Способ получения производных 2-имидазолидинона
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
4 .. сЬ .1».!
«:4 С ЬЯу ».,, Q)g$ „1Ц> (;,.f )pk„ I>., БИ Я Дд()-;—
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГННТ ССО
1 (21) 4613133/04 (62) 4203876/04 (86) РСТ/US 86/00958 (29.04.86) (22) 22.12.88 (23) 14. 12. 87 (46) 30.05.91. Бюл, Р 20 . (71) Пфайзер Инк,(US) (72) Николас Алекс Саккомано и Фредерик Джеймс Вкник (US) (53)547.783.07(088.8) (56) Патент США ь 4308278, кл. A 61 К 31/415, опублик. 29. 12.81, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ИИИДАЗОЛИДИНОНА (57) Изобретение касается гетероциклических вецеств» в частности получения произво ных 2- азол она об+ щей ф-лы СН=СН-С (ОБ.е) =C (ОВ., ) -СП=
=С-CH-NRg-C(0) HR@-CHz., где R1-Cq-C„полициклоалкил» К вЂ” СН » Кз- Cq-Cg
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-имидазолидинона, которые эффективны в качестве антидепрессантов.
Цель изобретения — получение новых производных 2-имидазолидиноиа, эффективных антидепрессаитов, которые являются менее рвотными, чем ролипрамо
Пример 1.1. Альфа-N-метиламино-3- (бицикло Г2.2. 1g гепт-2-илокси)-4-метоксибензол ацетонитрил.
3-(Бицикло 2,.2.1 гепт-2-илокси)-4метоксибензальдегид (3,5 r,0,014 моль}
„SU „„1653542 (Р1)5 C 07 В 233/32 // А 61 К 31/415
2 алкил, C -C - e H фенэтил» К Н
C) -С -алкил» С1-Сз-алканоил, которые
) как антидепрессанты могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание новых активных без побочных действий веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией сое° ° á ринения ф-лы CH=CH-С ОК
=C (0R ) -СН=С-С(БНК )-%П,„, где К вЂ” К указаны вьппе» в присутствии М»И«карбонилдиимидазола в инертном по отношению к реакции растворителе при 2030 С с последующим выделением целевого продукта или» при необходимости, когда в ней Р— Н. подвергают алкилированию или ацилированыо.. Новое соединение, например индан-2-ил, имеет активность ниже» чем известное, но доза его, вызывающая рвоту, выше в 2,5 раза (0,32 против 0,13 мг/кг), чем у ролипрама. 1 табл.
Сл растворяют в 50 мл этанола, добавля- 4» ют циашщ натрия (0,736 r» 0,015 моль) Ьф и хлоргидрат метиламина (1,0 г, 0,015 моль) и всю смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной темпера-: туре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором бикарбоната . Вь натрия и экстрагируют этиловым простым эфиром (Зх30 мл). Соединен- CA
: ные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (Зх х30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают
1653542
1Н-ЯМР (300 МГц, CDC1 ) дельта:
7,2 — 6,95 (мультиплет, 6Н); 6,8 ((мультиплет, 1Н); 5,1 (мультиплет, 1Н):
4,7 (широкий синглет, 1Н); 3,7 (муль«>5 типлет9 1Н); 3,61 (широкий синглет, ЗН); 3,2 (мультиплет, 1Н)", 2,6 (синглет, ÇH); 2,5 (мультиплет, 1Н); 1,9
4, 15 г (100%) цианоамина в виде прозрачного масла. Цианоамины получают в виде эндо:экзо смеси (7:3) бипиклоалкиловых простых эфиров.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDClj ), дельта:
7,2 — 6,8 (мультиплет, ÇH); 4,72 (широкий синглет); 4,6-4,7 (мультиплет, 7Н) (эндо); 4„2 — 4,3 (мультиплет9 О,ЗН) (экзо); 3,9 (широкий синглет, ЗЦ); 3,5 (мультиплет, 1H);
296 (шнрокий синглет, ÇH); 2,7 - 1,0 (мультиплет, 10Н).
По той же схеме осуществляют следующие превращения. 15
1.2. 3-(зидо-Трицикло(5.2.1,.0 )дец-8-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают в соответствующий амиконитрил с выходом 89,4%..
1Н-ЯМР (300 ИГц, CDC1 ) дельта: 20
7,1 — 6981 (мультиплет, ÇH); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 2,6 (синглет, 3H); 2,8 - 1,0 (мультиплет, 14Н).
1.3. 3-(Экзо-Трициклр j5.2.1.0 г. 1 дец-4-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают с выходом 97,2% в соответствующий аминонитрил.
1Н-ЯМР (300 ИГц, СВС1э), дельта:
7,1 (мультиплет, 2H); 6,9 (мультиплет930
1Н); 4,9 (мультиплет9 1H); 4,75 (синглет, 1H); 3,9 (синглет, ÇH); 2.65 (синглет, ЗН); 2,6 (мультиплет, 2H);
2 9 3 — 1, 2 (мультиплет 9 1 2Н)
1.4 ° 3-(Экзо-бензобицикло(2.2.1)гент-2-илокси)-4-метоксибензальдегид
35 превращают с приблизительно количественным выходом в соответствующий амиионитрил.
iH-ЯМР (300 МГц, СПС1 ), дельта:
7,4 - 6,9 (мультиплет, 7Н); 4,6 (широкий синглет, 1H); 4,.4 (мультиплет, 1H) 3, 9 (синглет, ÇH); 3,6 (шнрокий синглет, 1Н) 3,4 (широкий синглет, 1Н); 3,35 (широкий сннглет, 1Н) 2„5 45 (широкий синглет, ÇH); 2,25 (мультиплет, 1Н); 1,95 (мультиплет, ЗН).
1.5. 3-(Эндо-бензобнцикло 2.2.1 гепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид, превращают с количественным выходом в соответствующий аминонитрил. (мультиплет, 1H); 1,8 (мультиплет,1Н)1
1,25 (мультиплет, 1Н) .
1.б. 3-(Энде-трицикло(з.2.1.0 3— дец-8-илокси)-4-метоксибензальдегид превращают в соответствукеций аминонитрил с гыходом 95,4%.
1Н-ЯИР (300 ИГц9 СРС1 ) 9 дельта:
7,0 — 6,7 (мультиплет, ЗЙ) 9 4.7 (мультиплет, 1Н); 4,65 (широкий синглет9
1H); 3,87, 3,85 (синглет, ЗН); (2-метоксилы); 2,5 (широкий синглет, ÇH);
2,2 — 2,5 (мультиплет, 14Н).
Пример 2. 2-Иетнламино-23-(бицикло j2. 2 „1) гепт-2-илокси) -4метоксифенил)этиламин.
В колбу с круглым дном, просушенную на пламени, емкостью 1 л добавляют диизобутилалюминий гидрид (ДиБал-Г, 46,6 мп 1,5-молярного раствора в толуоле, 0,07 моль) и 150 мл сухого толуола. Раствор гидрида охлаждают до
-78 С и в него по каплям добавляют о цианоамин из примера 1.1 (4,00 г, 09014 моль) в виде раствора в 250 мл сухого толуола в течение 1 ч. Реако ционную смесь перемешивают при -78 С в течение 2 ч и медленно доводят до
00Ñ при медленном охлаждении при помощи добавления по каплям насыщенного раствора тартрата натрия (10 мл). По прекращении выделения газа аккуратно добавляют еще 40 мл раствора тартрата и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционный шламразбавляют 150 мл этилового простого эфира и водный слой экстрагируют эфиром (2x50 мл). Соединенный эфирный слой промывают насыщенным раствором тартрата (2x50 мл), водой (2x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2x50 mr). Органические материалы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,19 г (7895%) диамина в виде светло-желтого масла. Диамины получают в виде эндо:
:экзо смеси (7:3) простых бицикло 2.2. 1) гепт-2-илоксиэфиров.
Аналогичным образом получают 2-метиламино-2- (3-(R О)-4-MeToKca@eHHrijэтиламины из соответствующих реагентов.
R 0 — индо-бензобицикло(2.2.131 гепт-2-илокси с выходом 39%.
1Н-ЯИР (300 ИГц, CDCly) дельта:
7,2 — 6,7 (мультиплет, 7Н); 5,2 (мультиплет, 1Н); 3,7 (мультиппет, 1Н);
3,6 (синглет, ЗН); 3,2 (мультиплет, S 165
2М); 2,85 (мультиплет, 2Н); 2,5 (муньтиплет, 1Н); 2,4 (синглет, ЗН); 1,9 (мультиплет, 1H); 1,8 (мультиплет, 1Н); 1.2 (мультиплет, 1Н);
R Π— экзо-бензобицикло 2. 2. 1)I гепт-2-илокси с выходом 94,5_#_.
R Π— зицс-трицикло (5.2. 1. 0 )дец-4-илокси с выходом 96 .
