Способ получения призводных 2-оксоазетидина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-оксоазетидина ф-лы (O)C - C(X)(R<SB POS="POST">1</SB>) - CH(R<SB POS="POST">2</SB>) - N - SO<SB POS="POST">3</SB>H, где X - H или CH<SB POS="POST">3</SB>O

R<SB POS="POST">2</SB> - галоид, азидная группа или - S - (O)<SB POS="POST">N</SB> - R<SB POS="POST">3</SB>, где N = 0,1 или 2, R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB> или неопределенная алифатическая группа, которая может быть замещена различными заместителями, или группа ф-лы OR<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">4</SB> - различные заместители, группа - S - S - R<SB POS="POST">5</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> - 5-ти-членный гетероцикл, содержащий 1 атом S и 1 атом N, который может быть связан с бензольным кольцом

R<SB POS="POST">1</SB> - группа R<SB POS="POST">6</SB> - CO - NH, где R<SB POS="POST">6</SB> - пятичленный, содержащий 1 атом O и 1 атом N, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, который может быть замещен галоидом, или группа ф-лы R<SB POS="POST">7</SB> - NH - CH(R<SB POS="POST">8</SB>) - CO - NH, где R<SB POS="POST">7</SB> - R<SB POS="POST">9</SB> - CO, где R<SB POS="POST">9</SB> - различные гетероциклические радикалы, или группа R<SB POS="POST">10</SB> - N(R<SB POS="POST">11</SB>)CO, где R<SB POS="POST">8</SB>, R<SB POS="POST">10</SB> и R<SB POS="POST">11</SB> - различные радикалы, или группа ф-лы R<SB POS="POST">12</SB> - CO - NH, где R<SB POS="POST">12</SB> - R<SB POS="POST">14</SB> - C(N) - OR<SB POS="POST">13</SB>, где R<SB POS="POST">13</SB> и R<SB POS="POST">14</SB> - различные заместители, или группа общей ф-лы N-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB> - CH(R<SB POS="POST">17</SB>) - CO - NH, где R<SB POS="POST">17</SB> - галоид, или группа R<SB POS="POST">18</SB> - CH<SB POS="POST">2</SB> - CO - NH -, где R<SB POS="POST">18</SB> - различные заместители, обладающим антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут сульфированием соединения ф-лы (O)C - C(X)(R<SB POS="POST">2</SB>) - CH(R<SB POS="POST">2</SB>) - NH, где R<SB POS="POST">2</SB> и X указаны выше, R<SB POS="POST">2</SB> - ацилированная или замещенная аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда R<SB POS="POST">2</SB> - защищенная аминогруппа. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5

ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТ

К AATEHTY

Вд

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3364650/04 (22) 03. 12.81 (31) РСТ/JP 80/00296; РСТ/JP 81/00102 (32) 05. 12.80; 30.04.81 (33) ЛР (46) 07.07.91. Бюл. Р 25 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (JP) (72) Тайсуке Мацуо, Хиротомо Масуя, Нориеси Ногути и Митихико Отиаи (JP) (53) 547.718.07(088.8) (56) Annalen der Chemic. 1974, с. 540-549. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2 — ОКСОАЗЕТЩИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям,в частностик получению производных 2-оксоазетидина

@ " " (0)С (- (X)(R,) -СН(Р,)-Ж-$0 Н где Х вЂ” Н или СН О; Rg — галоид, азидная группа или -S-(0)>-R» где n= ),1 или 2, R > — С1-С или непредельная алийатическая группа, которая может быть замещена различными заместителя" ми, или группа A-лы OR<, где R Различные заместители, группа -S-S-R p где R — 5-членный гетероцикл, содер$ жащий 1 атом S и 1 атом N который моИзобретение относится к способу получения новых производных 2-оксоазетидина, а именно 1-сульфо-3,4-замещен1 ных 2-оксоазетидиновых производных общей формулы

„Я0„;, 1662348

2 жет быть связан с бензольным кольцом;

R -группа R — СО-ИН где К -пятичлен1 6 6 ный, содержащий 1 атом 0 и 1 атом N который может быть замещен низшим алкилом нли Ьенилом, который может быть замещен галоидом, или группа A-лы

R 7 — NH — CH(Rg)-СΠ†, где R7 — R9-С0р где R — различные гетероциклические

9 радикалы, или группа R 0 — N(R, )СО, где Е8, R

К1д R„ C(N) ОК1>, где R ç и R q. различные заместители, или группа общей ф-лы п-С, Н -СН(„,) -CO NH, где

R 7 галоид или группа R

-NH- где R1 — различные заместители, обладающим антимикробной или

Р-лактамазаингибирующей активностью.

Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут сулыЪированием соединения A-лы

i (0)С-C(X)(R2) — t:H(R2) — NHrne к и

Х указаны выше, R< — ацнлированная или замещенная аминогруппа, с последующим удалением защитных групп в том случае, когда К вЂ” защищенная амино/ группа. 3 табл.

1662348 где Х вЂ” водород или метоксигруппа;

R — (1) азидная группа, (2) фтдр, хлор, бром или иод, (3) группа общей формулы -S-R (О)„ б) группа формулы

В10

ХСО !

