГц: 7,34 (с, 1Н);

5,72 (с, 1Н); 2,62 (с, ЗН); 0,93 (т, ЗН). Масс-спектр: 292, 26 1, 247, 230, 218, 200, 170, 152, 136.

Пример 7. 8-Метилтиометил-6пропил-транс-5,5a,6,7,9а,f0-гексагидропиридо(2,3-plхиназолин-2-амин.

Целевое соединение получают по методике примера 2, используя соединение примера 5 в качестве исходного материала. Масс-спектр: 303,275,257, 727,313,198,182. ИК-спектр (CHClg):

3422, 2936, 1607, 1562, 145?. Протонный ЯМР-спектр (DCL ) 270 МГцт 8,08 (с, fH), 5 48 (с, fll), 4 89 (с, 2Н), ?,0f (с, ЗН), 0,94 (т, ЗН).

Соль малеиновой кислоты получают из 400 мг порции целевого соединения. Соль рекристаллизуют из МеОН/

/FtOAc получая 270 мг продукта, который затем растворяют в теплом МеОН.

Добавляют активированный уголь и смесь фильтруют в горячем состоянии.

Остаток рекристаллизуют с получением

90 мг малеата целевого соединения в о виде желтых кристаллов, Т.пл. 208 С, Вычислено, %: С 57,12; Н 6,71;

N 13,32.

Найдено, %: С 57,35; Н 6,84;

N 13,32.

Пример 8. 8-Метилсульфинилметил-6 — пропил-транс-5, 5а, 6, 7, 9а, 10-гексагидропиридо $2, 3-р) хиназолин-2-амин.

Целевое соединение получают по методике примера 6, используя соединение примера 7 в качестве исходного материала. Протонный ЯМР-спектр (ЛМСО-d(",)

270 МГц: 8,02 (с, iH), 5,64 (с, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 0,87 (т, ЗН). Массспектр. 273, 256, 245, 227, 15?, 136.

Пример 9. рац-(4aP, 8Р, ЯаМ)5-Пропил-4 4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро28-лирааол 3,4-8)яинолин-8 — ол.

Готоаят раствор 1 4 (12,8 лилль) трет-бутилата калия в 20 мп тетрагидо рофурана и охлаждаит до 0 С. К раствору добавляит l,0 r (4,7 ммоль) рац(4); 4ag,, 8а ) -4-гидрокси — 1-пропил-декагидрохинолин-б-она, 1,4 r (19,0 ммоль) этилформиата и 20 мп тетрагидрофурана. Смесь перемешивают ч при комнатной температуре с образованием суспенэии. Зат ем добавляют 3 мп

1644718 гидразина, концентрацию ионов водорода доводят до рН 9, и смесь перемешивают еще 2 ч. Затем смесь выпивают на лед, продукт экстрагируют метиленхпоридом, сушат сульфатом натрия и yna-.

pHBaIoò с получением 400 мг продукта.

Оставшуюся в водном слое часть продукта экстрагируют СНС1) /изо-PrOH (3:1), сушат сульфатом натрия, после 10 упаривания получают еще 680 мг продукта. Скомбинированные порции пропускают через колонку с силикагелем, используя 20Х МеОН/СН С1 ) содержащий следы NH40H. Фракции, для которых ТСХ 1 азывает на присутствие продукта, комбинируют с получением 850 мг. Свободное основание )рекристаллизуют иэ

ИеОН/EtOAc получая 270 мг целевого продукта в виде белого порошка. Т.пл. ,153-154 С. Масс-спектр: 235, 219, 206, 159, 1 19, 107. УФ-спектр (EtOH)

Я д =27.2 нм. Протонный ЯМР-спектр (CDC1 ) 270 МГ : 7,34 (e) 1Н), 4,34 (д, 1Н), 0,88 (т, ЗН) . ИК-спектр 25 (СНС1 ): 3450, 3225, 2947, 2875, 1078 .

