Способ получения 5-[3-(бицикло[2.2.1]-гепт-2-илокси)-4- метоксифенил]гексагидро-2-пиримидинона

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (бицикло 2.2„ ij-гепт- 2-илокси) -4-метоксиФенилТгексагидро- 2-пиримидинона, который может найти применение в медицине. Дель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут циклизацией соответственно замещенного глутарамида в реакционноинертном растворителе при комнатной температуре в присутствии тетраацетата свинца. I IB

СООЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК ае (и) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

П0 ИЗОБРЕТЕНИЙМ И ОТНРЫТИЯМ

ОРИ ГКНТ СССР (21) 4613064/04 (62) 4203876/04 (86) РСТ/US 86/00958 (29„04,86) (22) 12. 12.88 (23) 14.12.87 (46) 30.04.91. Бюл. У 16 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Николас Алекс Саккомано и Фредерик Джеймс Виник (ПЯ) (53) 547.853.7(088,8) (56) Wachtel Н., Paschebke G. Erhard С, Neurolepticlike activity of

rolipram, à novel ругго1Ыопе derivative in mice. Naunyn - Schmiedeberg s. Arch. Pharmacol, 1979, 308, S. 44.

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения формулы которое может быть применено в медицине.

Цель изобретения — поиск способа получения нового соединения в ряду гексагидропиримиднн-2-она, обладающего высокой антидепрессантной активностью, H р и м е р 1, 5- 3-(экзо-Бицикло(2.2.1)-гепт-2-илокси)-4-метоксифенил)гексагидро-2-пиримидинон. (gag С 07 D 239/10//А 61 .ДС 31/505

- - r„., /

2 . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 (3-(БИЦИКЛО 2, 2, 1) -ГЕПТ-2-ИЛОКСИ) -4-ИЕТОКСИФЕБИЛ ГРдсСАгИПРО-2-ПИРИМИДИНОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-(3-(бицикло 2.2. 1 -гепт2-илокси)-4-метоксифенил гексагидро-.

2-пиримидинона, который может найти применение в медицине. Цель изобретения — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут циклизацией соответственно замещенного глутарамида в реакционноинертном растворителе при комнатной температуре в присутствии тетраацетата свинца.

А. 3- (З-Бипикло 2.2..1 -гепт-2илокси)-4-метоксифенил глутаронитрил, Пианоуксусную кислоту (18,1 r, 0,213 ммоль) и экзо-норборнилизованилиновый эфир.(17,5 r., 71, 1 ммоль) растворяют в смеси 80 мл пиридина и

2 мл пиперидина и выдерживают при

100 С в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 200 мл воды и экстрагируют 2 1ОО мл этилацетата.

Объединенные экстракты промывают водой, 1 н. раствором HCI, насыщенным раствором NaHCO, снова водой и высу- шивают над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Получают коричневый кристаллический осадок, которыР перекристаллизовывают из эфира и получают 15,1 r

1646488 (68,5 .) дицианида в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 122123 С.

Н-1 МР (300 МГц, CDCl ): 6,82-6,65 (м, ÇH); 4 14 (м, 1Н); 3,8 (с, ÇH);

3,3 (м, 1 Н); 2,77 (м, 1Н) р 2,45 (м, 1Н); 2,3 (м, 1H); 1,8-1,0 (м, 8H) .

В, 3-((3-Бицикло (2„2, 1J-гепт-2-илокси)-4-метоксифенил)глутарамид, Глутаронитрил со стадии А (14,8 г, 47 7 ммоль) растворяют в 200 мл аце1 о тона и обрабатывают при 0 С 100 мл воды, 33 8 мл 30 .-ного раствора Н0 и 21,2 мл 10 .-ного раствора Жа СОз, затем медленно нагревают и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концен трируют до 150 мл и остаток разделяют в смеси 100 мл воды и 200 мл этилацетата, Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Сырой диамин растирают с эфиром и получают 13,8 г (84 ) ди- 25 амина в виде кристаллического вещества, т.пл. 175-177 С, Н-5 2 Р (300 МГц, СРС1,): 6,8-6,6 (м, ЗН); 4 15 (м, 1Н); 3 75 (с, ЗН);

36 (м, 1Н); 2610 (м, 14Н), С. 5" 3-(экзо-Гицикло 2,2. 1)-гепт2-илок си) -4-ме ток сифенил -ге кса гидро2-пиримидинон.