1 где R>

1 ) алифатическая группа, со-! держащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может содержать двойную связь,1О которая может быть замещена а) низшим алкоксикарбонилом, б) аминогруппой, которая может быть замещена формильным, ацетильным или нитробензоилоксикарбонильным радикалом, 2) н-пропилтиотиокарбонильная группа, 3) фенильная группа, 4) (1-метил-1Н-тетразол-5-ильная) группа или (5) ацетильная группа, а n=Q,1 или 2, I (4) грУппа общей формулы -QQ, где R —

1) алифатическая группа, содержащая i или 2 атома углерода, которая может бьггь замещена низшим алкоксикарбонилом, 30

2) ацетильная группа, которая может быть замещена фенильной группой, или (5) группа общей формулы: -S-S-К где R g — пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы и 1 атом азота, 35 который может быть связан с бензольным кольцом;

R < — (1) группа формулы R -СО-NH, где R — пятичленный гетероцйкл, содержащий 1 атом азота и 1 атом кисло— 40 рода, который может бьггь замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть замещен атомом фтора, хлора, брома или иода, 45 (2) группа формулы

R — HH — СК- CO — ХН7 в, 1 Ле R 7 (a) 1 pyjama формулы 9СП 5О где R

1) шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексильной или оксогруппой, „55

2) 2-оксо-имидаз олин-1-ил, который может быть замещен сульфогруппой или

3-тиофенальдоиминогруппой или где R è R одинаковые или различ ные и каждый — водород, низший алкил, низший алкилкарбамоил или сульфогруппа, R 8

1) низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода, 2) фенильная группа, 3) пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы или/и атом азота, который может быть замещен аминогруппой, 4) 1-формилоксиэтильная группа, 5) 2-пропинильная группа или

6) бензотиенильная группа, (3) группа формулы R -СО-NHгде R — группа общей формулы

-8 — С

И I

N — ОВИ гдеR <—

1) пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, который может бьггь замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода, или

2) 2-(сульйо- формил-, метилтиоацетил- или тритиламинотиазол-4-ил, R <> — низшая алкильная группа или

rpymIa формулы к 5 1 1б где R)g — низшая алкиленовая группа, R 6 — карбонил, его сложный эфир или пятичленный гетероцикл, содержащий 4 атома, азота, (4) группа формулы

Q сн-со-ннI где R,7 — фтор, хлор, бром или иод (5) группа общей формулы

R,6 — сн -со-NH-, где R - фенильная группа, феноксигруппа или пятичленный гетероцикл, содержащич атом серы, 5 166234 (6) 2-I(2 — (тритилаиино- или анино)тиааол-4 то)иараонсииетилииинооаои 2-метилпрописнамидная группа, (7) ямино группа, обладающих антимнкробной или р-лактамаза ингибирующей активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих улучшенной антимикробной активностью.

В предлагаемом способе ЯИР-спектры измеряют с помощью приборов Вариан

НА 100(100 ИГц), EM 390(90 ИГц) и

Т 60 (60 МГц), тетраметилсилан используют в качестве стандарта. В данных химического сдвига J — - константа сочетания, ТГФ вЂ” тетрагидрофуран, ДМФ— диметилформамид, ДИСΠ— диметилсульфоксид.

При хроматографии на силикагельной 20 колонке применяют Кизель Гель 60 (Акт 9385, 230-400 м(ш, Мерк Ко., ФРГ), а элюирование при...хроматографии осуществляют при наблюдении ТСХ: При

ТСХ применяют пластину НР ТСХ Кизель 25

Гель Р, (Агт 5642, Иерк Ко., ФРГ), проявляющий растворитель, который является тем же самым, что и элюент, применяемый при колонной хроматографии, и УФ-детектор. 30

Фракции, содержащие желаемое соединение, которое показывает те же величины, RF, что и величина основного пятна, появляющегося на ТСХ пластине при ТСХ реакционного раствора, подвергаемого колонной хроматографии, со-. бирают.

При хроматографии на колонке ХАД11 применяют в качестве элюента воду—

20Х этанол. Фракции, содержащйе тре-. 40 буемое соединение, которые показывают абсорбцию при 254 нм в УФ-спектре, собирают с последующей лиофилизацией, давая целевое соединение.

Пример ы 1 — 103 ссылочные.

Пример 1. 2,9 r метилового эфира (ÇS, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоаэетидин-1(1)(;изопропилиден)уксусной кислоты об- 50 рабатывают озоном в 400 мл хлористого метилена до тех пор, пока реакционный раствор не приобретет голубой цвет, после чего добавляют 10 мл метилсульфида и небольное количество : 55 метилата натрия в 350 мл метанола.

Получают 10,6 г (ÇS,4S)-4-ацетокси3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина.

6

ИК(" " ), см : 348 ), 3430, 1815

Э (плечо), 1800, 1770, 1725, 1695, 1522, 1260, 1240.

SIMP (CDCl g), ч. /млн.: 2, 13 (с, СН ), 4 80 (д д J=2 Ç Гц, С Н), 5, 20 (с !) -СН -), 5, 90 (д, J=2 Гц, С -Н), 6, 10 (д, J=8. Гц, NH), 7,26 (ш. с, NH), 7,43 (с, ароматический (арой. ) Н) .

Пример 2. 5 r метилового эфи. ра (ÇS, 4S) -4-ацетокси-3-(!)еноксияцет-. амидо-2-окс оа зетидин-1- (I)C-из опропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 2, 1 г (3S,4S)-4-ацетокси-З-Аеноксияцетамидо-2-оксаяэетидиня.

ИК(), см : 3325, 1805, 1760, КЬт

1745, 1670, 1530, 1230, 1218 °

ЯИР (CDClg), ч. /млнн 2, 17 (с, СН у), 4,62 (с, -СН -), 5,03 (д.д!,7=2,7 Гц, С>-Н), 6,03 (д, J=2 Гц, С -Н), 6,957,80 (м, NH яром. Н).

Пример 3. 1 r метилового эфира (ÇR,4R)-4-метилтио-З-Аеноксиацетамидо-2-оксоязетидин-1-(М-изопропнли„цен)уксусной кислоты обрабатывают в водном ацетоне 1,2 г перманганата калия и 2 мл уксусной кислоты.

Получают 0,486 г (ÇR, 4R) 4-метил- сульфоннл-3-феноксияцетамидо-2-оксоазетидина.