Пример 10. рац(4а )8Ы)8аК)5-Пропил-4,4а, 5,6, 7,8,8а,9-октагидро2Н-пира зол (3) 4-8)хинолин-8-ол. 30

Целевой продукт получают по методике примера 9, используя pap(4g,4аК, 8а ) -4-гидр окси-1-пропилдекагидрохинолин-6-он. ИК-спектр (СНС1 ): 3570, 3234, 1084 см . Протонный ЯМР-спектр 3 (CDCLg) 270 МГц: 7,28 (д, 1Н), 0,89 (т, ЗЙ) . Масс-спектр: 235, 206, 140

124.

Пример 11, Метансульфонат рац(4аД, Sfb, 8а )-2-амино-6-пропил- 40

5,5а,б, 7,8,9а) 10-октагидропиридо P) 3-рДхиназолин-9-ола (1:2).

K раствору 1,1 r (S,2 ммоль) рац(4, 4аЫ, 8ag)-4-гидрокси-1-пропилдекагидрохинолин-6-она в 60 мл толуо- 45 ла добавляют 1 9 г (13 0 ммоль) трис(диметиламино)метана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

1 ч, а затем упаривают до коричневого остатка и добавляют 50 мп этанола.

Полученную смесь добавляют к суспензии 0,95 r (S,2 ммоль) гуанидинкарбоната в 50 мп этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

4 ч затем охлаждают и выпивают в воду. Продукт экстрагируют СНС1 /.

/иэо-PrOH (3:1), сушат сульфатом натрия, упаривают и получают 1,3 r темно-желтой камеди. Fe пропускают через колонку с силика гелем, используя 10Х Me0H/CHg Clg ) содержащей следы NH40H. Фракции для которых ТСХ указывает на присутствие целевого материала, комбинируют с по-, лучением 0,63 r желтого твердого вещества. Соль получают добавлением метансульфокислоты и рекристаллизацией из МеОН/EtOAc с получением 450 мг целевого продукта в виде желтого порошка. T.ïë. 238-239 С. ИК-спектр (KBr):

3304) 3165) 2954) 1661) 1602)

1569, 1496 см< Масс-спектр . 261 )

244, 234, 215, 153.

Пример 12. Дигидрохлорид рац(4а(3, 8g, 8аМ) -2-амино-б-пропил-5, 5а,б, 7,8, 9а, 10-октагидропиридо P,3-д хиназолин-9-ола.

Свободное основание целевого соединения получают по методике примера 11, используя соединение, полученное по примеру 10, в качестве исходного материала. МассI спектр: 262, 244, 215, 153. ИК-спектр (KBr): 3380, 3320, 3166, 2980, 1653, 1599, 1565, 1487 см" . Протонный ЯМР-спектр (CDC1), ДИСО-d ) 270 МГц:

8,00 (с, 1Н), 0,90 (т. ЗН). УФ-спектр (Et0H)3 фpgQ)(=229 ° Затем получают гидрохпоридную соль, т.пл. 296-798 С. о

Вычислено) Х: С 50,15; Н 7,22;

И 16,71; Cl 21,15.

Найдено, Х: С 50,36; Н 7,45;

N 16, 76; Сl 21, 15.

Пример 13. рац-(4aP) 80(, 8а04)8-(Диметиламиносульфониламино) -5,пропил-4,4а, 5,6, 7,8,8а,9-октагидро2Н-пиразол (3) 4-рДхинолина этанолат.

К раствору 1,0 r (3,1 ммоль) рац-! (4с(,4, Gaff) -4- (диметиламиносульФо-! ниламино)-1-пропил-транс-декагидрохинолин-6-она в 100 мп толуола добав ляют 1, 1 г (7,9 ммоль) трис(диметиламино)метана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, затем удаляют толуол и остаток отби-! рают. в 100 мп этанола. K нему добавляют 3 мп гидразина, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темпера" туре, а затем выпивают в воду. Продукт экстрагируют метиленхпоридом, сушат сульфатом натрия, упаривают и получают 1,1 r вещества. его пропускают через колонку с силикагелем, используя 7-10% МеОН/CHgC12 содержащий следы NH40H. Фракции, для которых ТСХ указывает на то, что они являются продуктом, комбинируют с полу1644 718!

О чением желтой пены. Mace-спектр: m/е=

=341. У< -спектр. маркс=219, Я =6278,3.

После перекристаллизации иэ EtOH/

/Et О получают 360 мг целевого сольвата. Т.пл. 154-156 С.

