L-1-фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифлавон-7-0- -d-глюкуронидат, обладающий антистрессорной активностью
Изобретение относится к производным эфедрина, в частности к b обладающему антистрессорной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией основания l-1-фенил-2-метиламинопропанола-1 с кислотой - 5, 6, 7-триоксифлавон-7-0-b -D-глюкуронид. Выход 74,3%. Т.пл. 169 - 178°С. 2 табл.
Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 1-1-фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифлавон-7-O-
-D-глюкуронидату (эфедринбайкалинат), обладающему антистрессорной активностью и имеющему следующую структурную формулу (I) 
Цель изобретения - синтез нового производного эфедрина, обладающего более высокой по сравнению с ним антистрессорной активностью. Указанная цель достигается путем взаимодействия основания l-1-фенил-2-метиламинопропанола-1 с кислотой - 5,6,7-триоксифлавон-7-O--D-глюкуронид. П р и м е р 1. Синтез l-1-фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифлавон-7-O- -D-глюкуронидата. 1 г эфедрина-основания растворяют в 10 мл этилового спирта. В полученный раствор эфедрина-основания в колбе с обратным холодильником добавляют 0,4 г байкалина и нагревают полученный раствор на водяной бане 1 ч при 80-85оС. Полученный раствор охлаждают и фильтруют. К охлажденному до комнатной температуры фильтрату добавляют этилацетат при соотношении 1:2. Выпавший осадок желто-оранжевого цвета отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат. Выход целевого продукта 0,77 г (74,3%). Ниже приведены физико-химические свойства полученного соединения. Эфедрин-байкалинат представляет собой желто-оранжевый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, спиртах (метиловом, этиловом) и не растворимый в эфирах, хлороформе и бензоле. Т.пл. 169-178оС. Найдено, %: C 57,7; H 5,5; N 1,41. Вычислено, %: C 60,9; H 5,44; N 2,3. М.м. - 611,45. ИК-спектр, см-1: 3400, 1660, 1600, 1585, 1497, 1412, 755, 708. При фармакологическом изучении установлено, что синтезированное соединение l-1-фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифлавон-7-O- -D-глюкуронидат биологически активное соединение, обладающее антистрессорной активностью. Изучение соединения I проводили со структурным аналогом эфедрином. По антистрессорной активности синтезированное соединение превышает структурный аналог в 1,5 раза. Токсичность нового соединения меньше, чем токсичность эфедрина. Эфедрин-байкалинат является фармакологически активным веществом и обладает равносторонним влиянием на организм. Вещество оказывает антистрессорное действие, снижает тонус гладкой мускулатуры, расширяет зрачок и вызывает выброс глюкозы в кровь. По всем видам активности вещество превосходит по силе и длительности эффекта эфедрин. Наличие более выраженных фармакологических свойств при снижении токсичности делает эфедрин-байкалинат перспективным для углубленного исследования с целью создания лекарственного средства (см.табл.1 и 2). Определение острой токсичности эфедрин-байкалината проводили в острых опытах при однократном внутрибрюшинном введении водного раствора вещества на 40 белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-20 г. Раствор эфедрина-байкалината вводили в объеме, не превышающем 0,1 мл на 10 г массы тела животного в дозах 250, 500, 600, 700 и 1000 мг/кг. За животными наблюдали 14 дней. Учет гибели производили к концу первых суток после введения препарата. Расчет смертельной дозы (ЛД50) проводили по Литчфильду и Уилкоксону. После введения доз 250 и 500 кг/кг в течение 5-10 мин наблюдался резко выраженный феномен Штрегуба, характеризующий возбуждение спинальных мононейронов. Затем развивалось общее и двигательное возбуждение, длившееся около 0,5 ч. Все животные выжили. При увеличении доз явления возбуждения животных усиливались, затем наступало угнетение, часть животных погибла: от дозы 600 мг/кг - 16,7%, 700 мг/кг - 66,6%, 1000 мг/кг - 100%. ЛД50 эфедрина-байкалината составила 692/612-782 мг/кг. ЛД50 для эфедрина при том же пути введения 345-22 мг/кг. Таким образом, токсичность соединения I на 71% меньше, чем самого эфедрина. Влияние эфедрина-байкалината