Способ получения производных индола или их гидрохлоридов, или тартратов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных индола ф-лы 1 где Pv 1 - СН } и пи бензил, К - Hs Fs Br s СНч или мстоксигругата, Pv.3 + R. - оксигруппа, или один из радикалов - |HS а другой - метоксигруппа, пунктирная линия - простая или двойная связь, или их гидрохлоридов, или татртратов, позволяющих снижать кровяное давление и брэдикардизирование. Цель - разработка способа получения более активных соединений Получение ведут из производного 2-ацетилиндола с Ns N-диметилметиленапмонийгалогенидом с последующей обработкой полученного соединения N-хетил(оензил)ч-пиперидон затем основанием и переводят в соединение I, где В ч и R4 -оксигруппа, а пунктирная линия - двойная свяьь, Почуч ч:;иое соединение в случае необхолкмости гидрируют в присутствии катализатора в инертном растворите- i.e до соединения1 ф-лы I, 1де в положениях 4 и 5 находятся метиленгруппы, а атомы водорода в псложениях- 4а к 12а иис-ориентированы по отношению друг к другу или восстанавливают и одновременно метилируют в соединение ф-лы (I), где один из радикалов RJ и 1Ц метоксигруппа, а другой Н с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида, или тартрата„ 4 табл. о С |%Ш8Ш 0

СОЮЗ СОНЕТСНИХ социдлистичесних

1 ЕСПУЬЛИН

СВ> К1

ГОсудАРстБенный нОмитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯЧ И ОТНРЫТИЯМ пРи Гннт сссР

{21) 4б13б97/04 (22) 07.03,89 (31) Р 3807533.4 (32) 08. 03.88 (33) DE (46) I 5.05.91. Бюл. 1 - i8 (71) Др . Мадаус ГмбХ унц Ко (ПЕ) (72) 1(лаус Герлер, Всльф Гриммингер, Карл Петер Оценталь (13E) и Пьер

Поть е (ER) (53) 54 7. 751.07 (088,8!

{5б) Машковский К.Д, Лекарственнь.е ср едства. М.: Медицина, 198б, т, 1., с. 288, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х

tiH;P3IA ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ, ИЛИ

ТЛРХРЛТОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям,. в частности к получению производных индола ф-лы I где R 1 — СН или бензил, Я вЂ” Я

Г, Вг, .СНq или иетокс. группа, Р з + (Я)5 С 07 D 471/04//(С 07 0 471/04, 209: l0, 295:04) оксигруппа или один из радикалов ..

Н, а другои — метоксигруппа, пунктирная линия — простая или двойная связь, или их гидрохлоридов, или татртратов, позволяющих снижать кровяное давление и брэдикардизирование. Дель — разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут из R< — производного

2-ацет:=чиндола с М, N-диметилметиленаммонийгалогенидом с последующей обработкой полученного соединения

N- :åòè ; (б ензнл) :-- иперидон,, затем основание и переводят v соединение ф-лы T., где Р < и R@ — оксигруппа, а пунктирная линия — двойная связь, По.-,учeêíoå соединен е в случае hc:— обходимости гидрп уют в присутствии катали==a; ора в инертном растворите., е до соединения ф-лы I> где в по- л ож ения х 4 и 5 находятся метил c .нгруппы, а oòàìû водорода в положениях4а и 12а цис-ориентированы по отношению друг к другу или восстанавливают и одновременно метилируют в соединение ф-лы {1), где один из радикалов

R - и R < метоксигруппа, а другой Н с последующим выделением целевых продуктов B свободном вщ е или в виде гидрохларида, или тартрата. 4 табл.

1650012

Изобретение относится к получению новых производных индола общей формулы

10 где К вЂ” метил или бензил; — водород, фтор, бром, метил или метоксигруппа;

R) и 2 — вместе означают оксогрупп у илн один из радикалов означает атом водорода, а другой — метоксигруппу, 20 пунктирная линия означает простую или двойную связь, или их гидрохло ридов, или тартратов, позволяющие снижать кровяное давление и брэдикардизирование.

Цель изобретения — разработка на оспове известных методов способа получения новых производных индола, обладающих ценньпчи фармакологическими свойствами при низкой токсичности. 30

Пример 1, Получение 1, 3, 4, 4а, 5, 7, 12, 12а — октагидро-2-метил-2Н-пиридо- 3,4: 4, 5) öèêë огепт— 1, 2-б)индол-6-она (ST-MG 350) .