Вычислено, 7,: С 52,69; Н 8,58;

N 18,07..

Найдено, 7.: С 52,44; Н 7,28;

N 18,02. 10

Пример 14. Рац-(5aP, 80(, 8ас .)9-(Диметиламиносульфониламино)-6-пропил-транс-5,5а,6,7,9,9а,10-октагидропиридо 2,3-I,jхиняэолин-?-амин,, К раствору 1,1 г (3,5 ммоль) рац(4с(,4ac(, 8Р)-4-(диметиламиносульфониламино)-1-пропилдекягидрохинолин-6-она в 100 мл толуола добавляют 1,3 г (8, 7 ммоль) трис (диметиламино) -метана и кипятят с обратным холодильником Zp

45 мин, Толуол удаляют и остаток отбирают в !00 мп этанола. К нему добавляют 250 мл (4,2 ммоль) гуанидина

:и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем до- 25 бавляют еще 740 мг (4,2 ммоль) гуанидина и смесь нагревают при 50 С в течение 2 ч, после чего ее выливают в воду. Экстрагируют СНС1 /изо-PrOH (3:1), сушат сульфатом натрия, упари- 30 вают и получают 1,2 г продукта. Его пропускают через колонку с силикагелем, используя 5Х MeOH/СН<С1< содержащий следы NH

„=229, Я =1 4, 1 30 . Масс-спектр m/e-=36S.

При нагревании при 110 С сольват разлагается и этанол отводят, оставляя целевое соединение.

Вычислено, Е: С 52,15; Н 7,66;

М 22,81.

Найдено, : С 52,33; H 7,57;

N 22,65.

Т,пл. 201 С (разл.).

Пример 15. Рац- 4я, 8М, 8аК)8-Ацетиламино-5-пропил-4, 4а, 5, 6, 7,8, 8а, 9-октагидро-2Н-пирязол 3,4-p) хинолин.

Целевое соединение получают но методике примера 9 с использованием рац-(4Ы-4ag, Sag) -4-ацетиламино-1-пропилдекагидрохинолин-6-она в качестве исходного материала. Т.пл. 190 С.

Масс-спектр: m/е=276, Вычислено, Х: С 46, 76; Н 7,85;

N 14,54.

Найдено, 7.: С 46, 50; Н 7, 12;

N 14,78.

Пример 16. Рац-(4а,йс,8аЭ)5-Пр опил-4, 4 а, 5, 6, 7, 8, 8 а, 9-о к та гидр о2Н-пиразол 3, 4-8 хинолин-8-амин.

Целевой продукт получают гидролизом соединения примера 15. T.ïë. 197199 С. Масс-спектр: ш/e=235. УФспектр Л макс =271; Р =56?0. HI<-спектр (KBr): 3270, 3245, 2900, 1680 см"

П р и м e p 17. Рац-(4a),8$,8aoL)-SАцетиламино-5-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-2Н-пиразоло"3„4-р)хинолин.

Ислевое соединение получают по методике примера 9 при использовании рац-(4,4аК,8aP)-4-ацетиламино-1-пропилдекагидрохинолин 6-она в качестье исходного материала. Зятем образуют дигидрохлоридную соль и рекристяллизуют ее иэ МеОН/EtOAc. Т.пл, )230 С.

Масс-спектр: m/е=276. !

Вычислено, 7.: С 51,58; Н 7,50;

N 16 04.

Найдено, X: С 51,32; Н 7,38;

N 15,81.

Пример 18. Рац-(4aP, 8Р, SapQ5-Пропил-4, 4я, 5,6, 7,8,8а, 9-октагидро2Н-пиразоло Р,4-р)хинолин-8-амин.

Целевой продукт получают кислотным гидролизом соединения примера 17.

Затем образуют тригидрохлоридную соль и ее рекристаллизуют из МеОН/EtOAc.

Масс-спектр: 235, 215, l49, 80, Пример 19. 7-(2-Метил-5-пропил-транс-4,4a,5,6,8а,9-гексагидро2Н-пирязоло 3,4-8 хинолинметанол и

7-(1-метил-5-пропил-транс-4,4а,5,6, 8я,9-гекса.гидро-1Н-пиразоло 3,4-Я хинолии)метанол.

