Способ получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины



 

Изобретение касается замещенных нитрозомочевин, в частности получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, которая как противоопухолевый препарат используется в медицине. Цель - упрощение процесса. Его ведут нитрозированием 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины нитритом натрия в смеси соляной и ледяной уксусной кислот при объемном соотношении 1 : 3 - 13 при охлаждении с последующим осаждением целевого продукта непосредственно из реакционной массы с температурой от 0 до -10oC с помощью воды, постепенно добавляемой в смесь. Эти условия позволяют сократить число стадий и исключить применение пожароопасного петролейного эфира при достижении высокого выхода целевого продукта (до 91, 6%).

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к усовершенствованному способу получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, которую используют в качестве противоопухолевого препарата в медицинской практике. Цель изобретения - упрощение процесса получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины. Пример 1. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 мл смеси концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, взятых в объемном соотношении 1:13, при перемешивании и 5oC постепенно добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Реакционную массу перемешивают 1 ч, охлаждают до -10oC и медленно приливают охлажденную воду до выпадения мелкокристаллического осадка. Затем добавляют еще 700 мл воды, перемешивают смесь 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают охлажденной водой и сушат на воздухе, а затем в вакууме. В итоге получают 105,8 г (89,7%) 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины (I), т.пл. 30 -32oC, Rf 0,74 (Силуфол UV-254, абс. этанол - хлороформ 1:7). Найдено, %: C 27,93; H 4,30; N 19,41; Cl 32,93. C5H9Cl2N3O2 Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; Cl 33,12; N 19,63. ИК-спектр (вазелиновое масло), см-1: 3300, 1705, 1540, 1000, 760. Пример 2. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 мл смеси соляной и ледяной уксусной кислот (1 : 8) при 5oC добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Затем реакционную массу перемешивают и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают 108,0 г (91,6%) 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, т.пл. 30 - 32oC. Найдено, %: C 28,02; H 4,40; N 19,37; Cl 32,81. C5H9Cl2N3O2 Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; N 19,63; Cl 33,12. Пример 3. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 мл смеси соляной и ледяной уксусной кислот (1 : 3) при 5oC добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Затем реакционную смесь перемешивают 1 ч и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают соединение I (89,1%), т. пл. 30 - 32oC. Найдено, %: C 28,12; H 4,13; N 19,60; Cl 33,00. C5H9Cl2N3O2 Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; N 19,63; Cl 33,12. Пример 4. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной массы при -5oC. В итоге получают соединение I (89,0%), т.пл. 30 - 32oC. Найдено, %: C 27,97; H 4,17; N 19,52; Cl 32,91. C5H9Cl2N3O2 Вычислено, %: C 28,06, H 4,24, N 19,63, Cl 33,12. Пример 5. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной смеси при 0oC. В итоге получают соединение I (88,1%), т.пл. 30 - 32oC. Найдено, %: C 27,97; H 4,17; N 19,52; Cl 32,91. C5H9Cl2N3O2 Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; N 19,63; Cl 33,12. Как видно из приведенных примеров, описываемый способ позволяет существенно упростить процесс получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины за счет сокращения числа стадий и исключения из процесса стадии выделения петролейного эфира. При этом целевой продукт получают с высоким выходом (88,1 - 91,6%) без дополнительной очистки. Описываемый способ является весьма перспективным для промышленного производства 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины. Достигнутый эффект получен в условиях предложенного способа: при увеличении верхнего предела интервала соотношения кислот, а именно 1 : 15, снижается выход до 84,3% и качество продукта за счет загрязнения примесью - исходной мочевиной, т.пл. 29 - 31oC. При использовании в качестве кислой среды только концентрированной соляной кислоты получают загрязненный примесями продукт с т.пл. 25 - 27oC, а в уксусной кислоте в условиях заявленного способа получение целевого продукта невозможно.

Формула изобретения

Способ получения 1,3-бис-(2-хлор-этил)-1-нитрозомочевины путем нитрозирования 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины обработкой при охлаждении нитритом натрия в кислой среде с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве кислой среды используют смесь концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, взятых в объемном соотношении 1 : 3 - 13, а выделение целевого продукта осуществляют осаждением непосредственно из реакционной массы, охлажденной до температуры от 0 до -10oC, путем постепенного добавления воды.