ИК(), см: 329(1, 1770, 1675, 1525, 1290, 1275, 1215.

ЯИР (ТИСО-dg), ч./млн.: 3, 16 (с, СН ) 4,53 (с, -СН -), 5,16 (д,,7=5 Гц, С+-Н), 5,71 (д.д, Л=5,10 Гц, С -Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, J=10 Гц, NH), 9,51 (с NH).

Пример 4. 4,5 г метилового эфира (ÇR, 4R) - 3-б ензилоксикар боксамидо-4-метилтио-2-оксоаз етидин-1(OC-èçîïðîïèëèäåí)óêñóñíîé кислоты обрабатывают аналогично примеру 3.

Получают 2,3 r (ÇR, 4R)-Ç-бензилок-. сикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2оксоазетидина.

ИК(„ „ ), см: 3320, 3275, 1765, кв!

1688, 1512, 1292, 1275, 1252, 1230 °

ЯМР (DMCO-d 6), ч. /млн.: 2, 96 (с, СН ), 5,07 (д, J=5 Гц, С -Н), 5, 17 (с, -СН ) 5э50 (д.д! J=5 Гцр Сз Н) р

7, 42 (с, аром. Н), 7,76 (д, 3=10 Ar„

NH), 9,40 (с, NH) °

1662348

Сз-Н), 6,70-7,40 (м, аром. Н, NH).

7,68 (д J=9 Гц, NH) .

Получают также 0,1 r (ÇR,. 4R)-4. этилтио-З-феноксиаце, ащо-2-оксоазетидина.

ИК(4„„ ), см : 3260, 1770, 1725, 1665, 1525.

ЯМР (CDClg), ч. /млн,: 1, 23 (т, J

7 Гц, метил), 2,52 (кв, J=7 Гц, -СН -)„ 4,66 (с, -СН -), 5,05 (д, J=

=5 Гц, С, -Н), 5,75 (д.д, Д=5,10 Гц, С -Н), 6, 60 (ш. с, NH), б, 90-7, 70 (м., аром. Н, NH).

Пример 8. К раствору 0,224 r (3R,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо2-оксоазетидина в 3 мл метанола добавляют О, 16 мл 307-ной водной перекиси водорода, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч.

Затем добавляют 0,1 мл ЗОБ-ной водной перекиси водорода, и смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч с последующим добавлением 10 мл воды.

Экстрагирование осуществляют с помощью этилацетата. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,20 г (ЗК,4R) †4этилсульфинил-3-феноксиацетамидо-2оксоазетидина.

ИК(),цд„,), см: 3350, 3270, 1765, 1750, 1690.

ЯМР (DMCO-d <) ч . /млн.: 1, 22 (ÇH, т, J=8 Гц, СНз), 2,75 (кв, J=8 Гц, -СН -), 4,78 (д, J=2 Гц, С4-Н), 5, t5 (д.д, J=2 Гц, С -4), 6,93-7,60 (м, аром. Н), 8,95 (с, NH) 9,08 (д, J=10 Гц, NH).

Пример 9. К раствору 0,494 г (3S, 4S)-4-ацетокси-3 -феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 14 мл 50 -ного метанола добавляют 0,51 r метилсульфоната натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

18 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении. Получают 222 мг (ЗН,48)4-метилсульфонил-3-феноксиацетамидо2-оксоазетидина.

КВг

ИК() ), см : 3290, 1798, 1670, 1525, 1305, 1130.

ИК(), см : 3270, 3150, 1752ю

1659.

ЯМР (DMCO-dg), ч. /млн.: 3,08 (с, СНз), 4,60 (с, -СН -), 5,02 (д, Л=

=2 Гц, С4-Н), 5,23 (д.д, 3=2,9 Гц, С -H), 6,95-7,63 (м, аром. Н), 9,05 (д, J=9 Гц, NH) 9,28 (с, NH) ЯМР (CDC1 ), ч. /млн: 1, 27 (т, Л7 Гц, метил), 2,62 (кв, 3=7 Гц, -СН<-), 4,46 (с, -СН ), 4,8l> (д, J=2 Гц, С4 Н), 4 83 (д д,,I=2 9 Гц, Пример 5. 6 г метилового эфира (ЗН, 4R)-4-метилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1 †(М-изопропилиден)„.-ксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,34 r (ЗЕ,4R)-4-метилсульфонил-З-Аеноксиацетамидо-2-оксоазетидина.

ИКД „ ), см : 3275, 1765, 16 5, 1530, 1212.

ЯМР (ЛМСО-сааб) ч./млн.: 2,58 (с, СН ), 4, 70 (с, -СН2-), 4, 92 (д, J=

=5 Гц, С -Н), 5,75 (д.д, J=5 Гц, С у-Н), 6, 93-7,65 (м, ароматический H) 5

8,61 (д, J=10 Гц, NH), 9,28 (с, ИН) .

Пример 6. 3,92 r метилоного эфира (ЗН,4R)-4-этилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-(0(;изопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1, 36 г (3R, 4R) -4-этилсульфинил — 3-феноксиацетамидо-7-оксоазетидина.

КЬг

ИК(9 ), см: 3310, 3160, 1760, 1685, 1208

ЯМР (ХИ1СО d6), ч. /млн.: 1, 23 (т, J=8 Гц, СНз), 2,70 (д, J=8 Гц, -СН -), 4 65 (c, -СН вЂ” ), 4,75 (д, J= 5 Гц, С4-Н), 5, 78 (д.д, J=5, 10 Гц, С>-Н), 3р

6,85 — 7,53 (м, аром. H), 9, 10 (д, J=10 Гц, NH), 9, 18 (с, NH) .