Раствор 650 мг (5,8 ммоль) третбутилата калия в 10 мл ТГФ охлажда ют до 0 С. К нему добавляют раствор

480 мг (2,1 ммоль) 3-гидроксиметил-1пропил-транс-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидрохинолин-б-она, 600 мг (8,5 ммоль) этилформиата и 15 мч ТГФ. Смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают 5 ч, после чего добавляют 2 мл метилгидразиня и концентрацию ионов водорода доводят до РН 9 при поддержании смеси в охлажденном состоянии. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре

1644718

Вычислено, : С 52,18; Н 7,82; .Ы 13 04.

Найдено, : С 52,07; Н 7,92;

М 13,07.

Пример 21. рац-(5aP, 8К, 9аМ)8-(2-Амино-6-пропил 5,5а,6,7,8,9,9а, 55 и затем выливают в воду. Продукт экстрагируют СНС1 /изо-РгОН (3: 1}, затем растворитель отгоняют с получением

560 мг продукта, представленного на

ТСХ двумя пятнами. Два изомера разделяют на колонке с силикагелем, используя У МеОН/СН С1 р содержащий следы

NHgOH. Фракции, для которых ТСХ указывает на присутствие 7-(2-метил-5пропил-транс"4,4а,5,6,8а,9-гексагид" ро-2н-пирахоло 13,4-р)каналии) метанола, комбинируют и получают тозилатную соль этого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Т.пл. 232233 С (из МеОН/EtOAc).

Фракции, для которых ТСХ указывает на содержание 7-(1-метил-5-пропил" транс-4,4а,5,6,8а,9-гексагидро-1Н-пираеоло 3,4-р)хинопин)метанола, коман" gp нируют и получают гидрохпоридную соль этого продукта в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 215-216 С о (иэ MeOH/EtOAc), Пример 20. рац-(4aP, 7g, Sang-25

7-(5-Пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта- гидро-2Н "ïèðàç оло 3, 4-1,$ хи нолин) метаК раствору 0,47 r (2,1 ммоль) рац(30,4ас(,Ban)-3-гидроксиметил-1-пропил 0 декагидрохинолин-6-она в 50 мп толуола добавляют 1,4 мл (5,2 ммоль) трис(диметиламино)метана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч. Толуол отгоняют, и к раствору этого материала в 50 мп метанола добавляют 3 ап гидразина. Смесь переме-. шивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в воду.

Продукт экстрагируют из водной смеси 40

СНС1 /изо-PrOH (3:1), сушат сульфатом натрия и упаривают с получением оранжевого полутвердого продукта, который пропускают через колонку с силикагелем, используя 5-7 . MeOH/ 45

/СН С1, содержащего следы NH OH.

Фракции, для которых ТСХ указывает на присутствие продукта, комбинируют с получением 300 мг целевого соединения. Его преобразуют в гидрохлорид- 5ð ную соль. Т.пл. 224-228 С (из МеОН/

/EtOAc), 1О"октагидропиридо-(2 р 3-p) хинаэолин) метанол.

К раствору 0 5 r (? 2 ммоль) рац(30(,4аМ,8а )-З-гидроксиметил-1-пропилдекагидрохинолин-б-она в 50 мл толуола добавляют 1,5 мп (5,6 ммоль) трис(диметиламино)метана. Смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником.

Толуол отгоняют и к раствору остатка в 75 мп этанола добавляют суспензию

130 мг (2,2 ммоль) гуанидина в 50 мп этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпивают в воду.

Продукт экстрагируют из водной смеси

СНС1 /изо-PrOH (3:1), экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают, получают 590 мг желтого твердого вещества.

Его пропускают через колонку с силикагелем, используя 7 . MeOH/ÑÍ Ñ1, содержащий следи, NH OH. Фракции, для которых по данным ТСХ показано присутствие продукта, комбинируют и получают

215 мг целевого соединения. Т.пл.

235О С (из MeOH/EtOAc) . Mace-спектр:

276р 247р 204р 168р 154р 146 р 136, 126. Протонный ЯМР-спектр (360 МГц) (ggCO-é@): 7,98 (с, 1H) 6,21 (с, 2Н), 0,82 (т, 31!) .