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCL ), дельта:
6,8 — 6,7 (мультиплет, ÇH); 4,75 (мультиплет, 1H); 3,78 (синглет, 1H)
3,38 (мультиплет, 1Н); 2,8 (мультиплет, 2Н); 2,3 (синглет, ЗН); 2,4—
0,9 (мультиплет, 14Н).
1Н-ЯИР (300 МГц, CDC1 ), дельта:
6,7 — 7,0 (мультиплет, ЗЙ); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,2 (мультиплет, О,ÇH); 3,8 (широкий синглет, ЗН);
3,64 (широкий синглет, 1Н); 3,33 (мультиплет, 1Н); 2,7 — 2,85 (мультиплет, 2Н) 2,3 (широкий синглет);
2 5 — 1 0 (мультиплет, 10H)„
Аналогичным образом получают следуюцие диаиины из соответствующих реагентов:
2-Метиламино-2-(3-(эндо-трициклоc 5.2..1 0 -дец-8-илокси)-4-метокси2,6 фенил1зтилеьстн с приблизительно количественным выходом.
1Н-ЯИР (300 ИГц, CDClg) дельта:
7,0 — 6,8 (мультиплет, ÇH); 5,7 (муль/типлет, 1Н);: 3,9 (синглет, ЗН); 3,5
° (мультиплет, 1Н); 3,0 — 1,0 (мультнплет, 19H).
2-Метиламино-2(3-(эндо-трицикло
I: 5.2.1.От )лен-4-нлокси)-4-иетокснфенил)этиламин с выходом 76,62 .
Пример 3. 1-Метил-5-(3-(бицикло 2. 2. 1) гепт-2-илокси)-4-метоксифе нил -2-имидаз олидинон.
Диамины из примера 2 (8,19 г, 0,011 моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране и обрабатывают 1,1-карбоксилдиимидазолом (2,67 r, 0,0165 моль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем сливают в 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом (2х30 мл). Соединенные органические слои промывают
1 не раствором гидрата окиси натрия (2хЗО мл), 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (2хЗО мп), водой (2x30 мл) и насыценным раствором соли (ЗхЗО мл) Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом в прозрачное масло, которое затем растирают
13С-ЯМР (63HH, CDC1 ), дельта:
49 8 14
113,2; 112,3; 112,2; 112,0; 78,9; 78,8;
25 20,7 (30 линий), Mace-спектр, М: 316 0; 222; 1р95.
Аналогичным образом получают следующие имидаэолидиноны при помощи циклизации соответствующих диаминов
1-Метил-5,3-(эндо-трицикло(5.2.1.
О 1 дец-8-илокси)-4-метоксифенил-22, имидазолидинон с выходом 20р7Х. Т.пл.
149 — 152 С.
1Н-ЯМР (300 МГц„ СРС1 ), дельта:
6,9 — 6,8 (мультиплет, ЗН);,5,15 (широкий синглет, 1H); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,5 (мультиплет, 1Н); Зр9 (синглет, ÇH); 3,75 (мультиплет, 1Н); 3,25 (мультиплет, 1H); 2,7 (синглет, ÇH);
40 2,8 — 1,0 (мультиплет, 14Н).
НВИБ 356.2120.
Вычислено, : C 70,76; Н 7,92;
N 7,86.
С 2, Н„1 0 .
45 Найдено, Х: С 70,72; Н 7,86;
Ы 7,79.
1-Метил-5- (3-(экзo-трицикло 5.2. 1.
О )дец-4-илокси)-4-метоксифенил)-2имщ азолидинон с выходом 11,42Х.
50 1Н ЯМР (300 ИГц СЭС13) дельта
6,8 (мультиплет, ЗН}; 6,1 {широкий синглет, 1H); 4,8 (мультиплет, 1Н);
4,4 (мультиплет, 1Н}; 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1Н);
3,2 (мультиплет, 1H); 2,6 (синглет, ЗН) р 3,6 - 1,2 (мультиплет, 14Н).
13С-ЯМР (75,43 МГц, CDC1 ),дельта:
163,3; 150,1; 148,2; 131»9i 119,6;
3542 6 с простым эфиром, в результате получают 622 мг (17,8X) имидазолидинона в виде белого твердого вещества, Т.пл.
142 — 144 С. Материал представляет собой смесь двух пар диастереоиэомеров.
1Н-SIMP (250 МГц, CDClg), дельта:
6,7 — 6,85 (мультиплет, ЗН); 5,7 (ши10, рокий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,4 (мультиплет, 1Н) ; 4,2 (мультиплет, О,ЗН); 3,82 (синглет, 2,1Н);
3 80 (синглет, 0,9Н); 3„68 (двойной дублет, J = 11,5 Гц, J = 8 Гц); 3,21 (двойной дублет, J = 11,5 Гц, J =
Ц,i Гц); 2,6 (синглет, ЗН}; 2,6— 1,0 (мультиплет, 10 Гц).
1653542
42,3„40,6; 32,7; 29,6;ð 28, ?т 23,2 (1 7 JGOBQi) .
Вычислено, Х: С 70,75; Н 7,91; С,Н,ИО„.
М.
Найдено, %: С 68,76) Н 7,61.
N 8,35
1-Иетил-5-(3-(энда-бензобициклоГ
2. 2. 11 гепт-2-илокси) -4-метоксифе- 1О нил1-2-имидазолидинон с выходом 13,,74Х.
1Н-ЯИР (300 ИГц, СПС1 ), дельта:
7 9 2 — 7 9 05 (мультиплет 9 4Н) 9 б 9 8 (мультиплет, ЗН); 5,1 {мультиплет, 1Í), 4,85 (широкий синглет, 1Н); 15
4,45 (мупьтиплет, 1Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,68 (мультиплет, 1Н);
3,4 (мультиплет, 1Н); 3,25 (мультиплет, 1Н); 2,65 (синглет, 1Н); 2,45 (мультиплет, 1Н); 1 9 (мультиплет, 20
1Н); 1, 8 (мультиплет, 1Н); 1, 25 (мультиплет, 1Н) .
1-Иетил-5-(3-(экзо-бензобициклоГ-.
2.2. 1)тепт-2 тискни)-С тетоксифенилл)2-имидазолидинон с выходом примерно ,17%.1Н-ЯИР (300 ИГц, СЭС1 ) 9 дельта:
7,2 - 7,1 (мультиплет» 4Н); 7,0— б 9 (мультиплет, ЗН) 9 495 (мУльти плет, 1H); 4,4 (мультиплет, 1н); 3,9,30 (синглет, 1Н)" 3,75 (мультиплет, «Н);
З,б {широкий дублет, 1Н); 3,4 (широкий синглет, 1Н); 3,25 (мультиплет,.
1Н), 2,67 - 2,65 (синглет, ЗН); 2,25 (мультиплет, 1Н); 1 95 (мультиплет, ЗН) .
Вычислено %: С 72,50„ Н 6,63;
N 7,68.
СИ Н2ФИ20з
Найдено, %: С 71,?3, Н 6978; 40 .,N 7928.
1-Метил-5- (3-(тило-трипнкло (5. 2„
1. О ) дец-4-илокси)-4-метоксифен 2-HNHp àçîëéäoê с выходом 7,2%, 45
1Н-ЯИР (300 ИГЦ9 CDCj5) дельта.
6,8 — 6,7 (мультиплет9 ЗН)9 5975 (широкий синглет, 1Н); 4,75 (широкий синглет, 1Н); 4,42 (мультиплет, 1Í);
3,83 (синглет, ЗН); 3,72 (мультиплет, 50
1Н); 3,28 (мультиплет, 1Н); 2,65 (синглет9 ЗН); 2,3 — 0,9 (мулътиплет, 14Н) .
1ЗС-ЯИР (75,4 ИГц, СПС ), д л
163,2; 150„8; 147,8 131,8; 120„0; (17 линий).
Вычислена, Х: С 70,75; Н 7,91;
N 7986. "а "Ы Р"-.
Найдено, %: С 69,74; Н ?,93;
N ?948.
П р и и е р 4. 1-н-Вутил-3-метил4- (3- (бицпкли (2. 2. 1j тент-2-нлок си) -иметоксифенил 1-2-имидаз олндинон.
Нмидазолидинон примера 3 (0,5 г, 1,58 ммоль) растворяют в 20 мл ТГФ и 5 мл ДИГ (диметилглиоксима), обрабатывают гидридом натрия (41 мг, 1,73 ммоль), охлаждают до 0 С и обрабатывают н-йодбутаном (0,581 г, 3,15 ммоль). Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 24 ч. Затем ее разбавляют водой и экстрагируют простым эФиром.
Органическии слои промывают Водои, соляным раствором, сушат над сульфатом магния, Фильтруют и концентрируют под вакуумом. Продукт растирают с простым зФиром, в результате получают 211 мг (35,8%) продукта. Этот материал был смесью энда:экзо изомеров
{7;3).
Вычислено, %: С 70,93; Н 8,66.;
М 7,52о
С Н И О .
Найдено, %: С 69,95; Н 8,66;
И 7,43.