Стадия А. 2-Ацетил-3-{И,Б-диметиламинометил/индол) .

Суспендируют 187 г (2 моль) N Nдиметилметиленаммонийхлорида в атмосфере инертного газа. (азот или аргон) в 28 л безводного ацетонитрила. Пере- 40 мешиваемую суспензию смешивают с

159 г (1 моль) порошкообразного и высушенного 2-ацетилиндола, нагревают до кипения и при постоянном перемешивании 7 ч охлаждают равномер- 45 но до 25 С, при 29-25 С продолжают

Ф перемешивать в течение ночи. Ацетонитрил удаляют дистилляцией в вакууме и .оставшийся остаток вносят в

20 л воды и значение рН среды Уста навпивают до значения 9-10 добавлением концентрированного раствора гидроксида аммония. Этот раствор трижды перемешивают с порциями по 5 л дихлорметана. Соединенные органические фазы соединяют и промывают 5 л воды.

Органические фазы высушивают при добавлении безводного сульфата натрия, фильтруют и смешивают с 5 л трет-бутил-метилового эфира. Дихлорметан далее отгоняют, в результате продукт кристаллизуется. Его оставляют стоять1 на ночь при +4 С. Продукт отсасывают р промывают н-гексаном и высушивают в вакууме. Выход; 141,7 r (65,6%) ., Стадия В, 2-Ацетил-3-(N-метил-4— (j пиперидон-3 -илметил) -индол.

Растворяют 140,4 r (0,65 моль) полученного на стадии А соединения в 4,8 л сухого ацетонитрила перемешивают 293,8 г (2,6 моль) N-метил-4пиперидона и кипятят 24 ч при т.кип. флегмы. Реакционную смесь испаряют в вакууме до тех пор, пока остаток является еще rомогенно жидким. Продукт осаждают перемешиванием с дихлорметанам, отсасывают и промывают н-гексаном. Маточник высушивают досуха дистилляцией, переводят в раствор кипячением с дихлорметаном и продукт осаждают охлаждением, отсасывают и промывают н-гексаном. Выпавшие фракции продукта так основательно перемешивают с трет-бутилметиловым эфиром, чтобы в Н-ПМР спектре нельзя

1 быпо обнаружить N-метил-4-пиперидон.

Продукт затем становится таким чистым, что его после основательной сушки можно применять для циклизации.

Выход 117,3 r (63,5%) .

Стадия С. Получение соединения формулы 1, 3, 4, 5, 7, 12-гексагидро2-м етил-2 H-пир ид о 3, 4: 4, 5 J цикл о( г епт- (1, 2-б индол-б-он.

Растворяют 113,6 г (0,4 моль) полученного в стадии С соединения в

5,3 л абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере инертного газа {азот или аргон) приблизительно при 40 С, охо лаждают до 25 С и перемешивают с

134,6 г (1,2 моль) трет-бутилата калия. Перемешивают 30 мин при 20-25 С и затем добавляют 12 r насыщенного раствора поваренной соли. Полученную смесь трижды экстрагируют с порциями б,б л дихлорметана на ультра-турраксе. Соединенные дихпорметановые фазы промывают до нейтральной реакции по возможности мало насыщенным раствором поваренной соли, высушива— ют над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют досуха на роторном испаритепе под вакуумом. Сырой продукт применяют немедленно для гидрирования (стадия D) . Небольшое колич ест во из ом еров двойных с вя з ей в сыром продукте не оказывает отрица165001 тельного влияния на результат гидрирования.

Выход 72,4 r (687.).

Таким же образом и при использовании соответствуюцих замещенных

5 соединений общей формулы U из стадии В были получены ненасыщенные соединения I, указанные в табл .1.

Стадия D: Получение целевого соединения (SI-WG 350) .

Загружают в снабженный мешалкой, находящейся в атмосфере аргона,автоклав 72 r палладия на активированном угле (5X палладия, сухого). и добавляют раствор 72 г (0,27 моль) полученного в стадии С вещества в 3,5 л чистого тетрагидрофурана, Гидрируют при нормальном давлении при 20-25 С до 20 окончания поглощения водорода (6070 ч). Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют досуха на роторном испарителе под вакуумом. После повторной кристаллизации из метанола получают чистое целевое соединение.