Глутарамид со стадии P (1г, 2,89 ммоль) растворяют в пиридине, в расгвор добавляют (2,72 г, 6,13 ммоль) тетраацетата свинца и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 2 М 100 мл этил- 40 ацетата, Органические вытяжки промы/ вают раствором НС1 высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт кристаллизуют из этилацетата и 45 получают 0,60 г (65,7 ) циклической мочевины в виде кристаллического тверрого вещества, т.пл. 191-192 С. о

Н-РМР (300 МГцэ СЭ 1 ) 3 6в,8-6в, (м, ÇH); 5,35 (шир. с, 2Н); 4,15 (м, 1Н); 3,8 (с, ЗН) ч Зь" (M, 4H); 3,1 (м, 1Н) ° 2,5-1,0 (м, 10Н) .

Активность предлагаемого соедине. ния в качестве антидепрессанта определяли на примере отчаяния в поведении.

В соответствии с этой процедурой сос55 тояние депрессии вызывали у мышей, заставляя их плавать в узком, сорержащем воду, цилиндре, из которого нет

Минимально эАЬективная доза, мг/кг

Прерлагаемое экзо-изомер энро-изомер

Смесь энро- и экзоизомеров (7:3) Ролипрам

0,10

3,?О

0,32

1,78

С точки зрения биологической активности экзо-изомер предлагаемого соединения более эффективен по сравнению с эндо-изомером, однако в реальной практике смесь изомеров прерпочтительнее вследствие относительной простоты получения по сравнению с чистым изомером.

Как видно из данных, приведенных вьппе, экзо-изомер прерлагаемого соединения или его смесь с эндо-изомером эАЖективнее ролипрама, кроме того, предлагаемое соеринение является менее рвотным, чем ролипрам.

Но противодействию гипотермии, вызванной резерпином у мышей, предлагаемое соединение находится на уровне известного антидепрессанта дезипрамина, выхода, Эта процедура включает введение мьппам через рот предлагаемого соединения, а затем (через 30 мин после инъекции) мышей помещали в стандартный стеклянный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воры при 25 С, Наблюратель оценивает способность к движению (0 — подвижная, 1 — неподвижная) кажрые 30 с в течение 5 мин, начиная после 2 мин пребывания мыши в воре. В качестве животных использовали самцов мьнпи массой 20-25 г (Чарлз Ривер) по 10 мышей. в каждом эксперименте. Сравнивали с ролипрамом. Соединения применяли в растворе (носителе), содержащем физиологический раствор (90X), диметилсульйоксид (5 ) и эмул. 4 (5 ), вводили в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные-носителем, в тнпичном случае имели оценку по плаванию 9, в то время как применение антирепрессанта снижало степень неподвижности, что приводило к уменьшению оценки по плаванию.

Сравнение антирепрессантной активности предлагаемого соединения и ролипрама на модели отчаяния в поведении приведено ниже:

Соединение

1646488

Таким образом, реализация предла- отличающийся тем, что гаемого способа позволяет получать проводят циклизацию соединения формусоединение, экзо-изомер которого пре- лы восходит по антидепрессантной актив5 ности ролипрам в 17,8 раз.

Формула изобретения

Способ получения 5-(3-(бицикло 2, 10

2, 1)-гепт-2-илокси)-4-метоксифенил гексагидро-2-пиримидинона формулы

С-NH

)(2

HN

0=(HN

15 в реакционно-инертном растворителе при комнатной температуре в присутствии тетраацетата свинца.

Составитель Р.Плутицкий

Редактор Н,Киштулинец Техред С.Мигунова . Корректор Т.Палий чаказ 1353 Тираж 247 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,303