Пример 5. 1-Ацетил-3-метил
4-(3-(бицикло 2.2. 1)гепт-2-илокси)4-метоксийенил -2-имидаз олидинон.
При повторении процедуры примера.
4„ но используя соответствующее количество ацетилхлорида вместо и-йодбутана, получают соединение из заголовка примера с выходом 29,3%.
Анализ (для полугйдрата):
Вычислено, Х:С &5944; Н 7,41;
N 7,63.
С, !!. Р О< ° 1/-"Н,О.
Найдено, %. "С 65,36; Н 7,29;
N 7,00.
Пример. б, 1,3"-Диметнл-4g3(бицикло (2.2. 1) гепт-2-илокси) -4-метоксифенил -2-имидазолидинон.
При повторении процедуры примера 4, но используя стехиометрическое количество йодметана вместо н-йодбутана, получают соединение из заголовка примера с выходом 56 3%.
Вычислено Х: С 68,86; Н 7 90;
N 8,45.
СИ Н26ИЕОЗ
Найдено, %: С 68,57; Н ?,87;
N8 14.
10 (мУльтиплет, 1Н); 2, 84 (мультиплет, 2Н), 2, 3 (синглет, ЗН), 2, 5 l,0 (мультиплет, 10Н) .
Н р и м е р 9. !-Иетил-5-(3-(экзо-бицикло(2,2,1)гепт.-2-илокси)-4метоксифенил )-2-имидазолидинон.
Зкзо-бицикло 2.2.,11гепт-2-илокси- диамин нз примера 8 (4,0 г, 13,79 ммоль) растворяют в 170 мл тетрагидрофурана и обрабатывают N,N-карбонилдимидазолом (2,8 г, 17,24 миоль). Реакцию перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 300 мл эфира и промывают 1х100 мл водой, 1х100 мл
0,5 н. раствором гидрата окиси натрия, 1х100 мл 0 5 но раствором НС1 и 1х100 мл воды„ Органические материаль; сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуу-. мом. Остаток подвергают очистке на мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента. Соответствующие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,60 r (36,7%) имидазолидинона в виде белого порошка. Т.пл.
148 — 151 С.
1Н-ЯИР (300 ИГц, CDC1 ), дельта:
6,8 (мультиплет, 3H) 5, 3 (3, 1H);
4,4 (мультиплет, 1Н); 4,2 (широкий дублет, 1Н); 3,80 (синглет, ЗН);
5,68 (двойной дублет, = 11,5 Гц, J = 8 Гц); 3,21 (двойной дублет, .7 = 11,5 Гц, J = 8,1 Гц); 2,6 (синглет, ЗН); 2,5 — 1,0 (мультиплет,10Н).
1ÇC-ЯИР (63 ИГц, СЭС1 ), дельта:
163,12, 150,03, 147.63; 131,67;
119,43; 119,35; 112,92; 112,02, 81.04;
62,74; 56,0; 47,46; 41,0; 39,79;
35,33; 35,23; 28,63; 28,25; 24,15 (20 линий).
ШИБ 316,1816 (И ) ..
Рассчитано для С(8H24H Og 316 ° 1787 °
Н р и м е р 10. Альфа-Л-метиламино-3- (эндо-бицикло 2.2. 1 гепт-2-илокси)-4-метоксибензол ацетонитрил.
Аминонитрил получают из 3-(эндобицикло 2,2.1jгепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегида (3,46 г, 14,06 ммоль) в соответствии с процедурой примера 1 в количестве 3,8 r (95%).
1Н-ЛИР (300 ИГц, СПС1 ), дельта:
7,0 - 6 75 (мультиплет, ЗН); 4,62 (широкий сииглет, 1Н); 4,7 — 4,5 (мультиплет, 1Н); 3,82 (синглет, 3H);
2,65 (мультиплет, 1Н); 2,6 (широкий
9 l653542 з
Н р и и е р 7. Альфа-N-метиламино3-(экзо-бицикло(2.2.1jгепт-2-илокси)4-метоксибензол ацетонитрил.
3-(Экзо-бицикло(2,2. 1)гепт-2-илокси)-4-метоксибензальдегщ (4,22 г, 5
17,0 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают хлоргидратом метиламина (1,40 r, 21,27 ммоль) и циани*дом натрия (1,04 г, 21,27 ммоль). В реакцию добавляют 15 мл воды, чтобы сделать смесь однородной. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разбавляют
250 ил этилового простого эфира и про(5 мывают Зх100 мл воды и 1х100 мл насыценного раствора хлорида натрия. Органические вещества сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают
4,45 r (91%) аминонитрила в виде светло-желтого прозрачного масла„
1Н-ЯИР (300 ИГц, GDC1 y) дельта:
7,1 - 6,8 (мультиплет, 3H)", 4,7 (широкий синглет, 1Н); 4,25 (мультиплет, 25
1Н); 3,88 (синглет, ЗН); 2,56 (синглет, 3H}, 2,5 — 1,0 (мультнплет,10Н).
Пример 8. 2-Иетиламино-2(3-(экзо-бицикло(2 2. i jгепт-2-илокси)4-метоксифенил1этиламин.
Экзо-бицикло (2. 2, 12гепт-2-илокоиаминонитрил из примера 7 (4,45 г, 15,56 ммоль) растворяют в 100 мл сухого толуола н добавляют в раствор при -78 С Дибал-1 (70,01 ммоль) в
300 мл толуола. Реакцию перемешивают при -78 С в течение 4 ч. Охлаждающую о. ванну убирают и реакцию прекращают медленным добавлением по каплям 100мл насыщенного раствора тартрата натрия/калия. Затем реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и разбавляют 500 мл этилацетата. Слои разделяют и водный слой насыщают хлоридом натрия и экстрагирую. 1х100 мл хлористым метиленом. Собранные органические материалы промывают 2х100 мл насыщенным раствором тартрата натрия/
/калия и 2х100 мл насыщенным раствором хлорида натрия. Органические мате50 риалы сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 4,0 r (902) зкзо-бицикло (2. 2. 1)гепт-2-илоксидиамина в виде прозрачного вяз55 кого масла.
1Н-ЯИР (300 ИГц, СВС1З) дельта:
6,83 (мультиплет, ЗН); 4,22 (широкий дублет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН);
i 05.3542
12 синглет, 3H); 2,3 (мультипчет, 1Н);
2,05 (мультиплет, 2Н); 2, 2 — 1, 1 (мультиплет, 6Н).
Пример 11, 2-Иетиламино-25 3-(эндо-бицикло 2.2.1 гепт-2-илокси)—
С"нетокснфеннл) этнленнй.
Диамин получают B соответствии с процедурой примера 2 из аминонитрила (3,8 г, 13,28 ммоль) примера 10 с вы- )О ходом 3,9 r (100X) продукта.
1Н-ЯИР (300 ИГц, CDC1g дельта:
6,9 — 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,7 (мультип.".ет, 1H); 3,91 (синглет, ЗН); 3,96 (мультиплет, 1Н); 2,96 (мультиплет, 2Н); 2,.6 (мультиплет, 1Н); 2,3 (широкий синглет, ЗН); 2,3 « 1,0 (мультиплет, 9Н).
Пример 12. 1-Иетил-5-(3-(эндо-бицикло Р. 2. 1J гепт-2-илокси)-4метоксифенил)-2-имидазолидинон.
Имидазолидинон получают из диамина примера 11 (3,9 г, 13,44 ммоль) в соответствии с процедурой примера 4 с выходом 1,6 г (38X) продукта в виде 25 белого твердого вещества. Т.пл. 148—
159 5ОС
1Н-ЯИР (300 ИГц, СЭС1 ) 9 дельта."
6,85 — 6,65 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплат9 1Н); 4,45 (мультиплет, 1Н); 3,83 (синглет, ЗН); 3,68 (мультиплет„ 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н);
2,6 (синглет, 1Н); 2,55 (мультиплет, 1Н}; 2,3 — 1, 1 (мультиплет9 9Н).
13С ЯИР (63 ИГц9 СЭС13) Дельта«
163, 1; 149,9; 148.8; 131 7; 1 19„3,"
".12,4; 112,26; 112,11; 79,01; 62,82«
62,84; 56,219.47,5; 40,61; 37,26,"
37,23; 37, 13; 36,77; 29,42; 28,76;
28,73; 27,32 29,74 (23 линии).
Некоторое повторение вызвано отдаленными диастереомерами.
Пример 13. Альфа-N-метиламино-З-(экзо-,бициг ло ) 2.2.2)окт-2илокси)-4-метоксибензол ацетонитрил.
3- (Экзо-бицикло 2. 2. 2 ) окт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид (3,30 r
12,7 ммоль) растворяют в 50 мл этано- ла и s раствор добавляют хлоргидрат метиламина (1,28 r, 19 ммоль) и цианил натрия (930 мг, 19 ммоль) В эту суспензию по каплям добавляют воду до .тех пор, пока смесь не станет прозрач ной. Реакцию перемешивают в течение
15 ч, а затем обрабатывают дополнительным количеством хлоргидрата метиламша (320 мг, 4,75 ммоль) и цианида натрия (232 мг, 4,75 ммоль).
