Способ получения производных 1,4-дигидропиридина
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидропиридина ф-лы I где R - С1 или CFj; R2 - группа ф-лы а) С02-(СНг)п -N-CH -CH -NUr bCH,-СН2 , где , Аг -фенил, замещенный группой -ОСН, или б) С02-(СН2)2 -Ш-(СН2)2-0-Аг, где Аг - фенил, замещенный двумя группами - ОСНд, проявляющим положительный инотропный эфс , СО фект и активность в качестве альфа - антагонистов. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут из 4-(0-метоксифенил)- 1-пиперазиналканола или OH-(CHg.)2- NH-(CH2), где п, Аг и Аг « имеют указанные значения и соединения ф-лы (I), где RZ группа -С(0)С1. 3 табл. IESIE& сд
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
1 1
Ь» ) .,ß1È
R1 НR2 НЗ
02Ы СН5
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4356767/04 (62) 4203187!04 (03.08.87) (22) 04.11.88, (31) 892293; 064361 (32) 04.08.86; 30„06.87 (ЗЗ ) US (46) 15.05.91. Бюл. Р 18 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Александр Лоренс Джонсон, Петрус Бернардус Мартинус, Виллибрордус Мария Тиммерманс, Филип Ма и РуА Ричмонд Уэкслер (US) (53) 547.822.07(088.8) (56) Патент СИА Р 4537881, кл. А 61 K 31/44, опублик. t 985.
Пат ент CIQ. 9 4 248 8 73, кл. А 61 К 31/44, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЕ
1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение относится к гетеро:циклическим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидропиридина A-лы I
Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,4-дигидропиридина, проявляющих положительный инотропный эААект и активность в качестве альфа„ -антагонистов, что может найти применение в медицине.
Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих,,SU„;, l АЗ (51)5 С 07 D 401/12, 211/90//А 61 К 31/44 (С 07 Э 401 /1 2: 211/90 - 295/ЭЗ3) где R — Cl или CF9, К вЂ” группа А-лы
a) C0 — (СН ) -И вЂ” СН -СН -N(Ar ) -СН Ф-1
-СН, где n=2-4, Ar Àåíèë, замещенный группой -ОСН, mm б ) СО. - (CH< ) z-МН-(СН ) -0-Ar, где Ar" — фенил, замещенный двумя группами — ОСН g, проявляющим положительный инотропный эф1
Аект и активность в качестве альфа антагонистов. Цель — разработка способа получения указанных соединений.
Получение ведут из 4 †(0-метоксифенил)—
1-пиперазиналканола или ОН-(СН ) —
NH-(СН ) -OAr ", где n, Ar и Ar имеют указанные значения и соединения
А-лы (I), где Rg — группа --С(О)С1.
3 табл. ценными Аармакологическими свойствами.
Пример 1. Получение 1 4 †д гидро 2,б-диметил-5-нитро †4 †(трифторметил)-фенил — 2-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил этилового эфира
3-пиридинкарбоновой кислоты.
К суспензии 1,5 г (4,3 ммоль) кислоты в 19 мл сухого хлористого метилена добавляют при перемешнвании при 4 С в атмосфере азота 1,01 r (, -» . -т .""1<(0. 117,7 П ? TII «Этотрт(С ТО ГО Л("-(° 1(В((.
" .-,;(= (.. . О."1 1". .(К 11г)7<1 Л(171. . -.У()(Ц.(oil (< :Е ((o7r- t1(= о:-l;;.t,1äf Iirr(J;rо — 35 (; Aob чнг(<7((у(.
О l( .) / Г 1 7, u (..".. 1 3.",f 1 1 -(-,О -:(ЕТ<ТК - 11АЕН11111 - (JIИПЕР(ЧЗИНЭТЯИО
ЛЕ Г т, гт МЛ Ст(ХОГО:<ЛGJ)ÐC TOÃO МЕЧ И,г(Е(<(Д,, ;. - Ктг(.IGIT IIÓ(f) С((ЕС17 ПЕPЕ((ЕТ(титт(Ч(()т
<) ((7
-Гт)11 г е,ГГ(T):(7<:Г-.(е () Y «, ) C, дo 0< C. — 71 (<е--, (1 (Г 1Чосле т г71 j 1Т-; 0(1171.:.1<((г(- tP P
C. .",:011(ЧЯ ОЧ(ЛЯ)7<<(е НН(71<1 (П(СЬ(1((е П НЕМ В 0 тт(ТЫ(г(,:ЗС f <ЧОр 3..(Ка))60<Н:.Т:- 1(ЗТРИН, С< ЗЯТЕ(4
;f . ТО! < ()()ГЯ(((7ЧЕС1 ". <ГИ (тг)23 J(y(È ii -Ц
:."", f117(г Етг(((i
i.J3Е .,), <(7ГТ 70:.Ч с, ТО < ((ОЯ)Ч т)ГЫОТ ОЧИС . Ji = .