Пример 2?. рац-(4aP, 7g, ЗаК)7-Мет ок симетил-5-пр опил-4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8а,9-октагидРо-2Н-пиРазоло1.3р4-8)mнолин.

Целевой продукт получают по методике примера 20, используя рац(Зф, 4афр SaP) -3-метилтиометил-1-пропилдекагидрохинолин-6 "он я качестве исходного материала. Его преобразуют в дигидрохлоридную соль и рекристаллизуют, используя МеОН/СН Сl, с получением золотисто-коричневого твердого продукта. Т.пл. 229-230 С.

Масс-спектр: 263, 248, 234, 169, 154, 140, 119, 71.

Вычислено,. : С 53,57; Н 8,09;

N 12,49.

Найдено, : С-53,53; Н 7,90;

N 12,42, Пример 23. рац-(5aP, 8Ы, 9абО8-Мет оксиметил-1-пропил-5, 5а, б, 7, 8, 9, 9а, 10-октагидропиридо 2, 3-p) хиназолин-2-амин.

Целевой продукт получают по методике примера 21 используя рац-(ЗМ, 4аф, Rag)-3-метоксиметил-1-пропилдекагидрохинолин-6-он в качестве . исходного материала. Его рекристал13

16447 лизуют из Ме0Н/ЕСОАС, т.пл. 130 С.

Масс-спектр: 290, 275, 761, 245, 2i8, 179, 163, 154, 136, 127, 71 °

Вычислено, И: С 66, 17; !! 9,09;

N 19,29.

Найдено, .: С 66,41; Н 9,25;

N 19,39.

Пример 24. рац-(4а, 7N, 8аК)7-Мет тиомет -1-про -4,4a 5,6,7, 10

8, 8 а, 9 -о к г и г иир о -2Н -лир а а ол о Р, 4 -p J хинолин °

Целевой продукт получают по методике примера 20 с использованием рац(39 ., 4аК, 8aJb)-3-метилтиометил"1-про- 15 пил-декагидрохинолин-6-она в качестве исходного материала ° Затем получают дигидрохлоридную соль и рекристаллизуют ее из NeAH/Et0Ac, т.пл . 230234 С. Масс-спектр: 279, 264, 250,,232, 185, 170, 119, 87.

Пример 25. рац-(5aP, 80(, 9а0 )! 8-Метилтиометил-б-пропил-5,5а,6,7,8, 9,9а, 10-октагидропиридо-t?, 3-pJ хина золин-2-амин. 25

Целевое соединение получают по методике примера 21, используя в качестве исходного материала то же соединение, как в примере 24.

Вычислено, :. С 62,71; Н 8,55;

М 18,23.

Найдено, И: С 62,90; Н 3,73;

N 18,38.

Масс-спектр: 306, 292, 277, 259, 245, 198, 184., 170, 146, 122.

Пример 26. рац-(5aJ3, 8Р, 9abL)8-2-Амино-б-пропил-5, 5а, 6., 7, 8, 9, 9а, 1 0-окта гидр опирид о-1?, 3- ) хи на з оли н) метанол .

Целевое соединение получают по ме- 40 тодике примера 21, используя рац(3, 4, 8 a)) -3-гидр о кси метил- 1:-пр опилдекагидрохинолин-6-он в качестве исходного материала. Затеи получают дигидрОхлОридную сОль и peKpHGTaJI . 45 о лизуют из MeOH/EtOAc, т.пл. >250 С.

Масс-спектр: 276, 247, 204, 168, 154, 146, 136, 126.

Вычислено, . С 51, 59; Н 7, 50;

N i6 04; 0 20 30. 50

Найдено, : С 51 31; Н 7 79 °

N 15,91; 0 20,17.

Пример 27. рац-(5aP.,8, 9аК)8-Метоксиметил-б-пропил-5, 5а, б, 7,8, 9,9а, 10-октагидpoпиpидo(2,3-р)хиназолин 2-амин.

Целевой продукт получают по методике примера 21 и в качестве исходно18

14 го материала используют рац-(3, 4ag, 8а ) -3-метоксиметил-1-пр Опилд ека гидрохинолин-б-он. Вычислено, .: С 66 17; Н 9,02;

М 19,29.

Найдено, %: С 65,89; Н 8,89;

N 19,16.