Реакцию перемешивают в течение 24 ч при комнатнои температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 250 мл воды и 250 мл эфира. Полученный в результате водньв) слой вновь экстрагируют ",00 мл простого эфира и соединенные органические материалы промывают 1х200 мл 1 н.раствора NaOH, 2х200 мл воды и 1х100 мл соляного раствора, Органические материалы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате. получают 3,80 (100K) аминонитрила в виде вязкого масла. Кго используют в примере 16 без-дополнительной очистки.
Пример 14. 2-Иетиламино-2 2-(экэо-Енннкло 2. 2. 2)окт-2-нлоксн)4-метоксифенил) э тиламин.
В раствор Дибал-1 (64 5 ммоль) s о
140 мл толуола при -78 С по каплям добавляют цианоамин (3,80 r, 1297ммолн) примера 13 в течение 1 ч в виде раствора в 50 мл толуола. По окончании добавления реакцию переме-. шивают в течение дополнительных
1 5 ч при -78 С. Реакцию в смеси
9 о быстро прекращают при -78 С насыщенным раствором тартрата калия/натрия (5 мл) и дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры.
Затем реакции по каплям обрабатывают дополнительным количеством 100 мл насыщенного раствора тартрата калия/
/натрия и перемешивают в течение
15 ч. Суспензию разбавляют 100 мл этилацетата. Водный слой насыщают хлоридом натрия и экстратируют 2х100 мл этилацетата. Собранные органические материалы промывают соляным раствором„ сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,14 r {81%)„ арилдиамина в виде вязкого масла. Его используют B процедуре примера 15о
Пример !5. 1-Иетил- -)3(зкзо-бицикло)2.2.2)окт-2-илокси)-метоксифенкл -2-имидазолидинон.
Арилдиамин (3,14 r, 10,3 ммоль) примера 14 растворяют в 100 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают
N9Б-карбонилдимидаэолом (2,09 r, 12,9 ммоль), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение
90 ч. Реакционную смесь разбавляют
200 мл этилового простого эфира и промывают 1х50 мл 295_#_.-ного раствора
НС1, 1х50 мл воды, 1х50 мл 1 н. раствора NaOH 1x50 мл воды и 1х50 мл
1653542
3 соляного раствора. Органические материалы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом.
Остаток подвергают хроматографии на ВьО (32 - 64) с использованием смеси 207. гексана, 807. зтилацетата в качестве элюента. Соответствующие .фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 10
1,10 r (32%) имидазолидинона в виде белого твердого вещества. Т.пл. 142—
146 С.
1Н-ЯМР (300 ИГц, CDCl ), дельта:
6,85 — 6„65 (мультиплет, ЗН); 5,4 15 (широкий синглет, 1Н); 4,45-4,3 (мультиплет, 2H); 3,8 (синглет, ÇH);
3,65 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет., 1Н); 2,55 (широкий синглет, ÇH);
2, 1 — 1,2 (мультиплет, 12Н) . 20
13Ñ-ЯИР (75,6 ИГц, CDC1>), дельта:
163,2; 163,44; 150, 6; 150,43; 147,9;
131,7; 119,68; 119,63; 113,54; 113,4;
112,3; 76,24; 76, 18; 62,86; 62,80;
62,76; 56,22; 47 61; 34,86 28;80; 25
28,41; 25,37; 24,62; 23,42; 19,21 (25 линий).
Иекоторое дублирование вызвано отдаленными диастересмерами.
НИБ 330.1943 (11 ), рассчитано для 30
С1 И2 11 0 330.1924 (И ) „
Рассчитано для С l z0 33Ä1924Ä
Пример 16. Альфа-N-метиламино-3-(зкзо-бнцикло (3.? . 1)окт-2-илокси) -4-метоксибензол ацетонитрил. 3-(Экзо-бнцикло(3.2.1 окт-2-илокси)-4-метоксибензальдегид (1,68 г, 6,46 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (0,379 г, 7,75 ммоль) и хлоргидратом 40 метиламина (0.,519 г, 7,75 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, подщелачивают насыщенным раствором УНСО и разбавляют 50 мл воды. 45
Водный слой экстрагируют ЗхЗО мл этилацетата. Соединенные органические материалы промывают 2х30 мп воды и
2х30 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,65 r (89„57) аминонитрила в виде прозрачного оранжевого масла. плет, 1Н); 2,05 (мультиплет, 1Н);
1, 8 — 1, 3 (мультиплет, 10И) .
Пример 17. 2-11етиламино-2Г 3- (э кз о-бицикло p ° 2, 11 окт-2-илокс и)—
4-метоксифенил этиламин, Раствор диизобутилалюминий гидрида (20,25 мл. 1,5-молярного раствора в толуоле, 0,028 моль) в 200 мл сухого толуола охлаждают до -78 С и обрабатывают по каплям раствором аминонитрила примера 16 (1,65 г, 5,76 ммоль) в 25 мл толуола. Добавление завершают через 15 ч и реакцию перемешивают при
-78 С в течение 2 ч. Реакционную смесь о, о нагревают до 0 С и быстро охлаждают при помощи 50 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 3х30 мл простого эфира. Соединенные органические материалы промывают
3х30 мл разбавленного раствора калий/
/натрий тартрата, ЗхЗО мл соляного раствора. Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 0,95 г (54,57) диамина в виде прозрачного желтого масла.
1П-ЖР (300 ИГц, СЭС1 ), дельта:
6,9 — 6,75 (мультиплет, ЗН); 4,45 (мультиплет, 1Н)", 3,8 (синглет, ЗН);
3,4 (мультиплет, 1Н); 2,85 (мультиплет, 2Н); 2,32 (синглет, ЗЦ) 2 2—
1,4 (мультиплет, 12Н)„
Пример 18„ 1-Иетил-5-(3-(экзо-бицикло1 2. 2,: 1) окт-2-илокси) -4-метоксифенил )-2-имидаз олидипон.
Ариллиамин примера 17 (0,95 г, 3,14 ммоль) растворяют в 30 мл сухоro тетрагидрофурана и обрабатывают
М,И-карбонилдиимидазолом (0,76 г, 4,71 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата„ Водный слой отделяют и экстрагируют 2х20 мл этилацетата. Соединенные органические материалы промывают 2х20 мл соляного раствора МаОН, 2х20 мл. 1 н. раствора НС1 .2х20 мл воды и 2х20 мл соляного раствора. Органический слой сушат над сульфатом натрия фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают белый
1И-ЛИР (300 ИГц, CDCl ), дельта:
7,05 — 6,75 (мультиплет, ЗЙ); 4,65. (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 1И); 3, 83 (синглет, ЗН); 2,55 (широкий синглет, ÇH); 2. 3 (мульти.илам. В результате очистки при помощи
° титрования с Зх50 мл простого эфира получают 214 мл (20,6X) имидазолидинона в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 145-147 С=
165354
l5
1Н-ИР (300 МГц, CDC1 ) дельта:
6, 9 — 6, 7 (мультиплет, ЗН); 4, 5—
4,3 (мультиплет, 2Н);" 3,83 {синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1H); 3,24
" (мультиплет, 1Н) у 2,62 (синглет, ÇH);
2,3 (мультиплет, 1Н); 2,05 (иультиплет, 1Н); 1 8 — 1,3 (мультиплет, 10H).
НЮБ 330.1962 (И )..
Рассчитано. для С Н б И О 330. 1943.
Пример 19. Лльфа-N-метиламин3-(эндо-трицикло1 3.3. 1. 1 7)дец-2-илокс .)-4-метоксибензол ацетонитрил. .3-(Энда-трицикло (3.3. t . 111)дец-2илокси)-4-метоксифенилбензальдегид (5,29 r, 18,5 ммоль) растворяют в
150 мл зтанола и обрабатывают цианидом натрия (1,36 r, 27,74 ммоль) и хлоргидратом метиламина (1 83 r, 20
27,74 ммоль). В смесь добавляют 20мл воды с тем, чтобы гомогенизировать реакционную смесь. Смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре и разбавляют 300 мл этилового эфира, а затем промывают
Зх100 мл воды. Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом> в результате получают 5„28 г (887) 30 аминонитрила в виде вязкого масла.
1Н-ЛИР (300 ИГц, CDC g) дельта:
7,0 - 6,75 (мультиплет, ЗН); 4„6 (широкий синглет, 1Н)р 4,35 (широкнй сигнал, 1Н); 3,8 (синглет, ЗН)„ 2,5 (широкий сийглет, ЗН); 2,3 — 1,4 (мультиплет, 14П).
Пример 20. 2-Иетиламино-2(3-(э ндо-трицило 3. 3. 1 . 1 2 3 дец-2-илокси)-4-метоксиФенил)этнлсмин.