„ .Г)0((;1 Tfj!"рЕ(Г)11170Г<д(((71ЕТ(Нд <КОЛОН1(Г1 (, > г(-7)- еПТ(.. (Тек а!.".::, в 1 .Lfui.ñ) „Пол 7 .Нг (,, 3 Г "Г1Е(1)1,(11 ;. ГКЕ.тт()ГО ДГРОДУК ("> I T" (t; ) (11((;- Г<(7 :-7 17 тт((ЗС; !1!1 (,, Г< (7Ц!(з-. 7) Т ТЛ ., -".. )-1.:.;т (.,, (1 г< C> / гтт l;; rji i () (1,7 .;,, (3 .;-Тчт<т((1(.чеч 7 7(f (,: 3., :. -Ин(. е"-, .".(3 ., -/ t -7 Г", ",, г- „1((7((,, "1()T "-.J, .; Г(ЬП.".Т Г (.т(, .7Е:-. -ТС г t7 7 Г ..(Е(. Вкт(т(7Г)1((1 ТЗЯ((T B ТС -((- и Я(- МИН ,.c П;..11 7() (.:, 11 ОС „.е TIP ÃÎ Р 3 <т((г(0,. :, - -ИСТГНТ(е 1"".Г)р(;)я(Г(-(((Г". и с(7едст30(ri Сь(стjjoi О (t)II- Jьч , :< I-„. ()I Г(Е, ЕЛ СЧ ЕКЛНННЫ(1 ((ГИЛЬТР < L ° ЗДКТ)Д1(,"Д;(ЕTCF г)ИУ(ЬЧ РОМ;,(т;г)ЧИ(ГР Н(! ЕГО ОЦЕ(11 IReTСJ(lOC,)ÅJ(C((<071<(С",ИНТИЛ= .ГТТЯНГИОН(ГОГO (ЧЕТНИКЯ ° Ь К Чт(ЕСТЧ)Е КОЛИ " ЧЕСтЯЕН -101=1 a.(j.<)<(.TТЕРИС ГИКИ СРО,;:= -.:-:Ч (O()rJÈI1CI(<(ß ПО гтНО(Г(ЕНИ .77 К <Ч, 11(- )Е, t адтр(епорепет(ч .)()ам исп->ль.": и:,т j((r; --Tfó(,.t и TГн ЗНР Г(0(ЧУИ КОI(Цет:тон".,:.. Г,a, Il„@ÐO, 17(7< gg,t КОТ<7Р<Ч<(С О О" 1! < . i""ТН)гЕТ:7 . !3:" МЕ(((ЕН1(Я ОТ ОО(г(ЕГО КО.(ИТЧЕСТТЗ;:;С СЯ)(--,НН(10) а (i() 11РсАЗ(ОЗИ.rP1 (J1(I7C1T(CT(ЕГГ И(Е Г .OOГ,С . 3;-. Jio 0 1"(й,& Н:ПГ . 1<. КЯ((Р ттЕI<1 (Ort-Р(1,. ((г;<11 .-7(f(;; г, тттт (г i(0 ст(у(<11(нрн(1(7; 3 ((— 1.1 I :. pт :д(и((fI( Г Jт (т г 7 Г y i (7 <т((т 17 Ото((117< т;(, O . 1 (Р "", (< 71 и<о(1. (,-< .Г((гтт, (7 (, 1 ","7< ;-: г.-., 31,(с ч(() оl (Гт(1)(ьтт (711 7 тц; (. (Тет) р 3 ("! f . (1тн(ть(11 (т)((дт ь<Р,Г, .ИН (,I TJ(Г(т (.",(Нгт «г, ЧЕГТ .-,<;;1., (77 КАТТЕ ; 7;".1, 7, 1 -" Н(1 171 7< ЕТСУ .I ТЦ.."»;- С(,т-т,(тс(ТО Цест<(и(((Е(..- ИЗО(1()Е . Е:, <((О и I!I(! ТР;.(<1,КОЛОТ <Итт (КИК 3-: СГ(ЕТ)И,-I(:.-"1 0 17 i!::!, I . (:,,<г,, Г: ii.. (,,, ;, „ l ГГ(г,7,,<, Т(1(ГГГ; <7 .Г!,.i .;1(: -"11)- -;:е":озжтя III)(I 1(Ил"тчи(т .,-. Т(т ;г(-,; (,, -,.-., И --ц<1,, !.Г ";; О n (JOJ ((= 1(ИИ TIGJ!O (11"- .-7<1 - : -<О "Ii(-ЧРО11:: - (" т- <рясу 1 г;: т)г И)г -JÝÐCКИХ СЗ(1110-(%З-СК (:..«ОК, ° Ет)Г IS((nj Г (((T . (чу< г.,-(:ГГ.ТГ(тт.:;;: ттО<71;ОГ((0 AD Ä,(Ip=,OP, t(тдт(тт(1((1Г„;(; . Гт<К(11 .,: f. Л (Г I (:ОС (;,(„ПР КЧ >)OCT((. Ó<(f(г ГДЕ(-t t - <т(Ч(. Т г (-„У 111i .-..".. И(IU)JÒI < Е i) J< .::: 7(йт l та . " .TIЕ . .j .) J Ol 5 165001 По истечении периода уравновешивания продолжительностью 1 ч регистрируют контрольные значения по развиваемому натяжению (ДТ, в г). Затем в сосуды для,ткани добавляют испытуе- 5 мые соединения, постепенно наращивая их концентрацию до максимального значения, равного 10, получая в результате кривую в координатах концентрация — отзыв. Значения.развиваемого напряжения ДТ получают после того, как воздействие лекарственного средства достигнет .участка плато кри- вой при времени выдерживания дпя каждой из концентраций, равном 5-8 мин. Для каждой из концентраций испытуемого соединения рассчитывают процент изменения по отношению к контрольному значению. 20 Полученные результаты приведены в табл. 3. Аналог по структуре и действию Ri О 02 М С 1 Щ Сн, Н С 3 0 2N С02СН3 3C N НЗ Н полученное 1ll s1tU взаимодействием .