Выход 68 г (947).

Таким образом и при использовании соответствуюцих замещенных ненасыщенных соединений из стадии С получают соединения общей формулы (Х) указанные в табл.2.

Пример 2. Переведение полученного на стадии D соединения SI

WG 350 в гидрохлорид.

14,5 г свободной фазы растворяют в 90 мп метанола. После добавления

5,22 г 32Х-ной водной соляной кислоты продукт после добавления диэтило40 вого эфира количественно осаждается в виде кристаллов.

Гидрохлорид отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и при 40 С высушивают в вакууме. Т.пл. чистого соединения 299-300 С.

Пример .3. Получение соединения: 1, 3, 4, 4а, 5, 6, 7, 12, 12а нонагидр о-б-метокси-2-метил-2-Н-пири-4.. до 3, 4,: 4, 5)-циклогепт11, 2-б)индола

C 50 (SI-WG 35.7) .

268 мг (1 ммоль) полученного в стадии D соединения SI-WG 350 растворяют в 200 мл метанола и перемешивают с 80 мг (около 2 ммоль) боргидрида натрия 2 ч магнитной мешалкой при комнатной температуре. После этого испаряют на роторном испарителе приб2 6 лизительна до 20 мл, смешивают с

200 мп воды и полностью экстрагируют хлороформом. Соединенные фазы хлороформа высушивают. над безводным сульфатом натрия, фильтруют и высушивают досуха под вакуумом. Продукт хроматографируют через силикагель 60 элюирующей смесью, об.Х: хлороформ: метанол:вода 59:33:8.

Выход 180 мг аморфного вещества (эпимерная смесь по отношению к метокси-группе в отношении 4: 1).

Пример 4. Получение соединений: 1, 3, 4, 7, 12, 12а-гексагидро2-метил-2Н-пиридо 3,4: 4, 5 цикло-,. г гепт (1, 2-б)индол-6-îíà (SI-WG 359), f,3, 5, 7, 12, 12а-г ексагидро-2-метил2Н-метил-2Н-пиридо 3, 4 : 4, 51циклогепт (1, 2-б индол-6-она (SI-WG 360), 1, 3, 4, 5, 7, 1 2-г ексагидр о-2-м етил-2Н-пиридо(3, 4,:4, 5 -циклогепт (1, 2-б)индол-6-îíà (SI-WG 334а) .

Если в стадии С из примера 1 в качестве растворителя применяют вмес. то тетрагидрофурана такое же количество смеси 1,4-диоксана и N Н-диметилформамида в соотношении 2:1 при прочих равных условиях, то преимущественно получается SI-WG 360 наряду с изомерами SI-WG 334а и SI-WG 359.

Все три изомера можно разделить с помощью хроматографии на силикагеле

60. При дробном элюировании смесью дихлорметан/метанол 93:7 — 70:30 получают соединения SI-Ж 359, SI-WG

360 и SI-WG 334a в указанной последовательности.

Характеристики этих веществ, а также веществ, полученных по аналогии SI-ИС 398 (R > = Br) приведены в табл.1.

Фармакологические исследования.

Было обнарукено, что полученные соединения в различном объеме изменяют измеряемые величины функции кровообращения.

Крыс обрабатывали группами по

6-8 животных внутривенно соединениями (I) в виде хемитартрата дозой соответственно до 10 мг/кг . В качестве растворителя для соединения служил 0,9_#_-ный раствор поваренной соли. В качестве контрольного вещества инъицировали 0,9Х-ный раствор поваренной соли. Перед началом опыта и по окончании опыта пробы крови- взвешивали и определяли концентрации газа в крови.

1650012

0б-Антагонистическая активность была определена на женских особях биглей с весом тела около 15 мг. Соединения, которые подлежали исследованию (в виде хемитартратов) вносили в тироде-раствор, в качестве сравнительного вещества (сравнительный антагонист) служил фентоламин. В качестве контрольного вещества применяли только раствор тирола, сравнительный антагонист бып DL-норадреналинг идр охл орид .

Результаты быпи следующими

Соединения рА„ +4-S .