Аминонитрил примера 19 (5,95 r
i8,25 ммоль) растворяют в 200 мл сухого толуола и добавляют в раствор при -78 С Дибал-1 (91 25 ммоль) в
270 мл .сухого толуола, Смесь перемео шивают при -78 С в течение 4 ч. Охлаядаюцую ванну убирают, а реакцию быстро прерывают добавлением по каплям 150 мл насыценного раствора тартрата натрия/калия. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и разбавляют при помоци 500 мл этилацетата. Слои разбавляют, а водный слои насыцают хлоридом натрия и экстрагируют 1х100 мл метиленхлорида.
Собранные органические материалы про° мывают 1х100 мп насыценного раствора тартрата натрия/калия и 2х100 мл соляного раствора. Органические мате16 риаль! сушат над К СО, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в резуль-тате получают 6,0 г (3 1007) адамантил изованилиндиамина в виде прозрачного вязкого масла.
1И-ЯИР (300 МГц, CDC1 ), дельта:
6,9 — 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,4 (широкий синглет, 1Н); 3,85 (сннглет, ЗН); 3,35 (мультиплет, 1Н); 2,8 (мультиплет, 2Н); 2,3 (синглет, ÇH) 2,2—
1,4 (мультиплет, 14H).
Пример 21. 1-Иетил-5- 3-(эндо-трицнкло Р,З.1. 12 (дец-2-илокси)-4р 1* 1 метоксифенил) 2-имидаз олидинон, Диамнн примера 20 (6,С г, 18,2 ммоль) растворяют в 180 мл тетрагидрофурана ч обрабатывают N,N-карбонилдинмидазолом, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 200 мл воды. Органические материалы пр(3мь1вают
1х100 мл 0,5 н, раствора NaOH, 1х100мл
0,5 н. раствора НС1 1х100 мл водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют р концентрируют пад вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на БхО, используя смесь 50Х этилацетата гексана в качестве элюента. Соответствуюцие фракции собирают и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,85 г (28%) адамантил имидазолидинона в аиде белого кристаллического вецества. Т.пл. 180,5 — 181ОС.
1Н-ЯИР (300 ИГц, CDC1@) дельта:
6,8 (широкий синглет, 2Н); 5,4 (широкий синглет, 1Н); 4,45 (мультиплет, 2Н); 3 82 (синглет, ЗН); 3,66 (мультиплет, 1Í); 3,18 (мультиплет, 1Н);
2,57 (синглет, ÇH); 2,4 — 1,5 (мультиплет, 14H).
Н1(И$ 356.2115 (И ), рассчитано для
С„Н„Л,О, 356 2100.
ll р и м е р 22. Ацетонитрил альфа-И-этиламино-3-(бицикло(2.2, 1)гент-2-илокси)-4-метоксибензола.
3- {Бицикло1 2. 2, 1$ гепт-2-илокси) -4метоксибензальдегиды примера 1 (2,3 г
9,35 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (0,60 г, 12,2 ммоль) и хлоргидратом этиламина (1,0 г, 12,2 ммоль). Раствор делают гомогенным с использованием 4 мл воды и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляют 250 мл этилового простого эфира и 20 мл насыщенного раствора NaHC03.0ðãàíè17
1653542 ческие материалы проььшают Зх100 мл воды Зх100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом в реФ
5 зультате получают 2,3 r (82%) этиламинонитрила в виде вязкого желтого масла. Этот материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отно шении 7:3, в химической связи просто- ip
ro бициклоалкилового эфира.
1Н-ЯИР (300 ИГц, CDClg) дельта:
6,9 — 6,7 (мультиплет, ÇH); 4,6 (широкий синглет, 1Н); 4,55 (мультиплет, 7Н); 4, 1 (мультиплет, ЗН); 3,7 (синглет, ЗН); 2,8 — 1,0 (мультиплет, 15Н) „
Н р и и е р 23. 2-Этиламино-23-(бицикло 2 „2. 1j гепт-2-илокси) -4метоксифенил)этиламин.
Этиламинонитрил примера 22 (2,3 г, 7„7 ммоль) растворяют в 70 мл сухого толуола и добавляют в раствор при
-78 С Дибал-Г (88,5 ммоль) в 100 мл толуола. Смесь перемешивают в тече- 25 ние 2 ч при -78ОС и медленно нагревают до -40 С и реакцию быстро прекрао щают с использованием 60 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата„
Затем нагревают до комнатной температуры и разбавляют 200 мл этилового простого эфира. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют 100 мл этилацетата. Собранные органические риатериалы промывают Зх100 мл раствором.калий/натрий тартрата, 2х100мл
35 воды, Зх100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,9 г (81,2%) диамина в виде коричневого масла. Этот материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химический связи простого бициклоалкилового эфира.
1Н- 1ИР (300 ИГц, CDC19), дельта:
6,85 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,2 (мультиплет, О,ÇH); 3,8 (широкий синглет, ÇH) 3,65 (широкий синглет, 1Н) 3,5 (мультиплет, 1Н)у 2,8 (мультиплет, 2Н)р 2,7 -
1,0 (мультиплет, 15Н).
Пример 24. 1-Этил-5- 3-(бицикло (2. 2. 1f гепт-2-илокси) -4-метоксифенил) -2-имидаз олидинон.
Этилидиамин примера 23 (1,8 r, 5,9 ммоль) растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают Н,Бкарбонилдиимидазолом (1,4 г, 8,8ммоль) н перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют
2х100 мл этилацетата. Собранные органические материалы промывают 2х50 мл
0,5 н. раствора Na0H, 2х50 мл 0,5 и, раствора НС1, 1х50 мл воды и 2ф50мл соляного раствора. Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате масло титруют простым эфиром, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом, в результате получают 579 г, (29,7%) имидазолидииона в виде белого твердого вещества. Этот материал представляет собой эндо:экзо смесь изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкилового эфира.
Т. пл. 149 — 153о С.
1Н 1НР (300 ИГц СПС13)
6, 8 — 6, 7 (мультиплет, ЗН); 5, 4 — 5, 1 (широкий синглет, 1Н); 4,55 (мультиплет, 1,7Н); 4, 15 (мультиплет, О,ÇH);
3,8 (синглет, 2, 1Н); 3,77 (синглет, 0,7Н); 3,6 (мультиплет, 1Н); 3,4 (мультиплет, 1Н); 3,2 (мультиплет, 1Н); 2,72 (мультиплет, 1H) 2,54 (мультиплет, 0,7Н); 2,45 (мультиплет, О,ЗН)1 2,27 (мультиплет, 0 ЗН) 2 23 (мультиплет, 0,7Н)р 2,0 (мультиплет, 2Н); 1,8 — 1, 1 (мультиглет, 6Н)р 0,98 (широкий триплет, ÇH, J = 7 Гц)..
НИ18 330.1951 (+) рассчитано для
С» Н б11 0 330.1943„
Пример 25„ Ацетонилрил альфа-И-иииила и и о-3-(бицикиа (2. 2. 1)геит2-илокси)-4-метоксибензола.
3- (Бицикло 2 „2. 1) гепт-2-илокси)-2метоксибензальдегиды примера 1 (2 3 r, 9,35 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия .. (0,60 r, 12,2 ммоль), аллиламином (0,9 мл, 12,2 ммоль) и 1,02 мл концентрированного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение
48 ч, при комнатной температуре.Реакцию разбавляют 250 мл этилового простого
-эфира и 20 мл насыщенного раствора
ЫаНСО . Органические материалы промывают Зх100 мл воды 3х100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 2,7 r (92%) аллилцианоамина в виде вязкого желтого масла. Этот материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической
1 653542 связи простого бициклоалкилового эфира„ .1Н-ЯИР (300 ИГц, CDC1»))» дельта:
6,9 - 6,6 (мультиппет, ЗН); 5„75 (мультиплет, 1Н) ° 5 ° 18 (широкий дублет, 1Н, J = 15 Гц)» 5,07 (широкий дублет, 1Н, J = 9 Гц); 4,6 (широкий синглет, 1H); 4,5 (мультиплет» 0,7Н);
4,07 {мультиплет ° 0 ° ЗН); 3,7 (синглет, ÇH); 3,4 - 3,2 (мультиплет, 2Н)» 2,6 - 1,0 (мультиплет, 10H).
fI р и м е р 26. 2-Аллиламино-2L 3- (6 илии по ) 2 . 2 . 1) ге от-2-ило к си) -4метоксифенил) э тиламин. !
Аллиламинонитриловую смесь примера 25 {2,7 r» 8,6 ммоль) растворяют в 80 мл сухого толуола и по каплям йри -78 С добавляют в раствор Дибал-Н (43 ммоль) в 110 мл сухого толуола.