соответствующей кислоты и РС1, где ,, R< имеет указанное значение, под-! вергают взаимодействию с соединением общей формулы ЗО Бэй К 3644. Таким образом, преимущество соединений (I) заключается в том, что они проявляют инотропную активность, но не оказывают токсичного сосудосуживающего действия, которое оказывают известные соединения (такие как Бэй К-8644). Сочетание активности Са-агониста и альфа, -антагониста в одной молекуле 4О открывает новые возможности для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застойными явлениями. или 0H-(CH ) -NH-(CH ) -OAr" где n, Ar и Ar" имеют указанные значения ° формула изобретения 45 30 06.87 при Р-2 гру па фор у a) где п=4 группа формулы б) -СО -(CH>)<-NH-(СИ ) -О-Ar Ar " — фенил, замещенный двумя группами -ОСНЗ. R1 R2 I 3 N 3 50 Способ получения производных 1,4дигидропиридина общей формулы 6 где R,— Cl или CF R группа формулы G) С02-(CH2)g N N Af где п=2-4, Аг — фенил, замещенный группой -ОСН или б) СО -(СН ) -NH-(CH>) О Ar 1 где Аг" — фенкл, замещенный двумя группами -ОСН,, отличающийся тем, что соединение общей формулы OH — (СН 2)g — N N-АГ / \ При ор ит ет по пр из на ка м 04 08,86 при R(— Cl, CP y R — группа формулы ;0)-С02 (CH2)h Ь-АГ % где п=),3, Ar — метоксифенил . 1650011 В К R К1 R6 7.1 С Пример, <19 Снзо . СН сосснсснс(О(с О . СНО 125-126 2-СГ NÎ сн,о СН со,сй,сн, . СН 180-183 3-СР ИО Н си о СН Сосснсснс(СМ СН снзо СНС СОССНССНСН, Н CH 2-Cl ИО 3-Cl N0x снзо СН CO (CH>))NH(CH))g CH сн,о снбо СН со2(сн2)2ын(сн2)2 СНэ СНБО CH со,(СН,1,Нс,н ) 185-188 2-CZ Яо 3-ср яо, Н СН> (Стеклообразное твердое вещество)* СН > (Стеклообразное твердое вещество)** 2-СГ . NOg СН30 СНС сос(сн,> нс н 3-С Ю, 8 2,45 (синглет, ЗН); Н); З„ОЗ (мультиплет, 4Н); 4,20 (триплет, 2Н); 6,83-7,41 (мультиплет, 9Н). Н) . Н). *Спектр ЯИР (COGl ) о " 3 **Иасс-спектр: 589,27 **"Иасс-спектр: 589,28 ЯЗ ВЬ 4 Ц 2,29 (синглет, ЗН); 2,63 (мультиплет, б 3,85 (синглет, 3H); 5, 76 (синглет, 1Н); (из расчета 589,26 И+ (из ра счета 589,26 N-". Таблица1 (Стеклообразное твердое вещество)* 1650011 Таблица2 Данные по сродству по отношению к каналам подачи ионов кальция и к альфа -адреноцептору I пвннав, свнзывание (н)-ниерендинина свнвывание 1 1Й1Ф Сто М (празозина С О Я Таблица 3 Пример, N Характеристическая** активность Ес (М} 5 о Контр ольБзй К 8644 2 3. *ЕС (И)=Концентрация, при которой значение ДТ увеличивается Hà 50Х по сравнению с контрольным значением. +" Характеристическая активность представляет собой отношение максимального воздействия испытуемого соединения к воздействию Бэй К 8644„ выраженное в . Составитель И.Ваняикова Техред МаДидык . Корректор Н.Ревская Редак ор А.Долинич 1акзз 1526 Тираж 249 Подписное ВНИИА Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 2 5 2,9х10 1,4х10 7 7,3х10 8 8,3х10 3,0х10 7 9,9x10 1, 5х10 4,4х10 2,7x10 5,6х10 3,0х10 ++ 6,0х10 ь 8, Ох10 9,6х10 7 4,9х10 >10 3,0х10 9, 7х10 100