PA4A/PA4F - Прекращение действия авторского свидетельства СССР на изобретение на территории Российской Федерации и выдача патента Российской Федерации на изобретение на оставшийся срок

Дата начала действия патента: 26.05.1998

Номер и год публикации бюллетеня: 22-1999

(73) Патентообладатель:Институт органического синтеза Уральского отделения РАН

Извещение опубликовано: 10.08.1999        



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, который используется в качестве промежуточного соединения в синтезе противоопухолевых препаратов

Изобретение относится к получению тетраоксиалкилзамещенной мочевины и может быть использовано в медицине

Изобретение относится к способам получения арилмочевин общей формулы где R- CH2CH2-O, CHCH2CH2-O- R2-H, Сl, F, CF3; R3-H, CH3; R4-CH3, изо-С3Н7, трет-С4Н9, которые находят применение в качестве гербицидов

Изобретение относится к новым производным N-гидроксимочевины

Изобретение относится к способу получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3 ,3 -тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, которая может быть использована в медицине, заключающемуся во взаимодействии 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, причем диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2

Изобретение относится к способам получения биурета и циануровой кислоты термическим разложением мочевины, заключающимся в том, что продукт термического разложения мочевины охлаждается для осаждения кристаллов, которые затем растворяются в водном растворе щелочи и охлаждаются для получения биурета высокой чистоты, а после нейтрализации кислотой фильтрованного маточного раствора осаждаются кристаллы циануровой кислоты с получением суспензии кристаллов циануровой кислоты, фильтруют и промывают суспензию кристаллов циануровой кислоты, выделяя кристаллы циануровой кислоты, а также к устройствам для их осуществления

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения индивидуальных (2-хлорэтил)нитрозоуреидопроизводных L-лизина

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I: или его соли, где: у представляет собой 0; R1 и R2 взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранового кольца; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой 5-оксазолил; R11 представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу; каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR 12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR 13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2 , OP(O)(OR13)2, SR13, SR 12, S(O)R13, S(O)R12, SO2 R13, SO2R12, SO2N(R 13)2, SO2NR12R13 , SO3R13, C(O)R12, C(O)OR 12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R 13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13) 2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13 )R12, C(NOR13)R13, C(NOR 13)R12, N(R13)2, NR 13C(O)R12, NR13C(O)R13 , NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR 12, NR13C(O)N(R13)2, NR 13C(O)NR12R13, NR13SO 2R13, NR13SO2R12 , NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR 13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR 13)N(R13)2 и P(O)(OR13 )2; где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R12 , необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11; где каждый R13 независимо выбирают из Н, (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14; где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2 , расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, (С1 -С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH 2)n-Z; где Z выбирают из галогена, CN, NO 2, CF3, OCF3, ОН, S(С1 -С4)алкила, SO(С1-С4)алкила, SO2(С1-С4)алкила, NH2 , NH(C1-C4)-алкила, N((С1-С 4)алкила)2, СООН, С(O)O(С1-С 4)алкила или O(C1-C4)-алкила; и где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на О, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4 )алкил; где указанный способ включает стадию приведения во взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в полярном или неполярном апротонном, практически безводном растворителе или их смеси, и необязательно в приемлемом основании, выбранном из органического основания, неорганического основания или сочетания органического основания и неорганического основания; и при нагревании реакционной смеси приблизительно от 30°С до приблизительно 180°С в течение приблизительно от одного часа до приблизительно сорока восьми часов в практически инертной атмосфере: где: LG представляет собой - OR16; где R16 представляет собой -(С1-С6 )-неразветвленный или разветвленный алкил; -(С2-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z; n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; V1, y, Z, R 1, R2, R9, R10 и R 11 являются такими, как указано выше; и при условии, что R16 не является галогензамещенным (С2-С 3)-неразветвленным алкилом

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения двузамещенных симметричных мочевин

Изобретение относится к новому ряду клинических соединений и способу их получения, а именно к бромзамещенным N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин общей формулы: где R орто, мета, пара-бром
Изобретение относится к способу получения циклогексилмочевины, которая является промежуточным продуктом в синтезе гербицидного препарата "ленацил"
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-28T06:32:59
Наверх