Реакцию перемешивают в течение 2 ч при -78 С, а затем медленно нагревают до -40 С» где ее медленно прекращают с использованием 70 мл насьаценного раствора натрий/калий тартрата. Затем 25 реакцию нагревают до комнатной температуры и разбавляют 250 мл этилового простого эфира. Слои разделяют и водньЖ слой снова экстрагируют 150 мл тилацетата. Собранные органические
Материалы промывают Зх50 мл натрий/ ,Ыалий тартрата, 2 Х100 мл воды, 3)(1CC мл соляного раствора, сушат над сульфач ом натрия, фильтруют под вакуумом, в результате получают 2„4 г (88,3X) аллилдиамина в виде вязкого бледно35 коричневого масла. Этот материал представляет собой смесь эндо:экзо изомеров в отношении 7:3 в химической . связи простого бициклоалкилового эфира.
1Í-ЯИР (300 ИГц, СВС1з), дельта:
6,85 — 6,7 (мультиплет, ÇH) „ 5,8 (иультиплет» 1H); 5,08 (широкий дубл(ет, J. = 15 Гц); 5,01 (широкий дублет, J = 9 Гц); 3,73 (синглет, ЗН);., 3,5 {мультиплет, 1Н); 3,1 (мультиплет, 2Н); 2,75 (мультиплет, 2Н); 2,6 - 1,0 (мультиплет, 10Н). - Ф
Пример 27. 1-Аллил-5 (3-(бииикло(2.2. .13 гепт-2-илокси) 1 метоксифенил -2-имидазолидинон. (2,8 г, 7,8 ммоль) растворяют в ЗОмл сухого тетрагидрофурана и обрабатывамешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют
2х100 ял этилацетата. Собранные орга-нические материалы промывают 2z50 мл
0,5 н. раствора NaOH» 2x50 мл 0,5 н, раствора НС1» 1х50 мл воды и 2х50 мл соляного раствора. Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате масло титруют простым эфиром, промывают
rrpo(-TbM эфиром и сушат под Вакуумом» в результате получают 739 r {29»67) аллилимидазолидинона в виде белого твердого вещества. Этот материал представляет собой смесь эндо .экзо изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкилового эфира.
Т.пл. 110 — 113 С.
1Н-ЯМР (300 ИГц» CDClg) дельта:
6,8 — 6,65 (мультиплет, ЗН); 5,6 (мультиплет, 1Н); 5,06 (широкий дублет, 1Н, J = 9 Гц); 4,98 (широкий дублет, 1Н, ) = 15 Гц); 4,6 (мультиплет, 1,7Н)р 4,1 (мультиплет, 1»ÇH);
3,8 (синглет, ЗН); 3,7 (мультиплет, 1Н); 3,28 (мультиплет, 1Н); 3,1 (двойной дублет, 1Н, J = 12 Гц, J = 8 Гц);
2,57 (мультиплет, 0,7Н); 2,48 (муль типлет, О,ЗН); 2,3 — 2,2 (мультиплет
1Н); 2, 1 — 1, 1 (мультиплет, 8Н) .
Шйй 342.1971 (+), рассчитано для
С<о Н И»0 » 342,1943.
If p и м е р 28. Ацетонитрил альфа-N-фенилэтиламино-3-(бицикло
2.2.1 гепт-2-илокси)-4-метоксибензола.
Норборнилизованилин альдегид (2»3 г, 9,35 ммоль) растворяют в 60 ил этанола и обрабатывают цианндом натрия (0,60 г, 12,2 ммоль), фенэтиламином (11,5 мл, 12,2 ммоль) и 1,02 мл концентрированного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь разбавляют
250 mr этилового простого эфира и
20 мл насыщенного раствора NaHCOy, Органические материалы промывают
Зх100 мл воды, Зх100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,6 г (1007) фенэтиламинонитрила в виде вязкого желтого масла. Этот материал
rrpåäcòàâëÿåò собой смесь изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бицикло 2.2. 1 гепт-2-илового эфира.
1Н Я1П) (300 МГц» С1уС1>) дельта
7»i (мультиплет, 5Й); 6,9—
6,7 (мультинлет, ÇH); 4,65 (широкий
1653542
22 синглет, 1Н) ", 4,55 (мультиплет, 0, 7H);
4,1 (мультиплет, О,ЗН); 3,78 (широкий синглет); 3,1 — 2,5 (мультиплет, 5Н);
2,3 — 1,0 (мультиплет, 9H).
Пример 29о 2-Фенилэтиламино2- 3-(бииикло 2 . 2 . i) сект-2-илокс и) -4метоксифенил)этилемиек
Фенэтиламйнонитриловую смесь при мера 28 (3, 6 r, 9, 4 ммоль) растворяют 10 в 90 мл сухого толуола и по каплям добавляют в раствор прн -78 С диизобутилалюминийгидрида (47 ммоль) в
120 мл сухого толуола. Реакцию перемешивают 2 ч при -78 С и медленно на- 15 гревают до -40 С. В этот момент ее медленно прекращают при помощи 70 мл насыщенного раствора капий/натрий тартрата. Затем реакцию нагревают до комнатной температуры и разбавляют
250 мл, этилового простого эфира. Слои разделяют и водный слой повторно экстрагируют 200 мл этилацетата„ Собранные органические материалы промывают Зх50 мл раствора тартрата.NaK 25
2х100 мл воды, 3х100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 3,4 r (957) фенэтилдиамина в виде бледно- 30 коричневого вязкого масла. Этот материал представляет собой смесь эндо: ."экзо изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкилового эфира, 35 ,1Н-П1Р (300 11Гц, CDClg}, дельта:
7,4 — 7,1 (мультиплет, 5Н); 6,9 — 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,6 (мультиплет, 0,7Н); 4,2 (мультиплет, О,ЗН); 3,8 (широкий синглет, ЗН); 3,7 (широкий синглет, 1Н); 3,55 (мультиплет, 1Н);
3, 1 — 2,5 (мультиплет, 7H); 2,5 — 1,0 (мультиплет, 9Н)„
Пример 30. 1-ченилэтил-5(3- (бицикло (2. 2. 1J гепт-2-ж..окси) -4метоксифенил -2-имидазоладинон. фенэтилдиаминовую эндо:экзо смесь примера 29 (3,3 r, 8,7 ммоль) растворяют в 40 мл сухого тетрагидрофурана, обрабатывают N,N-карбонилдиимидазолом
50 и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют
2х100 мл этилацетата. Собранные органические материалы промывают 2х50 мл
0,5 н. раствора Na0H, 2х50 мл 0,5 й, 55 раствора НС1, ix50 мл воды и 2х5 мл соляного раствора. Органические материалы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, Остаток подвергают мгновенной хроматографии (32 — 60 Si0<, 507. этилацетат/
/гексан, 100% этилацетат). Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом н титруют простым эфиром, в результате получают 337 мг (10,67) фенэтилимидазолидинона в виде белого твердого вещества. Этот материал-представляют собой смесь энда:энзо изомеров в отношении 7:3 в химической связи простого бициклоалкилового эфира„ T.ïë. 151 — 154ОС.
1Н-ЯМР (ЗОО МГц, СРС1 ), дельта:
7,4 — 7, 1 (мультиплет, 5H); 6,9 — 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,9 (широкий синглет, 1Н); 4,6 (мультиплет, 0,7Н);
4,45 (мультиплет, 1Н); 4,2 (мультиплет, О,ЗН); 3,83 (широкий синглет, ЗН)р 3,7 (мультиплет, 2Н)р 3,26 (мультиплет, 1Н); 3,1 — 2,5 (мультиплет, 4I!); 2,4 — 1, l (мультиплет, 9Н).
ШЦ1Б 406„229 (М ), рассчитано для
Сг H (>N Og 406.2257.
П р и и е р 31. 3-(Индан-2-илокси)-4-метоксибензальдегид (2,25 г, 839 ммоль) превращают в аминонитрил (2,36 r, 91,37) в соответствии с процедурой примера 2.
111-ЯМГ (300 МГц, СОС1З), дельта:
7,3 — 7,05 (мультиплет, 6II); 6,85 (мультиплет, iН); 5,2 (мультиплет, 1Н); 4,7 (широкий синглет, 1Н); 3,8 (синглет, ЗН); 3,45 (двойной дублет, 2H, J = 13 Гц, 3 = 7 Гц);. 3,25 (двойной дублет, 2Н, J = 13Гц, J = 3 Гц, 2,6 (синглет, ЗН)„
Пример 32. 2-Метиламино-23-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил)этиламии.
Аминонитрил примера 31 (2,25 г, 7,3 ммоль) восстанавливают в соответ ствии с процедурой из примера 3, чтобы получить диамин (1,5 г, 65,57) в виде прозрачного вязкого масла.
1Н-АКР (300 МГц, СЭС1 ),, дельтами
7,3 — 7,1 (мультиплет, 4H); 6,9 (мультиплет, ÇH); 5,25 {мультиплет, 1H);ð
3,8 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,45 (двойной дублет, 2Н, Т =*
13 Гц, J 7 Гц)е 3,25 (двойной дублет, 2Н, J ""- -13 Гц, J = 3 Гц);
2,87 (мультиплет, 2Н); 2,4 (широкий синглет, ЗН).