7, 19+0,68

Бып подтвержден g-адренорецепторный специфический момент воздействия соединений с помощью изучения проникновения рецептора, в котором для соединения SI-MG 350 было обнаружено 50Х-ное проникновение (ЗС означение) маркированного лиганда ЗН-празо-8 лина при концентрации 3,3 «10 моль (фентоламин = 1,8х10 8 моль) . Не быпо обнаружено разницы у p(-рецеп2 торов в конкуренции с Н-празолином.

Такого же рода тестовые способы с соответствующими лигандами показали отсутствие конкуренции вокр уг Р-рецепторов и специфическими местами связи калия или натрия.

Совместимость соединений (Х) очень хорошая. Измеренная акутная токсичность при пероральном введении у мышей ленмт в .интервале от 150 до

225 мг/кг. При внутривенном введении

Ш. у мышей лежит в интервале от

24, 0 до 34, 0 мг /кг .

Способ получения производных индола общей формулы I

В

При обычных методах исследования наркотизированных крыс смогли доказать, что соединения (Х) не обладают интеракцией с гистаминным или холинным механизмом. Они не обладают

>5 также блокирующим бета-адренорецепторы эффектом, так что бьли предприняты исследования, касающиеся возможного влияния M -адренорецепторов. где R < - метил или бензил;

 — водород, фтор, бром, метил или м ет оксигр уп па;

После обработки соединениями наркотизированных крыс следили за изменением кровяного давления и частотой сердечных сокращений через каждые

2 ч и определяли соответственно максимум эффекта. Результаты приведены в табл.3.

Оказалось, что соединения (I) ока зывают влияние в зависимости от дозы 10 на частоту сердечных сокращений и снижение кровяного давления, Кроме того, обнаружено это дейст.вие для SI-1Ж 350 после других видов введения и у других видов исследуемых животных. Так, нижняя эффективная доза в случае интрадуоденаль- SI-NG 350 6,88+0, 73 ного введения у крыс и кошек состав-f ляет 1 мг кг

Соединения (Х) не оказывают anèÿ- 20 Фентоламин ние в кардиоваскулярном эффективном ин "ppaane дозировок ни на спонтанное поведение,. — ни на спонтанную моторику, но онканальгетически эффективны как показали соответствующие иссле- 25 дования на мышах, проводимые обычным образом.

Даже после деспинализации у крыс как снижение кровяного давления, так и уменьшение частоты сокращения серд- 30 ца вызывалось как БХ-VG 350 так и

Другими соединениями (Х)

Эти результаты и исследования у изолированных с кровоизлиянием правого или с 1 Гц стимулированным левым предсердием морских свинок показали, что полученные соединения обладают прямым механизмом действия на сердце.

Применяли животных с величиной веса около 500 г, разделив их на группы по 4 животных Соединения которые подлежали исследованию растворяли в растворе тирода (поваренной соли 50350) об,об) и устанав- 45 Ф о р и у л а и 3 0 b р е т е н и я пивали желаемые концентрации в лечебной жидкости. Опыт проводили известным образом. Результаты приведе-. ны в табл.4.

1650012

R, 10

Таблица 1

Ненасыщенные соединения общей формулы (Х) Общая формула, Положение Примол.масса двойной мер связи

Соединение заместители

3 4

4а-12а 1-с

SI-MG 334а

С„Н N O

266. 342

R =СН

SI-MG 359

17 10 и

266. 342

4а-5

R = Н

R, =СН

$I-MG 360 с„, н 1в 1 0

266.342 к =н

Rg и К вЂ” вместе означают оксигруппу

Ф или один из радикалов означает атом водорода, а друrой — метоксигр уппу, пунктирная линия означает простую или двойную связь, или их гидрохлоридов, или тартратов, о т л и ч а ющийся тем, что соединение общей формулы II

С вЂ” СН з

Н О подвергают взаимодействию с N,N-диметилметиленаммонийгалог енидом до получения соединения общей формулы

III

R сн;м(сн,), !

N С вЂ” CH з

Н О где Rg имеет укаэанные значения, на которое, действуют соединением общей формулы IV:

R, где К1. имеет указанные значения, до образования соединения общей формулы V где К,1 и R имеют указанные значения которое обработкой основанием пере15 водят в соединение общей формулы I гд е R и Ry означают оксогр упп у, а пунктирная линия — двойную связь, полученное соединение, в случае необходимости, гидрируют в присутствии катализатора в инертном растворителе до соединения общей формулы I,ãäå в положении 4 и 5 находятся метиленгруппы, а атомы водорода в положении

4а и 12а цис-ориентированы по отношению друг к другу или восстанавливают и одновременно метилируют в соединение общей формулы I где один из радикалов R з и R означает метоксигруппу, а другой — атом водорода с

30 последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида или тартрата.