Пример 7. К раствору 1,39 r (3S, 4S)-4-ацетокси-3-фенохсиацетамидо2-оксоазетидина в 6 1 мл 807-ного эти35 лового спирта добавляют по каплям (5) этанольный раствор, 0,441 r этилсульфида натрия при охлаждении льдом, Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин и затем при 40 комнатной температуре в течение

15 мин этанол отгоняют при пониженном давлении, и водный слой экстраги-. руют дважды этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над суль- 45 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (н-гексан .

:этилацетат 2:1) получают 0,680 r (ЗК,4R)-4-этилтио-З вЂ” Аеноксиацетамидо- 5р

Ç-оксоазетидина.

1662348

Пример 10. 1,4 r (ÇS,4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо3-оксоазетидина обрабатывают -0,5 г метилсульфоната натрия аналогично примеру 9. Получают 0,75 r (ÇR,4S)-3бензкпоксикарбоксамидо-4-метилсуль|онил-2-оксоазетидина в виде бесцветных призм, т .пл . 178-180 С (разл.) °

ИК(), см : 3300, 1800, 1695, 10

Квр 1

1530, 1300, 1265, 1115.

ЯМР (DMCO-d ), ч./млн.: 3,05 (с, Снз). 4 82 (д.д, J=8,2 Гц, Сэ Н)

5,00 (д, J=.2 Гц, C -H), 5,16 (с, -СН -), 7,43 (с, аром. Н), 8,33 (д, J 8 Гц, NH), 9,33 (Ia.ñ, NH).

Пример 11. В 30 мл метанола растворяют 3 r (3S,4S)-4-ацетокси-3бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетиди20 на с последуюшим добавлением 2,36 r ацетата цинка и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин.

Растворитель отгоняют, органический слой отделяют после добавления этил- 25 .ацетата и воды. Органический слой промывают водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (элюент:этилацетат:н-гексан=

=1:1) получают 1,37 г (38,48)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксоазетидина (А) и 0,82 r (ÇS,4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-.оксоазетидина (В).

g) HK() P см : 3370, 3320

1775, 1758, 1690.

ЯМР(ПМСО-d ), v./: 3,26 (c, СН) 4

4,23 (д.д, J=1 5,9 Гц, С -Н), 4,79 (д, J=1 ° 5 Гц, С -Н), 5, 03 (с, -СН ), 7,33 (с, аром. Н), 7,94 (д, J=9 Гц, ЯН), 8,86 (с, NH) .

В). ИК(1 ), см: 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700.

Л ЯМР (РМСО-d<), ч. /мпн.; 3, 23 (с, CH ), 4,79 (д.д, J=4,10 Гц, С>-Н), 4,91 (д, Я=4 Гц, С -Н), 5,03 (с, -СН ), .7,33 (с аром. Н), 7,87 (д, J=10 Гц, NH), 8,86 (с, NH) .

Пример 12. Аналогично примеру 11, но используя 1, 5 r (ЗН,4R)-4метилсульфонил-3-Аеноксиацетамидо-2оксоазетидина и 1,11 r ацетата цинка,;

t получают 0,574 г (ÇS,4s)-4-метокси3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина (А) и.0,287 г (ÇS,4R)-4-метокси-Зфеноксиацетамидо-2-оксоазетидина (В)

А) ИК(), см: 3280, 3175

1760, 1663.

ЯМР (ацетон-d<), ч. /мпн.; 3, 35 (с, CH>). 4,51 (с, -СН, ), 4,68 (n n, J=1,5,9 Гц, С -Н), 4,98 (д, .Т=1,5 Гц, С4-Н), 6,83-7, 43 (м, ар ° H), 7, 80830 (м, NH).

В) ИК(), см : 3320, 3200, КВ

1763, 1658.

Пример 13. К раствору 1 г (3S, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл

ТГФ добавляют 500 мг палладиевой чер ни и смесь перемешивают в токе водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и Аильтрат концентрируют при пониженном давлении до 10 мл.

2 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метоксииминоуксусной кислоты (синизомер) добавляют к 20 мп хлористого метилена и добавляют при охлаждении льдом 0,87 г триэтиламина и 1,5 r пятихлористого АосАора. Смесь перемешивают в течение 5 мин при .охлаждении льдом, затем ее перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают гексаном, добавляют

10 мл Т1Ъ, и нерастворимые вещества

oTAHIIBTpoBbIBRIoT Охлалдаемый льдом фильтрат добавляют по каплям к смеси полученного выше раствора и 3 мл окиси пропилена. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаточный раствор этилацетата промывают водой, сушат над сульАатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=2:1) получают О, 170 r анти-изомера и 0,20 (3S,4S)-4-ацетокси-З-f2-(3-хлорацетаьащотиазол-4-кп)-2-метоксииминоацетаьпщо -2-оксоазетидина (син-изомер) и

0,30 г смеси обоих размеров:

Син-изомер. смак ), cM : 3270, 1770, 1740, 1720, 1665., 1545.

ЯМР (DMCO-d ), ч./млн.: 2, 17 (с, СНз), 4,00 (с, СНз), 4,40 (с, -СН -), 4,9Q (д.д, J=2,8 Гц, С,-Н), 5,93 (д, J=2 Гц, С -Н), 7,52 (с,, Н), 9,30

1662348 (с, NH), 9 43 (д,,1 8 Гц, NH), 12 87 (с, NH) .

Анти-из омер;

ИК(), см : 3:?50, 17709 1750, Кв -! макс

1750 (плечо), 1665, 1540.

ЯМР (DNCO-d<}, ч. /млн: 2, 13 (с, СНЗ) 9 4,07 (с, СН ) 9 4,40 (с, -СН -), 4,90 (д.д,,1=2,9 Гц, С -Н), 5,88 (д, J=2 Гц, С -Н}, 8, 02 (с, Ц ), 9, 30 (д, J=9 Гц, NH), 9,35 (с, NH), 12,77 (с, NH), 15

Пример 14. Аналогично примеру 13, но используя 0,298 г (3R, 4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метилсульфонил-2-оксоазетидина и, 638 r

D-2-(4-этил-2 3-диоксо-1-пиперазин-9

20 карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты, получают О, 114 r (ЗК94R)-3-jI)-2(4-этил-2,3,-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-Аенилацетамидо)-4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.