Пример 28. рац-(5aP> 8Я, 9аМ)8- Метилтиометил-1-пропил-5,5а,б, 7,8, 9,9а, 10-октагидропиридо 2,3-1,)хиназолин-2-амин.

Целевое соединение получают Ilo методике примера 21 из рац-(3P, 4ag

8а )-3-метилтиометил-1-пропилдекагидрохинолин-6-она. Масс-спектр: 306, 292, 277, 259, 245, 188, 146. Образуют моногидрохпоридную соль и ее рекристаллизуют. Т.пл. более 250 С.

Вычислено, : С 56,04; Н 7,94;

N 16,34.

Найдено, ".: С 56,.16; H 7,73;

N 16,09 °

Пример ?9. Этиловый эфир 4-оксо-1-пропил-транс-спиро(декагидрохинолин-6,2 -(1,3 -диоксолан)) -3-Кар6о(I

НОВОЙ КИСЛОТЫ а

К трет-бутилату калия (61,6 r, 0,55 моль) добавляют ТГФ (500 мп) и к этой смеси медленно добавляют этиловый эфир 8- (3-этoкcи-3-оксапропил) пропиламино -t,4-диоксаспиро-4,5-декан-7-карбоновой кислоты (98,0 r

0,27 моль), растворенный в 500 мп ТГФ.

Затем смесь выпивают на лед и концентрацию водородных ионов доводят до рН 10. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, сушат сульфатом натрия и упаривают с получением 87,2 г (97,7%) целевого продукта.

Биологические испытания.

Взрослых крыс-самцов расы Spra ueРач1еу массой около 200 r содержапи в кондиционируемом помещении с контролируемым освещением (свет включали с 6 ч утра до 8 ч вечера), корьжли и давали пить беэ ограничений. При про,ведении испытаний на резерпинизирован1 ных крысах-самцах использовали дозу

,испытуемого соединения 50 мкг/кг, при чем каждая крыса получала внутрибрюшинно инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 13 ч до введения испытуемого средства. Резерпин вводили с целью однородного повышения уровня содержания пролактина. В испытаниях на нерезерпинизированных крысах-самцах, при дозе 1000 мкг/кг испытуемого соединения, предшествую1644711

16 щую процедуру не проводили. Испытуе" мые соединения растноряли в 10Х этаноле, и вводили внутрибрюшинной инъекцией. Каждое соединение вводили при каждом дозировочном уровне группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 интактных самцов получала эквивалентное количество 10Х-ного этанола.

Спустя час после обработки всех крыс убивали обезглавливанием и 150 мкл .аликвотные порции сыворотки анализировали на пролактин.

Разность между уровнем пролактина для обработанных крыс и уровнем пролактина для контрольных животных, поделенная на уровень пролактина для контрольных животных, дает число, которое, будучи умноженным на 100, представляет собой процент угнетения секреции пролактина, характерного для соединений согласно изобретению.

Эти показатели процентного угнетения приведены н табл.

Было показано, что агонисты дофамина влияют на нертячковое поведение пораженных б-гидроксидофамином крыс в ходе испытаний, предназначенных для выявления соединений, полезных с точки зрения лечения паркинсониэма.

В этом испытании используются пораженные нитронеостриаталом крысы, подготовленные по методике Unperstedt

Я Arbuthnoff, Brain Res.Ñoåäèíåaèå, проявляющее дофамин-агонистическую активность и способность проникать через гемато-энцефалический барьер в полосатое тело мозга, застанляет крыс ходить кругами в сторону, противоположную стороне рас,положения раны. По прошествии скрытого периода, длительность которого меняется от соединения к соединению,. подсчитывают число оборотов за 15-минутный период.

Показано, что агонисты дофамина, которые проникают через гемато-энцефалический барьер и поступают и мозг, снижают содержание в мозгу метаболитов дофамина, таких как 3,4-дигидроксифенил-уксусная кислота (ДОФУК) и гомованилиноная кислота (ГВК). Испытания, описанные в работе

Perry and Fuller, Soc. Neurosei.

Abstr. позволяют оценить влияние соединений на уровень содержания метаболитов дофамина в мозге. Соединения согласно изобретению испытывали согласно этим методикам и резуль10

55 таты для представительных соединений приведены в табл. 2.

