Аммонийная соль адамантан-1-карбоновой кислоты, проявляющая антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам
Изобретение касается производных адамантанкарбоновых кислот,в частности аммонийной соли адамантан-1-карбоновой кислоты, проявляющей антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новогр активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией адаман тан-1-карболовой кислоты с гидроксидом аммония в среде этанола. Выход 86,3%, т.пл. 203-205вС, брутто-ф-ла С 4, , токсичность ЛД $о - 400 мг/кг, активная доза 1,03 мг/кг, степень агрегации 61%, торможение агрегации 34,5%, против ЛДЈ0 81 мг/кг, 0,21 мг/кг, 95,8%, и 0,4% для гидрохлорида 1-аминоадамантана. 1 табл. (О С
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
А1
119) (И) г
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
{46) 23.07.92.Бюл, Ф 27 (21) 4785002/04 (22) 25. 12 .89 (71) Пермский фармацевтический институт и Институт органической химии
Уральского отделения АН СССР (72) Врое Козьминыхр НеМе Игидов, N.II. Колобова, Ю.С. Андрейчикой, Б.Я. Сыропятов и P.Õ. Ниязов (53) 547.29,07(088 ° 8) (56) И.Stetter, E.l 1960, Hd. 93 Р 5 S 1161-1166. Патент Японии, Р 50-11383, кл. С 07 С 87/40, опублик. 1975 r. PUCX 1976 r., 9071 л. (54) АИМОНИЙНАЯ СОЛЬ АДАМАНТАН-1-КАРБОНОВОЙ КИСН01Ъ1, ПРОЯВЛЯИЦАЯ АНТИАГРЕГАНТНУИ АКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К ТРОМВОЦИТАМ Изобретение относится к области органическои химии, к классу карбоциклических соединений, а именно к аммонийной соли адамантан-1-карбоно.аоА кислоты, которая проявляет антиагрегантнущ активность по отношеник к тромбоцитам. Целью изобретения является повышение антиагрегантнои активности.по отношению к тромбоцитам с одновременным снижением токсичности. Пример. Амионийная соль адамантан-f-карбоновой кислоты (E). К раствору 1,80 г (0,01 моль) . адамантан-1-карбоновой кислоты в 00 мп этанола при комнатной темпера(51)5 С 07 С 61/135, A 6l К 31/19 (57) Изобретение касается производных адамантанкарбоновых кислот,в частности аммо мйной соли адамантан-1-карбоновой кислоты, проявлякицей антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам, что может быть использованб в медицине. Цель — создание нового активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией адамантан-1-карбоновой кислоты с гидроксидом аммония в среде этанола. Выход Bо,3%, т.пл. 203-205 С, брутто-ф-ла С <> Н q ЫО ., токсичность ЛД о = 400 мг/кг, активная доза 1,03 мг/кг, степень агрегации 61%, торможение агрегации 34,5%, против ЛД = 81 мг/кг, 0,2! мг/кг, 95 8%, и 0,4% для гидрохлорида 1-аминоадамантана. 1 табл. туре добавляют при перемешивании 4 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония, смесь выдерживают в течение часа, затем осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 1,70 r (86,3%) кристаллического соединения Х, т.пл. 203-205 С,(разл.). Найдено, %: С Р7 13; Н 9,59; К 7.24. С и Н, ЫО . И 197, 27, Вычислено, %: С 66,97; Н 9,71 ° Н 7,10. Соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилсульфоксиде, трудно растворимое в спирте, аце1660349 ась на 34,5%, под влиянием эталона равнения — гидрохлорида папаверинаа 28,2%; аналог по структуре — аманадин антиагрегантной — активности не роявляет. Исследование острой токсичности поаэало,что средняя смертельная доза ЛД ) заявляемого соединения составяет 400 (366,9-436,0) мг/кг, аналоа по структуре — 81 (72-91) мг/кг, талона сравнения - 31 (26,3-36,6) мг/кг, .е. заявляемое соединение менее токсично,,чем аналог по структуре и эта-, лон сравнения, соответственно н 49 и 12,9 раза. Таким образом, заявляемое соединение I проявляет высокую антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам, превосходящую активность применяемого в медицинской практике препарата — гидрохлорида папаверина; аналог по структуре - амантадин антиагрегантной активностью не обладает. Заявляемое соединение менее токсично, чем аналог по структуре и эталон сравнения. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве лекарственного .. средства для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, в осно-. ве которых лежит повышенная агрегантная активность тромбоцитов. формула и э о б р е т е и и я Аимон1лйная соль адамантан-1-кагнбон,оной кислоты формулы CGMtH ЛД 5а р Дозами мг/кг мг/кг Соединение Амулоиийная соль адамантан-1-карбаиовой кислсты I Аналог по структуре: амаитадин (Гидрохлорид 1-аминоадамантана) Эталон cpeÂHeíéÿ . гидрохлорид папаверина Контроль: хлорид натрия 400 1, 03 61, 7+3, 39 34,5 81 0,21 95,8+2,79 0,4 О, 08 68, О+2,0? 28,2 0,60 96,2+2,79 тоне и не ряс.творимое и бензоле, гек- и сане. с В ИК-спектре кристаллов соединения н I снятом в наэелиновои масле, имеет- т ся широкая полоса 3200-3150, обуслов- п 5 ленная колебаниями группы NH аммоний ной соли, полоса 1690 см р обусловленная валейтными колебаниями карбони- ( ла карбоксильной группы, а также поло-10 л -сы 1405, 1112, 1090 см, соответству- г m_#_e деформационным скелетным колеба- э виям групп СН и СН ядра адамантана. т Острую токсичность определяли на нелинейных белых мышах массой от 16 до 25. г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного растнора н возрастающей дозе иэ расчета 0,1 мп на 10 r касыды животного. При этом учитывали дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Рез.ультаты обрабатывали статистическим методом Литифильда и Уйлкоксона с нычисле%0 при Р 0,05е Антиагрегантная активность исследовалась фотометрическим методом Бор.".а по отношению к тромбоцитам плазмы собак и оценивалась н процентах падения оптической плотности плазмы. Агрегация тромбоцитон нызывалась АДФ н дозе 0,05 мг/мп. Заявляемое соединеwe I, аналог по структуре - амантадин, эталон сравнения - гидрохлорид папаверина, испытывали н дозах, которые в перерасчете на вес животного составляли 1/10 ЛД, т.е, были экви35 токсическими. Результаты испытания аитиагрегантной активности и острой токсичнос тн приведены в таблице, из которой ц видно, что под влиянием заявляемого соединения формулы,I агрегация сниэипроявляющая антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам. Агрегация, X Торможение агрегации,X