ИК(1 ), см: 3270, 1778, 1700, RBr

1668, 1500 .

ЯМР(?ИСО-d<) 9 ч. /млн.: 1,,09 (т, J=7 Гц, СН ), 2,27 (с, СН ), 3,40 (кв, 1=7 Гц, -СН -), 3,44-3, бб (м, -СН, -), 3,78-4,02 (м, -СН вЂ ), 4,94 (д,,I=5 Гц, С4-H), 5,61 (д.д, J=

=5,9 Гц, С -Н), 5,72 (д, J=7 Гц, -СН-), 7,25-7,54 (M, аром. Н), 9,08 (д9 .1=9 Гц, 11Н}9 9,33 (с, 11Н)9 9,85 (д, J=7 Гц, NH).

Пример 15. Аналогично примеру 13, но используя 0,299 r (3R,4R)3-бензилоксикарбоксамидо-4-метилсуль40 фонил-2-оксоаз етидина и 0, 555 г 2- (2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (син-изомер), получают 0,205 r (3R,4R) — 3-(2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метокси45 иминоацетамидо)-4-метилсульфонил-2оксоазетидина °

Син-изомер.

ИК(j, см : 3370, 3270, 1790, KBr °

Мак

1680, 1540.

ЯМР(ЕК80 Й ), ч./млн.. 39(0 (с, CH )9 4,33 (с, -СН9-), 4,93 (д, J=5 Гц, С -Н), 5,57 (д,,I=5,9 Гц, С -Н), 7,53 (с, Б Н 9 8,30 (д, 55

J=9 Гц, NH), 9,40 с, МН), 12,73 (с, NH) .

Анти-изомер .

HK() ), см : 3380, 32509 1790

kSt 1

1680 1540.

ЯИР (DMSO dg) 9 ч. н.: 2„97 (с, СН5)9 3996 (с, СН ), 4,27 (с, -СН -), 5,07 (д, .7= ф5 Гц, С1.— Й), 5,75 (д.д, J 5 9 Гц, C9-H) 9 799 (с, g }}, 867 (д, J=9 Гц, NH), 9,40 (с, NH), 12, 77 (с, NH) °

Пример 16. К раствору 1,12 г (3S,4$) -4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 30 мл ТГФ добавляют 400 мг палладиевой черни и смесь перемешивают в потоке водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до

5 мл при пониженном давлении.

К раствору 0,410 г ДМФ в 10 мл хло 9истого метилена добавляют 0,475 г дифосгена при -10 С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор 1,23 г 2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил) — 2 -изопропокси- иминоуксусной кислоты (син — изомер) и 0,530 r триэтиламина в 15 мл хлористого метилена добавляют по каплям при -60-50вС и смесь перемешивают при

-40 и- -30 С в течение 1,5 ч. Затем о добавляют 0,490 r триэтиламина при о

-60 -50 С и добавляют вышеприготовленный раствор ТГ 9. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре более 1 ч и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаточный раствор этилацетата промывают водой и концентрируют при пониженном давлении.

При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:н-гексан=2:1) получают 1,23 r (ÇS,4S)-4-ацетокси3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)--2изопропоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин (син-изомер).

ИК(„ ), см : 3280, 1762, 16709

KSt

1226.

ЯМР (DMSO-d<), ч. /млн,: 1, 25 (д, СНЗ) 9 2, 13 (с, СН5), 4, 37 (с, -СН -) 9

4 30 4 76 (м,— (}-} 4 87 (д, J=

=1,8 Гц, С -Н), 5,89 (д, J i Гц, 9,32 (д, 5=8 Гц, ИН) 9 13,05 (c, 11Н) .

If р и м е р 17. К раствору 0, 300 r (3S,4S)-3-бензилоксикарбоксамидо-4метокси-2-оксоазетидина в 1 ) мл ТГФ добавляют, 150 мг палладиевой черни и

1662348

14 смесь перемешивают в потоке газообразного водорода в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до 3 мл при пониженном дав-5 ленни.

К раствору 0,383 r D-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-д>енилуксусной кислоты в 5 мл ДМФ добавляют

0,215 r N-окси-5-норборнен-2,3-дикар- 10 боксимида, затем 0,248 r ДСС и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют вьппеприготовленный концентрированный раствор с последующим перемешиванием в течение 17 ч.. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют этилацетат и ТГФ.

Смесь IIpoMblBRIQT,5 -ным водным раство- 20 ром бикарбоната натрия и водой тем же способом и сушат над сульфатом магния. Концентрация при пониженном давлении дает 0,250 r (3S,4S)-3-(D-2-(4эткн-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбокс- 25 амидо)-2-фенилацетамидо -4-метокси-2оксоазетидина.

ИК() ), см : 3275, 1770, 1710, 30

1670, 1508.

ЯМР (DMSO-Й ), ч./млн. 1,08 (т, J=7 Гц, СН ), 3,23 (с, -CHy), 3,80 (кв, J=7 Гц, -CH -), 3,43-3,66 (м, -СН -), 3,80-4,07 (м, -СН -), 4,4$ (д.д, J=1 8 Гц, С -Н), 4,67 (д, J=

=1 Гц, С -Н) ° 5,42 (д, 5=7 Гц ° — СН—

7, 35 (c, аром. Н), 8, 98 (с, NH), 9,09 (д, J=8 Гц, NH), 9,78 (д, J=

7 Гц, NH).

