Способ получения имидазо(1,2- @ )пиримидинов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазо(1,2-а)пиримидинов ф-лы N N FV-X R ххм где R{ - 1,2,4-оксадиазолил-З, замещенный С -С -алкилом, который может - быть замещен одним или несколькими атомами фтора; RЈ и одинаковые или различные Н, С -С -алкил или R2- и R -тетраметилен; Х - 0 или S; R - Cj - Cj-алкил, которые обладают анксиолитическими свойствами Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией имидазо(1,2-а)пиримидина с солянокислым гидроксиламином с последующей обработкой диметилацетамидодиметилацеталем ф-лы (CHgO) C(D)N(CH9)2 , где D - С -С -алкил, который может быть замещен одним или несколькимие атомами фтора. Новые соединения в л/6 раз активнее известных соединений 2 табл. s /)

1 А3

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATEHTV нов ф-лы

N и

R% — Ххт) в

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4005003/04 (22) 18.12.85 (31) 8432073 (32) 19.12.84 (33) FR (46) 15.05.9 1. Бюл. N - 18 (71) P ус сель-10клаф (FR) (72) Роджер Джон Гиллеспи и Уилфред Роджер Тулли (СВ) (53) 547.859.4.07 (088.8) (56) Европейская заявка 1(- 104104, кл. С 07 D 487/04, 1983 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕЕ1ИЯ ИМИДАЗО(1,2-а)

ПИРИИИДИН ОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению имидазо(1, 2-а) пиримидиИзобретение относится к способам получения новых производных имидазо(1,2-а)пиримидина, обладающих ценными анксиолитическими свойствами, которые могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения — разработка способа получения новых имидазо . . (1, 2-а) пиримидинов, обладающих более высокой анксиолитической активностью.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1 ° 6-Этил-7-метокси-5- метил-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)имидазо(1,2-а)пиримидин. (51)5 С 07 D 487/04//А 61 К 31/505 (С 07 D 487/04, 235:02, 239: 70) 2 где R(— t 2,4-оксадиазолил-3 замещенный С -С -алкилом, который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора; R - и R - одинаковые или различные Н, С -С -алкил или

R - и Rg-тетраметилен; Х вЂ” 0 или S;

R4 — С 1 — С -алкил,i которые обладают анксиолитическими свойствами. Цель— разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией имидазо(1,2-а)пиримидина с солянокислым гидроксиламином с последующей обработкой диметилацетамидодиметилацеталем ф-лы (СИ О) С(0)М(СН ) гд.e D — С<-С -алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора. Новые соединения в

6 раз активнее известных соединений

2 табл.

Стадия Л: 6-этил-N-гидрокси-7мет окси-5-метилимидаз о (1, 2-а) пиримнди н-2-кар 6 окс амид .

Суспензию 6-этил-7-метокси-5-метилимида з о (1, 2-а ) пиримиди н-2-кар б онитрила (S,О г), солянокислого гидроксиламина (2,82 r) и едкого кали (2,28 r) в этаноле (100 мл) кипятят с обрзтным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждают и BbIIIRBIIIHH продукт отфильтровывают, суспендируют в воде при перемешивзнии в течение 15 мин, отфильтровывают, а затем промывают водой и эфиром и сушат в вакууме, Получают

1650013 где К4Rg и К9

6-этил-N -гидр окси 7-м ет окси-5-метил- r имидазо(1, 2-а) пиримидин-2-карбоксамидин (7,96 г; 86%) т.пл. 249-250 С.

Стадия Б: 6-этил-7-метокси-5-метил-2-(5-метил-1,2 4-оксадиазол-3-ил)имидазо(1, 2-а) пиримидин.

Смесь 6-этил-И-гидрокси-7-метокси5-метилимидазо(1,2-а)пиримидин-2карбоксамидина (1,70) и диметилацетамиддиметилацеталя (3,5 мл) нагрева ют при 100 С в течение 15 мин, затем полученную смесь упаривают досуха и очищают хроматографией. Полученное твердое вещество перекристаллизовыва- 1g

:ют из водного метанола и получают 6этил-7-метокси-5-метил-2-(5-метил1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо(1,2-а)пиримидин (1,76 r, 95%) в виде белого, твердого вещества, т.пл. 176- 20

177 С.

