Способ получения диэтилового эфира /е/-4-[2-(3-трет-бутокси- 3-оксо-1-пропенил)фенил]-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению диэтилового эфира [ε]-4-2 [2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил)фенил]-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, который понижает кровяное давление. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией трет-бутилового эфира [ε]-3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты при (-70) - (+30)°С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арилсульфоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (21) 4023037/04 (22) 17.02.86 (46) 30. 06.91. Бюл.¹ 24 (71) Глаксо С.п.А (Щ (72) Клаудио Семераро, Дино Микели, Даниеле Пьераккиоли, Джованни Гавираги (1Т) и

Алан Дэвид Бортвик (GB) (53) 547,822.1.07(088,8) (56) Патент США ¹ 3799934, кл, 260-294;8, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛОВОГО

ЭФИРА /Е/-4- Г2-(3-ТРЕТ-БУТОКСИ-3-ОКСО-1-П РОПЕ Н ИЛ) Ф Е НИЛ j- l,4-ДИ ГИДРО-2,6-ДИМ ЕТИЛ-3,5-ПИ Р ИДИ НДИ КАР БОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получеИзобретение относится к способам получения нового химического соединения ряда 1,4-дигидро-пиридина, а именно диэтилового эфира /Е/-4-12-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-и ро и е н ил)фен ил|-1,4-ди гидро2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты формулы

С=С 0

l н с- o= с(сн,), сн си оОс сООсн снз который понижает кровяное давление, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения нового химического соединения, .,. Ж 1660586 АЗ (51)s С 07 0 211/82, А 61 К 31/44 нию диэтилового эфира /Е/-4-2 2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил)фенил -1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пи ридиндикарбоновой кислоты, который понижает кровяное давление. Цель — разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией трет-бутилового эфира /Е/3-(2-формилфенил)-2-пропенс вой кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты при температуре от -70 до +30 С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арилсульфоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты.! х обладающего полезными фармакологическими свойствами. !

Пример 1. трет-бутиловый эфир /Е/3-(2-формил-фенил)-2-пропеновой кислоты Q (l1) ОО

Раствор трет-бутилового эфира трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (54,7 г) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют в раствор орта-фталевого альдегида (19,3 r) в сухом дихлорметане при 0 С в течение 15 мин. Растворитель выпаривают, а масло извлекают диэтиловым эфиром. Твердую окись трифенилфосфина отделяют фильтрацией, промывают эфиром, а фильтрат выпаривают до сухого состояния, в результате чего получают желтое масло (36 r), которое элюируют на колонне с силикагелем (петро1660580 лейный эфир — диэтиловый эфир в cooTHQшении 7:3), в результате получают соединение (il) в виде бесцветного масла (21,4 r).

Пример 2, Диэтиловый эфйр /Е/-4Г

2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-и ропе н ил)фен ил

-1,4-ди гидро-2,6-ди метил-3,5-п и риди н кэ рбоновой кислоты (I).

Этил-3-аминокротонат (24 r) добавляют в раствор 21,4 r соединения (ii) в уксусной кислоте при комнатной температуре. Красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным водным

1 раствором бикарбоната натрия, затем водой и. сушат над сульфатом натрия, В результате выпаривания растворителя получают темное масло, которое элюируют на колонне с силикагелем (дихлорметанэтилацетат в соотношении 9:1), Соединение (I) получают в виде белого твердого вещества (3,6 г), которое подвергают рекристаллизации из этилацетата, т, пл. 173 — 175 С.

Пример 3, Приготавливают растворы

- 476,6 мг соединения (II) в этаноле (10мл) и

1,3013 r атил-3-аминокротоната в этаноле (10 мл). В пробирки, содержащиеся при -70, -20, О С и при комнатной температуре, добавляют аликвоты (2 мл) соединения (! I), Затем к каждому раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,53 мм) в этаноле (0,5 мл) и атил-3-аминокротонат (104 мг) в этаноле (0,8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем добавляют раствор насыщенного бикарбоната натрия (1 мл). Полученную реакционную смесь разбавляют путем добавления этанола до общего обьема 10 мл. Выход целевого соединения (I), присутствующего в реакционной смеси, определяют при помощи ВЭЖХ с использованием гиперсиловой насадочной колонки (25x0,5) и подвижной фазы дихлорметан — этанол (99,5:0,5!:

Реакционная температура,, Выход цС: соединения()),%

Комнатная температура, 21 0 47

-25 53

-70 15

П ри ме р4. Раствор 0,2 MM(ll) и 0,4 мМ этол-3-аминокротоната в этаноле (1,5 мл) перемешивают при О С и затем в течение

30 мин добавляют раствор кислотного катализатора (0,5 мМ) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при О С, а затем еще 16 ч при -20 C. Из реакционной смеси выделяют аликвоту(25 мкл), разбавляют дихлорметаном и посредством ВЭЖХ определяют выход соединения (!): н

С-С О ,г ф

-О-С!СН,), СООСН1СН1

СНЗСНзООС отличающийся тем, что трет-бутиловый

45 эфир /Е/-3-(2-формилфенил)-2-пропеновой кислоты формулы

И

С=С 0 -"-0 (СНЗ)3

СНО подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты формулы О

II

55 СЖ3 — С=СЕ-С-Π— Сн СЯ !

3 3

ИБЗ при температуре от -70 до +30 С в присутствии кислотного катализатора, выбранного из алкановой кислоты, галогеналкановой

Кислота Выход соединения (!),%

Трихлоруксусная кислота 51

Трифторуксусная кислота 50

Трифторацетат пиридиния 37

5 Метансульфоновая кислота 25 и-Толуолсульфоновая кислота 25

Тетрафторборнэя кислота 18

Щавелевая кислота 12

Соединение (!) испытано на противоги10 !ертоническую активность на самцах крыс, у которых спонтанно повышалось кровяное давление. Сравнение проводили с нитрендипином. Соединение (!) и нитрендипин вво,дили через рот и влияние на кровяное

15 давление измеряли с помощью процедуры пережатия сосудов хвоста. Каждое соединение вводили животному в трех различных . дозах. Максимальную реакцию измеряли для каждой дозы, Затем определяли дозу, 20 необходимую для достижения 25% снижения кровяного давления у животного с использованием анализа линейной регрессии.

При испытаниях ЕДж соединения (!) составила 0,3 мг/кг, тогда как ЕД25 нитренди25 пина составила 11,4 мг/кг. Следовательно, соединение (I) в 30 раз активнее нитрендипина. Соединение (!) нетоксично на уровне терапевтически активных доз, Таким образом, предлагаемый способ

30 позволяет синтезировать соединение(!),обладающее высоким противогипертоническим действием, Формула изобретения

Способ получения диэтилового эфира

35 /Е/-4-!.2-(3-трет-бутокси-3-оксо-1-пропенил)фенил -1,4-ди гидро-2,6-диметил-3,5) пиридиндикарбоновой кислоты формулы

1бб05ЫО

Составитель И.Бочарова

Техред М.Моргентал Корректор М .Малец

Редактор А,Огар

Заказ 1859 Тираж 251 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 кислоты, пиридиниевой соли алкановой или галогеналкановой кислоты, щавелевой кислоты, алкансульфоновой кислоты, арйлсульфоновой кислоты или тетрагалогенборной кислоты.