Пример 18. Аналогично примеру 17, но используя 0,30 r (3S, 4R)3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2оксоазетидина и 0,383 r D-2-(4-этил- 45

2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)-

2-фенилуксусной кислоты, получают

0,260 r (3$,4К)-3-1D-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -4-метокси-2-оксоазе50 тидина. макс), см : 3275, 1770, 1700, 1665, 1500.

ЯМР, (DMCO d6), ч./млн.: 1,07 (т, J=7 Гц СН ), 2 85 (с, СН ), 3 38 (кв, J=7 Гц, -СН -), 3,40-3,67 (м, -СН -), 3,73-4,03 (м, -СН ), 4,80 (д,,й4 Гц, С4-Н), 5,07 (д.д, д=

=4, 9 Гц, С -Н), 5ю 58 (дь J=7 Гцю СН—

7,33 (с, аром. Н), 8,95 (с, NH) 9,07 (д, J=9 Гц, NH), 9,84 (д, J=7 Гц, NH) .

Пример 19. Аналогично примеру 17, но используя 2,8 г (3S, 4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2оксоазетидина и 3,2 F D 2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты, получают 1,0 г (38,4S)-4-ацетокси-3- (4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -2-оксоазетидина.

ИК(), см 1785, 1715, 1675, KBr

1510 м0ко

ЯМР (ВМСО-а ) ч /млн .1,10 (т

J=6 Гц, СНЭ) 2 05 (c, СНз) 3 52

-СН ), 3,90 (м, -СН -), 4,60 (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 5,48 (д, .У=б Гц, — (Н вЂ” 5,72 (д, J 2 Гц, C4-H), 7,40

1 (с, аром. Н), 9,06 (д, J=8 Гц, NH), 9,16 (ш.с, NH), 9,78 (д, Л=б Гц, NH) .

Пример 20. К раствору 500 мл (3 S, 4S ) -4-ацетокси-3-(2- (2-хлор ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидина (син-изомер) в 10 мл ДМФ добавляют 0,245 г монометилдитиокарбамата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаI ток промывают три раза этилацетатом, и нерастворимые вещества отфильтровывают после добавления этанола.

Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:СНС1 .

:СН ОН=2:2:1 ) получают 0,270 r (3S,4S)-4-ацетокси-3-f2-(2-аминотиаеод-е-ид)-2-метоасиимииоацетамидо)-2оксоазетидина (син-изомер) .

ИК(), см: 3280, 1770, 1740, 1720, 1660, 1520, 1215 °

ЯМР (DMCO-d ), ч./млн: 2,12 (c, СНэ) э 4э 78 (д д Ю-1 8 Гц Сц-Н), 5 88 (д, .7=1 Гц, С4-Н), 6,85 (c, 8 Н 7э,20 (с, NH ), 9, 30 (c NH), 9,33 (д, J=8 Гц, NH)

П р и M e р 21 К раствору 0,380 r (3S, 4S) -4-ацетокси-3- (2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил ) -2-мет окс ними но аце тами- до)-2-оксоазетидина в 1 мл ДМФ добавляют раствор 0,079 г азида натрия в

1 мл воды и смесь перемешивают при

1662348 16 комнатной температуре в течение 15 ч.

После добавления зтилацетата и насыщенного водного раствора хлористого натрик органический слой отделяют и промывают водным хлористым натрием, 5 сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. При очистке остатка на колонке из силикагеля (этилацетат:СНС1 CHgOH=4:4:1) получают 0,2)t r (3B)-4-аеипо-3-(2(2-хлора цет амид отиа з ол-4-ил ) -2-м ет оксиими ноацетамидо 1-2-окс оа з етиди на (син-изомер, смесь цис- и транс-изрмеров) .

ИК(„ ), см : 3275, 2100, 1765, kSt

1665, 1540, Пример 22. Аналогично примеру 21, но используя 2,2 г (38,48)-4ацетокси-З-(II-2-(4-этил-2, 3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксоазетидина и 0,36 r азида натрия, получают 1,6 r (3S,4S) †4 †азидо-Ç-)D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-липе- 25 разинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидоД2-оксоазетидина.

ИК(0 ), см . 2100, 1730, 1705, $5t

167(), 1505.

Пример 23. Аналогично примеру 7 получают 0,415 г (38,4S)-3 †-2(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбо«самипо)-2аеиилапетамипо)-4-метилтио-2-оксоазетидин.

КЬ, 35

ИКЯ ), см: 1765> 1705, 1670, 1540.

ЯМР (DMCO-d <), ч . /млн: 1, 09 (т, J=6 Ig, СНg), 2,06 (с, СН ), 3, 32 (кв, J--б Гц, -СН -), 3, 64 (м, -СН -), 3,90 40 (м, -СН -), 4,68 (д.д, Л=2,8 Гц, С -Н), 5,46 (д, Т=б Гц) — („"Я в 5,72 ( (д, Т=2 Гц, С, -Н), 7, 38 (ш.с, аром. Н), 8,7? (ш.с, ИН), 9,18 (д, Т=8 Гц, NH), 9, 78 (д, J=á Гц, Nll) .

Пример 24. 0,90 r метилового эфира (ЗК, 4К)-3-)D-2 — (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2-фенилацетамидо — 4-метилтио-1- (;изопр опилиден)уксусной кислоты обрабатывают озоном в метиленхлориде, восстанавливающим агентом, а затем основанием в метаноле. Реакция дает 0,42 r (ЗП, 4R)-3-(D-2-,(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)4-метилсульфонил-2-оксоазетидина.