Пример 33. 1-Метил-5-(3-(индан-2-илокси)-4-метоксифенил1-2-имидазолидинон.
165354
Днамин примера 3? {1,5C r, 4,8ммоль) превращают в имидаэолидинон (126 мг, 37 ммоль» 7,75%) в соответствии с процедурой примера 4.
1Н-ЯИР (300 МГц, CDClp) дельта:
7 ° 3 — 7,2 (мультиплет, 4Н); 6,9 (мультиплет, ÇH)- 5,3 - 5,2 (мультиттлет, 1H); 5,0 (широкий сттнглет» 1Н);
4,54 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, 10
ЗН)» 3,78 (мультиплет, 1Н); 3,45 (двойной дублет, 2Н, J = 13 Гц, J =
7 Гц), 3,3 (мультиттлет, 1H); 3,25 (двойной дублет, 2Н, J = 13Гц, J =
7 Гц); 2,75 (синглет, ЗН). 15
Пример 34„1. Ацетонитрил альфа-N-метиламино-3-(экзо-трицикло (5.2.1.0 дец-8-илокси)»4-метокси2 6 "т бензол.
3-(Экео-трицекло 3.2.1.0 ллел-8- 28
2,Й илокси)-4-метоксибензальдегидный реагент (1,28 г, 4,47 ммоль) растворяют в 60 мл этанола и обрабатывают цианидом натрия (2?4 мг, 5,6 ммоль) и хлоргидратом метиламина (370 мг, 5,6 ммоль). В раствор добавляют 20мл воды, чтобы сделать реакционную смесь однородной, и перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 250 мл простого эфира, промывают Зр
2х100 мл воды, 1х100 мл фосфатного буфера при рН 7, 1х100 мл соляного раствора, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,13 г (78%), метиламинонитрила в вице вязкого масла.
1Н-ЯИР (300 ИГц» CDClg)9 дельта:
7,0 - 6,7 (мультиплет, ÇH)» 4,2 (мультиплет, 2Н); 3,8 (синглет, ЗН); 2»55 40 (синглет, ЗН); 2,3 - 0,8 (мультиплет, 14Н).
Следуняцее соединение получают аналогичн м образом из соответствующего реагента. 45
34. 2. Альфа-Б-метиламино-3- (эндотрицикло 5, 2. 1. 0 децилокси) -4-метоксибенэол ацетонитрил» выход 89,4%.
1Н-ЯИР (300 Мгц,ЭСЭС1 ), дельта:
7,1 " 6,81 (мультиплет, ЗН) 4,7 (широкий синглет, 1Н) 4,6 (мультиплет, 1H); 3,9 (синглет, ЗН); 2,6 (синглет»
ЗН); 2,8 — 1,0 (мультиплет, 14H).
Пример 35. 1. 2-Иетиламино-2-(З-(экзо-трицикло15.2.1.0 1дец-62,41
-илокси)-4-метоксифенил)этиламин.
Иетиламинонитрил примера 34.1 (1,94 г, 5,95 ммоль) растворяют в
60 мл сухого толуола и добавляют в
2 ач раствор при -789С диизобутилалюминий гидркда (29,75 ммоль) в виде раствора в 150 мл сухого толуола. После завершения добавления реакцию перемешивают в течение 4 ч при -78т С» а затем прекращают при помощи 65 мл насыщенного раствора калий/натрий тартрата. Реакцию медленно нагревают до комнатной температуры и разбавляют 500 мл этилового эфира. Органический слой отделяют, а оставшийся водньм слой насыщают NaC1 и экстрагируют 2х100 мл этилацетата. Собранные органические материалы промывают 1х100 мл насыщенного раствора NaK тартрата, 1х100 мл соляного раствора, сушат нац К СОЗ, фильтруют и концентрируют под вакуумом, в результате получают 1,8 г (92K), экзо-.изомера дижатна в виде .3келтого вязкого масла.
1 Н-Я? Р (300 Мгц, CDC1> ) 9 дельта:
6,85 — 6,65 {мультиплет, ÇH); 4, 15 (мультиплет, 1Н); 3, 75 (синглет, ЗН); 3, 38 (мультиплет, 1Н); 2,8 (мультиплет, 2Н); 2 3 (синглет, ЗН);
2,4 — 0,8 (мультиплет, 14Н) .
35. 2 .. Зндо-из омер получают аналогичным образом из эндометиламинонитрилового изомера примера 39.
1Н-ЯМР (300 МГц» CDC1 ) дельта:
7,0 — 6,8 (мультиплет, ЗН); 5,7 (мультиплет, 1Н); 3,9 (синглет, ЗН); 3,5 (мультиплет, 1Н); 3,0-1,0 (мульти" плет, 198).
Пример 36. 1-Метил-5-13-(экзо-трицикло 5.2. 1. 02 дец-8-илокси) -4метоксифенил) -2-имидазолидинон.
Диамин примера 35.1 (1,8 г, 5,45 ммоль) растворяют в 125 мп тетрагидрофурана и обрабатывают И,N-карбонилдиимицаэолом» а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакцию разбавляют 300 мл простого эфира и промывают 2х100 мл воды, 1х100 мл .0,05 н. раствора НаОН»
1х0,5 н. раствором НС1, 1х100 мл воды и 1х100 мл соляного раствора. Органические материалы сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают обработке на Бт .0.2 (32 — 64) с использованием смеси 50% этилацетат в гексане в качестве элюента. Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом, s результате получают 625 мг (32%) имидазолидинона (эндо-иэомер) в виде белого твердого вещества. T.ïë. 168—
1700С.
,.65354
Пример 37. Ацетонитрил альфа-N-метиламино-3-(эндо-трнцикло 3
5.2.1.0 дец-4-илокси) -4-метоксис,б 1 бензол.
Аминонитрил получают в соответствии с процедурой примера 34 из соответствующего трициклического изовани линового простого эфира, выход 95,4%.
1Н-Я?1Р (300 МГц, СЭС1 ), дельта:
7,0 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 4,7 (муль, типлет, 1Н); 4,65 (широкий синглет, 1Н); 3,37, 3,85 (синглет, ЗН)е (2« метоксилы); 2,5 (широкий синглет ЗН);
2,2 - 8,5 (мультиплет„ 14Н).
П р и и е р 38. 2-Метиламино-2(3- (эндо-трицихло 5. 2 . 1 . 0 )дец-4-нлокси)-4-метоксифеоил)этисемии.
Следуя процедуре примера 35, диамин получают из аминон трила приме- 20 ра 37.
1Н-Я?1Р (300 МГц, CDC1 ), дельта:
6,8 - 6,7 (мультиплет, 3H); 4 75 (мультиплет, 1Н); 3,78 (сннглет, 1Н);
3,38 (мультиплет, 1Н); 2,8 (мульти- 25 плет, 2H); 2,3 (синглет, 3H); 2,4—
0,9 (мультнплет, 14Н).
Пример 39. 1-Метил-5-(3-(эндо-трнцикло 5.2,1,0 )дец-4-илокси— p a ток сифенил -2-иьп щазолидинон „30
Имидазолидинон получают в соответствии с процедурой примера 36 из диамина примера 38, выход. 7 ?%.
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92;
?? 7 86, 3
С 1 Н ВИ20 .
Найдено, %: С 70 54 Н 7,92;
0 7,97.
1Н-Л?1Р (300 ?1Гц, CDC1 ), дельта: .6,85 - 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,15 40 (широкий синглет, 1Н); 4,4 (мультиплет, 1Н); 4, 12 {мультиплет, 1Н);
3,81 (синглет, ЗН); 3,68 (мультиплет, 1H); 3 22 (мультиплет, 1Н); 2 6 (синглет, ЗН); 2,3 — 0,8 (.еультиплет, 45
14Н) .
НЫ18 356„2155 (?1+), рассчитано для C& HzsN20g 356.2100.
ИЗОмерный трициклоалкиловый про с» той эфир получают по той же схеме из изомерного диамина из примера
40 с выходом 20,7%. Т.пл. 149 - 152 С.
1Н-Я?1Р (300 ?1Гц, СЭС1 ), дельта
6,9 - 6,8 (мультиплет, ЗН); 5, 15 (широкий синглет, 1Н); 4,65 (мультиплет, 1Н); 4,15 (мультиплет, 1?О;
3,9 (синглет, ЗН); 3,75 (мультиплет, 1Н); 3,25 (мультиплет, 1Н) ° 2,7
? 26 (синглет, ЗН); 2,8 — 1,0 (мультиплет, 14Н).
НБ?1Б 356,2120,,рассчитано для
С,„H @N Og 356.2099о
Вычислено, %: С 70,76; Н 7,92;
N 7,86.
С21 Н28Nz05
Найдено, %: С 70,72; Н 7,86;
N 7,79.