на гладкую мускулатуру исследовали в острых опытах на мышах с регистрацией, тонус кишечника усиливали хлоридом бария, определяя на этом фоне скорость продвижения окрашенного углем содержимого по кишечнику. Опыты проведены на 43-х половозрелых белых мышах обоего пола. Эфедрин-байкалинат вводили животным однократно в желудок в дозах 10-20 мг/кг, байкалин - в дозе 20 мг/кг за 30-40 мин до введения взвеси активированного угля и инъекции хлорида бария. Интервал времени между введением угля и забоем животных с последующим изменением длины окрашенной углем части кишечника составлял 10 мин. В контрольных опытах с введением хлорида бария в 100% случаев отмечено повышение двигательной активности кишечника в среднем на 46,8% (см. табл. 1). В отличие от байкалина, который в дозах 20 мг/кг не оказывал влияния на возбужденную хлоридом бария перистальтику, эфедрин-байкалинат в дозах 10 и 20 мг/кг вызывал замедление продвижения содержимого по кишечнику, что свидетельствует о снижении двигательной активности кишечника. В дозе 20 мг/кг этот эффект составил 50%, т.е. в два раза снижается повышенный тонус гладкой мускулатуры кишечника. Этот эффект соединению I придает эфедрин, так как в опытах байкалин действия не оказал. Влияние эфедрин-байкалината на диаметр зрачка изучали в опытах на 20 кроликах породы шиншилла массой 2,5-3,2 кг. После измерения исходного значения диаметра зрачка в левый глаз животных закапывали по 2-3 капли 10% -ного раствора: одной группе - эфедрин-гидрохлорида, другой группе - эфедрин-байкалината. Измерение диаметра зрачка проводили в течение 3 ч с 15-минутными интервалами. Результаты опытов показали, что раствор эфедрина гидрохлорида вызывает расширение зрачка уже через 10-15 мин после закапывания, максимальный эффект наступает на 30-й минуте, составляя 33%. Длительность мидриатического эффекта составила менее 2 ч. Эфедрин-байкалинат вызывал в первые 30 мин такое же по силе действие, однако в отличие от эфедрина оно удерживалось на максимуме в течение 1,5 ч. Общая длительность мидриатического эффекта эфедрин-байкалината составила 3,5 ч против 2 ч эфедрин-гидрохлорида. Адаптогенное действие эфедрина-байкалината определяли в опытах на крысах-самцах линии Вистар массой 170-180 г с иммобилизационным стрессом по Селье. Длительность иммобилизации 5 ч. Эфедрин-байкалинат и эфедрин-гидрохлорид вводили животным под кожу за 15-20 мин до иммобилизации в дозе 10 мг/кг. В каждой группе учитывали число выживших животных, на вскрытии извлекали желудок, обследовали его микроскопически и определяли степень изъязвления желудка, выражая ее в баллах. Результаты наблюдения показали, что эфедрин-байкалинат повышает выживаемость животных до 100% против 60% в контроле (см. табл.2). Эфедрин оказал более слабое защитное действие. В контрольных опытах язвы и эрозии желудка наблюдались у 100% животных, под влиянием эфедрин-байкалината поражения желудка наблюдались у 60% крыс, эфедрин-гидрохлорида - у 70%. Индекс изъязвления уменьшился под влиянием эфедрин-байкалината в 3,6 раза, эфедрина - в 2,2 раза. Влияние эфедрина-байкалината на уровень глюкозы в крови определяли на трех беспородных собаках массой 8-12 кг. Эфедрин-байкалинат и эфедрин-гидрохлорид вводили под кожу в дозе 20 мг/кг. Уровень глюкозы в крови определяли с помощью наборов Lachema (ЧССР) через 15 мин после введения веществ, а затем с получасовыми интервалами в течение 3 ч. Эфедрин вызывал повышение уровня глюкозы в первые 15 мин на 30% по сравнению с исходным с максимумом к концу первого часа, который составил 70%, к концу третьего часа содержание глюкозы нормализовалось. Эфедрин-байкалинат оказывал более выраженное (до 90% максимально) и более продолжительное гипергликемическое действие.
Формула изобретения
l-1-ФЕНИЛ-2-МЕТИЛАМИНОПРОПАНОЛА-1,5,6,7-ТРИОКСИФЛАВОН-7-0- -D-ГЛЮКУРОНИДАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИСТРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. l-1-Фенил-2-метиламинопропанола-1,5,6,7-триоксифлавон-7-0- b -D-глюкуронидат формулы 
обладающий антистрессорной активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 8-2000
Извещение опубликовано: 20.03.2000