ИК(к ), см : 1775, 1710, 1675

1510 е

ЯМР (DIICO d ) у ч./ н: 1,10 (т, J=6 Гц, CHg), 3,08, СНЗ), 3, (квю -Т=Гц, -СН -), 3,56 (м, -СН -), 3, 90 (м -C H -), 4, 64 (д, J=4 Т ц, С1-Н), 5,46 (д.д, J=4,8 1ц, С- Н)

5,64 (д, J=6 Гц, CH ), 7,4 (ш.с, I аром. kI), 9,06 (д, J 8 Гц, NH), 9,18 (ш.с, NH), 9,83 (д,,Т=б Гц, 11Н) .

Пример 25. К раствору 2,78 r (38, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 15 мл ДМФ добавляют 1,11 г триэтиламина и 1,66 r трет-бутилдиметилхлорсилана при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч .

Реакционную смесь выливают в смесь льда и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выпивают в смесь льда и воды и этилацетата, и органический слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают на колонке из силикагеля (этилацетат:н-гексан=

=1:2), получают 3,98 r (3S,4S)-4-ацетокси-З-бензилоксикарбоксамидо-1-трет,— бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.

ИКЦ и), см: 3330, 2950, 2930, 1 750 ° 1 720 ю 16 20 э 1 250 ю 1 1 52 s 1045.

ЯИ. (CDClg), ч /млн: 0 23 (с, CHg), 0,97 (с, трет-бутил), 2,05 (с, СН ), 440 (дд, .Т18 Гц, С>Н), 505 (с, -СН -), 5, 90 (д, J=8 Гц, NH), 6, 04 (д, J=1 Гц, С -Н), 7,23 (с, аром.Н).

Пример 26. В 15 мл ТГФ раствора, содержащего !1,62 г (3S,4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-1-третбутилдиметилсилил-2-оксоазетидина добавляют 0,3 r палладиевой черни, и смесь перемешивают в потоке водородного газа в течение 1 ч. После добавления 0,2 r палладиевой черни смесь далее перемешивают в течение 30 мин, и катализатор отфильтровывают. При концентрировании при пониженном дав" лении получают 0,387 г (3$,4S}-4-ме-, токси-5-амино-1-трет-бутилдиметилоксилил-2-оксоазетидина. Чист Ь и <

ИК(4 о ), см : 3375, 3325, 2950, 2930, 1750, 1230.

ЯМР (СЗ)С1з), ч./мпн: 0,24 (с, СНз), 0,26 (с, СНq), 0,97 (с, трет-бутил), 18

1662348

40

1,82 (ш.с, NIIf) 2, 13 (с, СН ), 4,16 (д, Л=1 Гц, С>-Н), 5,69 (д, J=1 1 ц

С -Н).

П р и M e p 27. К раствору 0,387 г (38,48)-4-ацетокси-3-амино-1-третбутилдиметилсилил-2-оксоазетидина в

20 мп ТГФ добавляют 0,24 r триэтиламина при охлаждении льдом, а затем раствор 0,32 r фенилацетилхлорида в 10

ТГФ добавляют по каплям. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, и фильтрат концентри! руют при пониженном давлении. При 15, очистке остатка на силикагельной ко лонке (этилацетат:н-гексан=1:2) получают 0,511 г (ÇS,4S)-4-ацетокси-1трет-бутилдиметилсилил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидина. 20

HK (Q ), см: 3290, 2950, Макс

2930, 1750, 1658, 1525, 1252, 1235, 1042.

ЯИР (CDClg), ч. /млн: 0,24 (с, СН ),-5

0,97 (с, трет-бутил), 2,04 (с, СН3), 3,55 (с, -CH -), 4,36 (д.д, J=1,8 Гц, С>-Н), 6,06 (д, J=1 Гц, С4-Н), 6,57 (и. с, NH), 7, 19 (с, аром. Н) .

Пример 28. Аналогично приме- 30 ру 16, но используя 0,385 r (ÇS,4S)ацетокси-3-амино-1-трет-бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина и 0,384 r 2бром-2-фенилуксусной кислоты, получают 0,40 r (ÇS,4$)-4-ацетокси-3-(2бром-2-фенилацетамидо)-1-трет-бутилдиметилсилил-2-оксоазетидина.

ИК() и ™), см : 3305, 2950, 2930, 1750, 1675, 1515, 1222.

ЯИР (CDClg) ч./мпн: 0,23 (0,30) (каждый с ., СН ), 1,00 (с, трет-бутнл), 2, 13 (с, СН ), 4, 70 (м, Сз-Н), 5,5 1 (ш. с,— СК вЂ” )) 6,23-6,27 (каждый д., J=2 Pzi, С4.-Н), 7, 47 (с, аром. Н) .

Пример 29. Аналогично примеру 17, но используя 0,84 г (ÇS,4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2оксоазетидина и 1, 18 r 2-(2-оксоимида-50 волин-1-ил-карбоксамидо)-2-(бензотиофен-3-ил)уксусной кислоты, получают

0,994 г (38, 4$)-,4-ацетокси-З-Р2-(2оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)2-(бенэотиофен-3-ил)ацетамидо)-2-оксоазетидина.

HK(4 а, ), см" : 3290, 1785, 1720, 16759 15209 1270, 1228.

ЯМР (РМ(.О-йб), ч. /млн: 2, 07 (с, СН. ), 3,10-3,53 (м., -GHg-), 3,533,90 (м, -СН -), 4, 63-4, 65 (каждый д,д, 3=1,8 Гц, С.д-Н), 5,77-5,81 (каждый д., J=1 Гц, С -H) » 87 (д, J 8 Гц, — (, Н -), 7,30-8,15 (м, аром, Н), l

7,59 (с, -NH-), 8,90-9,20 (м, NH)

9,20 (с, NH).

Пример 30. 3 r метилового эфира (ЗК,4К)-(бензотиазол-2-ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1- Q- иэопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,74 r (3R,4К)-4-(бензотиазол-2-ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина.

ИК(), см : 3320, 1800, 1770, кбг ма кс

1660.