1Н-ЯМР (300 ?1Гц, СРС1 ), дельта:
6,.8 — 6,7 (мультиплет, ЗН); 5,75 (широкий синглет, 1Н); 4,75 (мультиплет,,1Н); 4„42 (мультиплет, 1Н);
3,83 (синглет, ЗН); 3,72 (мультиплет, 1Н).; 3,28 (мультиплет, 1Н); 2, 65 (синглет, ЗН); 2,3 — 0,9 (мультиплет, 14Н) .
13С-Я?Р (75,4 МГц, CDC1 ) дельта:
163,2; 150,8; 147,8; 131 8; 120,0; (17 линий) .
Вычислено %о: С 70, 75; Н 7 ° 9 l
N 7,86.
Найдено, %: С 69,74; Н 7,93;
N 7,48.
Предлагаемые соединения, имеющие формулу (1), являются ингибиторами не зависимой от кальция с-А?1Р фосфодиэстеразы и полезны в качестве антидепрессаптов. Их активность в качестве ингибиторов независимо от кальция с AMP фосфодиэстеразы определяют методом Дэвиса (Biochenia et Biophisia
Acta 797, 1984, с. 354 — 362. В этой . процедуре не зависимую от кальция и ,зависимую от кальция фосфодиэстеразы .(ХРДЕ и ДРДЕ соответственно) полу- " чают из коры головного мозга самок крысы Спрэгью-Доулн сначала при яомоци гомогенизации ткани головного мозга в 20 мМ трис-НС1 буфера, рН 7,5, содержацем также 1 мМ ?18С1 3 мМ 2меркаптоэтанола и 0,1 мм ЗЭГГК (этиленгликоль-бис-бета-амнноэтиловыйI простой эфир Б,Н -тетрауксусной кислоты). Гомогенат подвергают центрифугированию со скоростью 105000 х g в течение 60 мин и верхнюю жидкость, содержащую ферменты, пропускают через колонну Сефадекс 1-200 с тем, чтобы отделить ХРДК от ДРДЕ. Эти фосфодиэстеразы затем отдельно подвергают очистке при помощи хроматографии на принципе сродства на колонне из калмодулин-Сефарозы.
Активность фосфодиэстеразы опре: деляют с использованием О, 1 мл реакционной смеси, содержащей трис-НС1
27
1653542
28 буфер, рН 7,5 (5 ммоль), MgC1< (0,5 ммоль и ЗНД САИР (фирма Нью
Инглэнд Нюклеа НЕТ-275). Окончательная концентрация CAMP равна 1 О мИ, (содержацнм 400000 распадов в 1 мин (ЗН) САИГ). 10 мл растворителя или раствора ингибитора и 10 мл свежей
ТРДЕ или ДРДЕ, нли соответствующих ферментов после кипячения добавляют в 8 мл субстрата в трис-НС1/HgClg буфере. Реакционную смесь инкубируют в течение 8 мин при 37 С и помещают в ванну с горячей водой на 2 мин с тем, чтобы остановить гидролиз САЯР.
Добавляют носитель 5 -АИР (0,5 мл
0,5 мИ 5 -АИР в О, 1 М Hepes N-2-оксиэтилпиперазин-H -2-этан-моно/сульфокислоты) — 0 1 И ИаС1 буфере, рН 8 5) и содержимое пробирок для инкубирова- 20 ния помещают на колонны из геля сродства полиакрипамид-боронат (БИО-РАД
Аффи-Гель 601, Боронат). Непрореагировавший (ЗН)-САЯР элюируют из геля при помощи 7,5 мл 0,1 И Hepes - НаС1 буфера, ЗН СЬИР элюируют из геля . при помоци 7,5 мл О, 1 И Нерея - КаС1 буфера, ЗН) 5 - ЛИР продукт элюируют при помощи 7 мл 50 мИ эцетата натрия (буфера, рН 4,8). Порции в 1 мл последних элюатов анализируют в жидком счетчике сцинтилляций с целью определения содержания в них радиоактивной 5 -АИР.
Активность в качестве антидепрессанта соединений, являющихся предме35 том изобретения, определяют на примере отчаяйия в поведении описанном
Порсолтом и др. (Arch. Int. Pharmacodyn 227, с, 327 — 336 (1977).
В соответствии с этой процедурой состояние депрессии вызывают у мышей, 1 заставляя t их плавать в узком, содержащем воду, цилиндре, из которого ,нет выхода. Эта процедура включает ,.;введение мьппам через рот испытуемое соединение, а затем (через 30 мин после инъекции) мышей помещают в стандартный стеклянный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воды, при 25 С.
Затем наблюдатель оценивает способность к движению (О - подвижная, 1 — неподвихсная) каждые 30 с в течение 5 мин, начиная после 2 мин пребывания мыши в воде. В качестве животных используют самцов мыши СР (Чарлз
Ривер) (10 мышей в каждом эксперименте) весом 20 — 25 г. Соединения применяют в растворе (носителе), содержащем 0,9%-ный соляной раствор (90%), диметилсульфоокись (5%) и эмул
4 (5%). Все препараты вводят в объеме
10 мл/кг. Иыши, обработанные носителем, в типичном случае получали оценку по плавлению 9, в то время как применение антидепрессанта снижало степень неподвижности, что приводило к уменьшению оценки по плаванию.
Второй процедурой является метод
Коэ и др. (I. Pharmaeol Exp. Therap.
226, 1983„ с. 686 — 700 который содержит определение способности испытуемого препарата противодействовать гипотермии резерпина у мышей. В соответствии с этой процедурой мышей помещают в комнату при окружающей температуре 20 С. Иыши находятся отдельо но в пластиковых камерах с картонным дном, им вводят резерпин (1,0 мг/кг под кожу) и содержат прн 18-19ОС в течение 18 ч. Температуру в прямой кишке измеряют сразу же после того, как они получают соляной раствор нли лекарственный препарат. Затем снова измеряют температуру в прямой кишке, в обшем случае через 1, 2 и 4 часа после второй инъекции. Полученные результаты представляют в виде среднего значения увеличения температуры, сниженной резер ином, которое выражали, либо в процентах, либо в абсолютном увеличении. В общем случае мыши, предварительно обработанные резерпином, которым вводят носитель, имеют температуры в прямой киыке в среднем примерно 20 - 22 С 4 ч спуспя после вве дения носителей. После обработкидезипрамином (10 мг/кг через рот), известным антидепрессантом, получают температуру в среднем примерно ЗΠ— 33 С (увеличение примерно на 40 - 50%).
Применение соединений формулы (1) приводит примерно такое же увеличение температуры в прямой кишке испытуемых мышей.
Соединения, получаемые по предлагаемому способу, эффективны в качестве антидепрессантов.
Для иллюстрации преимушеств соединений в таблице приведены данные акТНВНосТН как антидепрессантов двух соединений изобретения в сравнении с ролипрамом, структурно наиболее близким соединением (определены по методу Порсолта). Пх рвотное действие определяют, применяя к собакам.
1653542
ro соединения, вызывающая рвоту, по сравнению с соответствующей величиной для ролипрама свидетельствует о низкой токсичности и делает его более полезным соединением.
Ф о р м у л а и з обретения
Рвота собак, мг/кг тидессант, %
/кг
Снз 1 0 (>-о
Н
RlO >-о
N н
Бицикло (2.2. 1)гепт-2ил(экзоизомер) 0,13
R2O
0,32
Индан2-ил
2ЧНВ 3 где Н1 "> AMetoT Укаэанные значения,. подвергают циклизации в присутствии
N,H-карбонилдиимидазола в инертном относительно реакции растворителе при 20 — 30 С с выделением целевого о
4 продукта или, в случае необходимости, соединение обцей формулы I, где R4.водород, подвергают алкилироваиию или ацилированию.
Ролипрам
1,78
0,05
ЯМЕ)(- минимальная эффективная доза.
Хотя антиденрессантная активность второго соединения ниже. активности ролипрама, более высокая доза данноСоставитель А, Свиридова
Редактор М. Петрова Техред JI.Сердюкова Корректор Н.Ревская
Заказ 1783 Тираж 2ч9 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, 3-35, Раушская наб, д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101
Испытуемое соединение растворяют в этаноле в дозе 10 мг/мл и дозу разбавляют до конечного объема дистиллированной водой, содержание этанола в конечном растворе не превышает 107..
Раствор препарата применяют стоматическим способом в постоянной дозе
2 мл/кг веса тела, а затем осуществляют наблюдение за собаками, фиксируя 10 рвоты. Если рвоты имели место, то фик,сировали залаздывание.(время от введения инъекции до рвоты). Если приступов рвоты не было в течение 30 мин после применения препарата, то приме- 15 . ияли более высокую дозу следующему животному. Использовали начальную дозу 100 мг/кг на основании минимальной эффективной дозы ролипрама.
Способ получения производных
2-имидазолидинона общей формулы I
20 Ry
О я
RO о
N !
Н 4 где R — С >-С,-полициклоалкильная группа; г метил
1, 3 — С -С -алкил С -С -алкенил
2 5 или фенэтил;
R — водород, С, -С -алкил, 1 5
С -С -алканоил
В отличающийся тем, что соединение общей формулы II