Агонисты дофамина, которые поступают в мозг, ведут к повышению уровня кортикостерона в сыворотке. Соединения согласно изобретению испытывали по методике Solem and Brink-Johnsen, Seand. J. С1in. Lab. Invest. для определения их влияния на уровень кор" тикостерона сыворотки.

Соединения по примерам 1 и 11 являются периферически избирательными агонистами дофамина, Они активны, обеспечивают угнетение секреции пролактина в сыворотку благодаря активированию дофаминовых рецепторов гипофиза, ткани, которая не защищена гемато-энцефалическим барьером. Эти соединения не вызывают нертячкового поведения пораженных 6-гидроксидофамином крыс и не вызывают изменений уровня содержания метаболитов дофамина или кортикостерона н сыворотке, что является видами активности, опосредуемых н участках мозга, которые защищены гемато-энцефалическим барьером.

Соединения согласно изобретению понижают кровяное давление спонтанно гипертонических крыс, что,демонстрируется следующим экспериментом.

Взрослых крыс-самцон спонтанно гипертонических (СГК) массой приблизительно 300 r анестезируют пентобарбитал-натрием (60 мг/кг, внутрибрюшинно). Канюлируют трахею и СГК дышат ,воздухом помещения. Пульсирующее ар териальное кровяное давление измеряют по канюлиронанной сонной артерии с использованием датчика "Статхэм" (Р23

ID) . Среднее артериальное кровяное давление рассчитывают как диастолическое кровяное давление плюс 1/3 давления импульса. Растворы лекарственного средства вводят внутривенно через катетер, помещенный в бедренную вену.

Артериальное кровяное давление измеряют и записывают на многоканальном оспиллографе (фирма "Бекман", модель

R 5 11А). Для уравновешивания препарата после хирургического вмешательства в течение 15 мин никаких действий не предпринимают.

В табл. 3 приведены результаты этого испытания для представительных соединений согласно изобретению.

В испытуемых дозах соединения по изобретению признаков токсичности не

l7

1644718

7Р, 8ag)-4,4а,5,6,7,8,9-октагидро1Н-пиразоло13,4-р)хинолины; в случае,. когда R — СНгОСНэ, -СН SCH » R не означает водород; или Кг - СН ОН, Снгоснз» СНЕSCH3» Сна- S-CHЗ. г з а » а 9

R — водород, à R и К совмещены с образованием двоййой связи, или R<, R и R - атомк водородa R - OH, -ЫНг-NHCOR7 и -NHSO NQRS где Ry и К,» независимо означают Ci-C@»алкил, или их солей, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что производное 7-диметиламинометилен-6-оксо-транс-хинолина формулы

I 10

Формула изобретения

15 (I) 20 (cH N— - cH

R(25 где R< - R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидраэином или производным гидразина формулы.

% 6»

30 где R@ водород или С С алкил

1 Я » с получением производного пиразоло 3»4-Яхинолина формулы (I), в котором кольцо В имеет структуру а) или

Ь) или с) гуанидином с получением производного пиридо 2, 3-Я хиназолина

35 формулы (I), в котором кольцо В имеет структуру с), и/или, если необходимо, соединение формулы (I), в котором R CH Бснз окисляют с получением соответствуюцего соединения формулы (Х)»

40 в котором К - СнгБСН, или соедине6 ние формулы (I), где R> — NHCORY подвергают гидролизу и получают соответ45 ствующее соединение формулы (I), где

К g — NH, нли переводят соединение формулы (I) в соль.

Та бли ца 1

Rz б а) C) О

-СН 1сн„-CHQ SO@ CH g

Процентное угнетение секреции пролактина при дозировке

J(-во крыс, проявляюцих вертячковое поведение, Х

Соединение по примеру

50 мкг/кг" 1000 мкг/г.