П р и и е р 2, 6-Этил-7-метокси-5метил-2-(5-трифторметил-1, 2,4=оксадиазоп-3-ил)имидазо(1,2-а)пиримидин.

Добавляют при перемешивании при комнатной температуре 1, 7 мл трифтор уксусного ангидрида в раствор 1,2 r

6-этил-N-гидр окси-7-метокси-5-метилимида зо (1, 2-а) пиримидин-2-карб оксамидина и 0,8 мл триэтиламина в 30 мл ,цихлорметана. Смесь нагревают до

45 С за 30 мин, охлаждают, промывают водой, высушивают и концентрируЮт досуха. Соединение перекристиллизовывают из этилацетата и получают указанное соединение с выходом 95%, т.пл. 197-200 С.

Аналогично описанному в примере

2 исходя из соответствующего карбоР у д Р 40 мерам 3-5.

Пример 3. 7-Метокси-5-метил2-(5-метил"1,2,4-оксадиазол-3-ил)-6пропилимидазо(1,2-а)пиримидин (выход 87%), т.пл. 185-185,5 С.

Пример 4. 6-Этил-5-метил-2(5-метил-i 2,4-оксадиазол-3-ил-) -7метилтиоимидазо(1,2-а)пиримидин (выход 89%), т.пл. 209-210 С.

Пример 5. 6,7,8,9-Тетрагидро5-метокси-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо(1,2-а)хиназслин (выход 75%), т.пл. 218-222 С.

Соединения, получаемые по предлага-,,55 емому способу обладают высокой анкси-; олитической активностью, которую определяли модификацией метода Геллера и Сейфтера.

Данные по минимальным эффективным дозам (минимальные дозы, при которых появляется эффект по сравнению с контролем), приведены в табл. 1.

Соединение примера 2 сопоставляли с активностью известного соединения по тестам:

1. Подавление стресса, вызванного ультразвуком (А) .

2. Подавление конвульсий, вызванных лептазолом (В) .

3 . П от енцир овани е д ейс твия фенобарбитала (С) .

4. Время удержания на вращающемся барабане (13).

В тесте А соединения вводили интраперитонеально за 30 мин до начала опыта. В тестах В, С и D соединения вводили перорально за 1 ч до начала опыта.

В табл. 2 приведены дозы, об еспечивающие 50%-ный эффект.

Как следует из приведенных данных, соединения, получаемые по предлагаемому способу, проявляют анксиолитическую активность, превьппающую активность известного соединения (в 6 раз) .

Соединения по изобретению относятся к группе малотоксичных веществ.

Ф ор мула и з обр ет ения

Способ получения имидазо(1, 2-а) пиримидинов общей формулы

1, 2,4-оксадиазолил-3, замещенный С -С>-алкилом, который в свою очередь, может быть замещен или несколькими атомами фтора; одинаковые или различные и являются водородом, С

Су алкилом или R р и R> вместе — тетрамителен;

М < N ОН

Rlf, с. 3 2

1650013

Х вЂ” кислород или сера;

R4 С Сз отличающийся тем, что имидазо(1,2-а)пиримидин общей формулы

Э где R2 — К+и Х имеют указанные значения, обрабатывают диметилацетамидодиметилацеталем общей формулы (СН,О), С И(СН,), 1

D где R< — R+ и Х имеют указанные значенияя подвергают взаимодействию с солянокислым гидроксиламином, полученное соедийение общей формулы где D — С -С -алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами фтора

Таблица1

Минимальная эффективная доза, мг/кг

Пример

Таблица 2

Доза, мг/кг

Тест

Известное соединение

Соединение по примеру

0,6

7,4

10, 5.

Составитель В, Волкова

Редактор А. Огар Техред M.Moðãåíòàë Корр ект ор Т . Палий

Заказ 1527 Тираж 247 Подписное

ВНИЙПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

N N

УРсн

R2

А

В

С

2

4

10-5 О

3 5

21

49

200