1650012!

4а-4

4а-12а

1-с

SI-WG 421

4а-12а

1-с

Насыщенные соединения общей формулы(Х ) Т. пл., С а

С оедин ени е заместители

210

200

243

216

R2 -- ОСН, SI-WG 378

R2= CHg

R =СН, 1

SI-WG 418

R = F

R, =СН

SI-WG 398

К2= Br

R, = СН

SI-WG 448

R = ОСН

= снЗ

R2

R„- =Н2 - 0) SI-WG 350 к =н

SI-WG 379 к, =сн

SI-WG 419 2

SI-WG 399

R2= Br

SI-Ис 449

С б Н2оН,О

280,369

17 17 ™2

284.333

C,,7Н BrN O

345.238

С, Н2,И,О2

296.368

С gg H22 М20

342.4396

Общая формула, мол.масса высокорастворим.

CrrH20N20

268.358

С Н И О

282.384

C „Н t9FN O

286.348

С i7H 1 ВгИа0

347.2538

С „Н„Н,О, 298.384

Продолжение табл. 1

4а-12а 1-с

4а-12а 1-с

Таблица 2

1650012

Таблица3

Доза

Изменение кр овя ног о давления (среднее давление), Ж

Изменение

Соединение сердечных колебаний, Ж

15,8

16,5

31,5

14,5

2!,9

28,4

1 mg/kg г Д/18

5 mg/kg

2 mg/kg

5 пщ/1с8

5 mg/kg

10 m/kg

1.v

1,v

1 ° ч

SI-WG 350.

19,2

25,7

7,2

23,0

1.d

1.d

11,6

22,9

6,1

5,5

1.ч

1.v;

SI-WG 357

17,2

25,9

30,1 г mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

2 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

2 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

2 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

2 mg/kg

5 mg/kg

1O mg/kg

21,2

19,6

20,8

1.v

1.v

1.v

SI-WG 334а

10,3

23,0

34,2

10,7

14,3

22,2

SI-WG 360

1.v

1.v

1.v

19,2

22,0

17,4

23,9

SI-ИС 379

1 ° V

1.v

SI-WG 399

1.v

1еv

1.v б,б

12,1

10,6

21,4

26,?

SI-WG 419

7,5

12, 1.

22,8

1 ° v

1.ч

1.v

16,0

10,0

22,0

SI-WG 449

1.v

1.v

1.v

12,0

17,0

Таблица4

Максимальный эффект Е, от исходного значения

Соединение

Доза, мг/мл

Левое лр ед с ердие инотроп равое лредсердие ронороп

+ f6 - 25

SI-WG 350

2,0 pg/пй

+ 17 — 31

+ 23 -47

10,0 р8/ml

20,0 ря/ml

1650012!

Продолжение табл.4 (14

29

43

19

19 н g/ml

p g/ml д g/òol g/тт1 р8/ml

vg/тт1

pg/ml g/ml

Vg/ml

pg/ml

pg/m1

pg/ml

pg/ml р g/m1

pg/ml

Ь а/т1 рg/ml р g/ml рд(т1

tg/m1

p g/ml р g/ml

pg/пт1 р g/ml

SI-MG 334а

2,0

10,0

20,0

2,0

10,0

20,0

+ 26

+ 25

+ 33

+ 17

+ 32

+ 24

SI-MG 357

SI-VG 360

2,0

10,0

20,0

+ 17

+ 39

+ 56

29

БХ-MG 379

14

46

0,5

2,0

4 0

10,0

+ 8

+ 24

+ 24

+ 23

SI-MG 399

0 5

2,0

4,0

10,0

+ 5

+ 25

+ 13

+ 5

22

43

66

83

42

БХ-NG 4 t9

0,5

2,0

4,0

10,0

+ 6

+ 6

27

БХ-MG 449. 2,0

10,0

20,0

+ 16

+ 23

+ 20

t9

Составитель И. Ьочарова

Редактор А. Долинич Техред М.Моргентал Корректор Т. Палий

Тираж 243

Подписное

Заказ t 52 7

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина.,101