Дозировка

1,0 мг/кг

71

76 90 проявляли и их можно отнести к категории малотоксичных., Соединения, полученные согласно изобретению, могут быть использованы для угнетения секреции пролактина, при лечении ненужной лактации, например послеродовой лактации и галактоpeH °

Способ получения производных пиразоло 3,4-д хинолина или пиридо 2, 3-Я хиназолина формулы

В 8 н где В) представляет собой где R — атом водорода или С1-Сэ-ал" кил» кольца С и Э транс-конденсированы, 1 1 9 алкил»

R R>»R41 и R< определены ниже, если R,R и R — атомы водорода;

Rg — СКЛОН» -СНаОСНз» -СНгяСНЗ» при условии, что исключены рац-(4aP, l7pi, За1 )-4, 4а,5 6,7,8,9-октагидро28-лираноло(3,4-»3нинолин и Раи-(4aPi, 3)2 1 (1т) l9

1644718

Продолжение табл. 1

К-во крыс, про- являюгр х верПроцентное угнетение секреции пролактина при дозировке

Соединение по примеру тячковое повеление, У.

50 мкг/кг 1000 мкг/г

Дозировка

1,0 мг/кг

33

О

О

100

84

84

5

11

12

13

19 (1Н)

19 (2Н)

21

22

23

24

27

14

62

83

27

7,2

Процентное снижение относительно контроля для уровня пролактина в сыворотке после введения дозы 50 мкг/кг резерпинизированным крысамсамцам; процентное снижение относительно контроля для уровня пролактина в сыворотке после введения дозы 1000 мкг/кг нерезерпинизированным крысамсамцам.

Таблица2

Минимальная действунл ая доза, мкг/кг, внутрибрюиинно

Соединение по примеру

Дпя изменения метаболитов дофамина мозга

Для повышения уровня корти1 костерона s

ГВК

f сыворотке

Ю

ЦОФУК а

ДОФУК = 3,4-дигидроксиАенилуксусная кислота;

ГВК = гомованилиновая кислота; в соединение 8-метилтиометил-б-пропил-транс-5,5а, 6,7,9а,10-гексагидропиридо 2,3-Яхиназолин2-амин.

2

3g

11

21

22

23

24

3000

300

100

>3000

300

>3000

ЗО

1000

83

84

87

89

89

89

92

1000

300

100

)3000

300

30

100

)3000

300

ЗО

100

)3000

30

100

100.

1644718

1 с"Ъ

1 с4

I х !

g о х

Х

Е л сЧ

- ) ф л м

1 1 I 1

1 О

1 О

1 О ь

1 1

t 1

И м л сЧ

+! л с Ъ

l 1 ь л

+I бсЪ М л л О м ч

3ГЪ л м

+I сЧ л

1 I

Ch л л

О сЪ

+) +1 л а ф W

% ф

3 I о о о

I

4 1

М

1 ооо фо л л сЧ сЧ

+I +I О л л с л

"- сЧ

1 I а л е сЧ

СЧ в1 I л л а л сч

+! .+) О О л л фо м

1 л

+I м QQ е л

+ 1 о л

-33 Ю л л сЧ

+ + / л а сч сч л а сГЪ сЧ

-3! 3.1 с М. е л

ln tn с Ъ сЧ

I I О О а л

° »

+I +! л а

СО ОЪ а»

+ +i. е л! 1 о ао л а в СЧ

+! +I сЧ1 С л л о л

r сЧ в л

М сЧ

+I +) сЧ О л л сбЪ сО

3 ч сЧ л л

СЧ сЧ

+ l +l сЧ » л а оа сЧ сЧ

I I мЪ л

+1 оо к л м

+ +

1 4

1 Ы

4 1

И I

Ю л с Ъ

-3.3.4 л

I 1

+) 1 сл ф

1 л»

I 1 l I I I I 1 р

QJ 1 х х

О

3 о

И 4 о

М

И

М хо

Р х х (" N

В

Э ув) С

Я Х

j,5 о х

Ц о

Ы сЧ фф а а л е сЧ м

+1 +! +! 3-1

М С О О е в л л сО СО

I I сЧ

I 1

СЧ в- Л чл л в л лмо

+I +) +!+! л м с» О л е в л О - Ъ О сЧ 3 ! 3 I О О - О л л а л

ОС-О

Ь сЧ сЧ

l +! +)43 а л л а

CO с Ъ СО

+ 1 +

1 ьфссс! л л л л . с о о

4 I +! +1 +I

Ьф ОО в л a a сЧ со с ъ

+ l +

1 млфвом о сч л ф