SIMP (DMC0-d g), ч. /млн: 4, 68 (с, -СН -), 5, 38 (м, С g-H, С4-H), 6, 908,08 (м, аром. Н), 9,10 (д, J=5 Гц, NH) . 9,17 (с, NH) .

Пример 31. К раствору 0,446 r (3S,4$)-4-ацетокси-3-(2-(бензотиофен3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-Карбоксамидо)-ацетамидо -2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при охлаждении льдом раствор 0,085 г азида натрия в 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, к ней добавляют воду, затем получающиеся в результате выпавшие в осадок вещества собирают фильтрованием. Получают 0,321 г (ÇS) — 4 -азидо-3, 2-бенэотиофен-3-ил-(2-(2-оксоимидазолидинi-ил-карбоксамидо)-ацетоамидо)-2-оксоазетидина.

ИК(), см : 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268.

Пример 32. К раствору 0,308 r (3S,4S)-4-ацетокси-З- ((2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоаветидииа в 3 мл ДИФ добавляют при охлаждении льдом раствор

0,061 г аэида натрия в 2 мл воды.

Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, к ней добавляют воду, затем полученные в результате осадки собирают фильтрованием. Получают 0,216 г (ÇS)-4-азидо3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазети\ дина. ! . ИК(макс), см: 3270, 2110, 1768, ) 662,: 1540, 1275.

1662348

ЯМР (DMCO-d+), ч. /млн: 3, 68 (с, -СН -), 3,90 (с, OCH ), 4,37 (c, СН . ), 5 45 (д д1,I=4, 9 Гц, С -H), 6,04 (д,. J=4 Гц, Cq.-Н), 7,28 (с, 55

ЯМР (DMCO-dg ), ч. /млн: 1, 25 (д, 3=6 I ö, CH ), 4,17 (с, транс -СН -), 4,36 (с, цис -СН -), 4,25-4,50 (м, — (Ц вЂ” ), 4, 75 (д,д, J=2 8 Гц, транс ! 5

С -Н), 5,11 (д, J=2 Гц, транс С, -Н) 9

7 39 (с, цис Я ), 742 (с, транс Н1

9,00 (c, цис NH) 99<)5 (с, транс Н), 10

9,27 (д, 3=8 Гц, транс NH), 9 43 (д, J=8 Гц, цис NH), 12, 72 (с, транс NH)9

12,84 (с ., цис NH) .

Пример 33. К раствору 0,532 r, (3S, 4S) -3-бензилоксикарбоксамидо-4фенилацетокси-2-оксоазетидина в 15 мл

ТГФ добавляют 0,35 r алладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа.

Катализатор отфильтровывают, и фильт- 20 рат концентрируют до объема 7 мл, 0,11 мл дифосгена добавляют к

0,154 г ДМФ, растворенного в 8 мл метиленхлорида при -10 С. Смесь перео мешивают в течение 20 мин при комнат- 25 ной температуре, к ней добавляют по . каплям при -60- -70 С 7 мл метиленхлоридного раствора, содержащего

0,46 r 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метоксииминоуксусной кислоты и 30

0,213 мг триэтиламина. Смесь затем перемешивают в течение 1,5 ч при -25 л. — 20 С, с. последующим охлаждением до

-70 С, к ней добавляют 0,213 r триэтиламина, раствор ТГФ, приготовленный, как описано выше, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси повышают до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании с последующим концентрированием при пониженном 40 давлении. К остатку добавляют ТГФ, и нерастворимые вещества отфильтровываются ° Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата. Получающиеся в 45 результате кристаллы собирают фильтрованием. Получают 0,236 г (3S,4S)-3 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фенилацетокси2-оксоазетидина.

ИК(4А,, ), см: 3260, 1770, 1725, 1670, 1545 1245, 1042. аром. Н), 7,36 (с, Я) 9,17 (с, NH), tt .."

9,41 (д, я=9 Гц, NH) .

П P и м е р 34. В раствор 0,815 r пивалоилоксиметилового эфира (ÇR,4R)4-ацетилтио-З-(Р-2-(4-этил.-2,3-диоксо1-пнперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1-@-.изопропилиден)уксусной кислоты в 60 мл метиленхлорида вводят озон в течение

14 мин при -70 С с последующим введением газообразного азота в течение

50 мин. Раствор промывают 5Х-ным водным раствором кислого сульфита натрия и водой в указанном порядке, затем сушат над сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют

100 мл метанола и 2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 ч, и растворитель отгоняют, Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:

:н-гексан=1:1). Получают 0,468 г (3R,4R)-ацетилтио-З-(D-2-(4-этил-2,Здиоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -2-оксоазетидина.

ИК(), см : 3275, 1775, 1708, 1670, 1502, 1180.

ЯМР (DMCO-dg), ч,/млн: 1,08 (т., J=7 Гц, СН ), 2, 07 (с, СН ), 3,40 (кв, J=7 Гц, -CH -), 3,40-3,66 (м, -CHZ-), 3,80-4;03 (м, -СН -), 5,305,50 (м, С -Н, С4.-Н), 5,53 (д, J=7 Гц, — СН-),7,25-7,56 (м, аром., Н), 8,82 ! (с, NH), 9,29 (м, NH), 9,87 (д, J=

=7 Гц, ИН).

Пример 35. К раствору 10 r (3S, 4S)-4-ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 200 мл

ТГФ добавляют 2,5 г палладиевой черни с последующим перемешиванием в течение 1 ч в потоке водородного газа.

Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют до объема 50 мл при пониженном давлении. К концентрату добавляют 50 мл метиленхлорида при охлаждении льдом. К смеси добавляют по каплям раствор 10,52 г тритилхлорида в 100 мл метиленхлорида с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют простой эфир. Получающиеся в результате кристаллы собирают фильтровани21

1662348

22 ем. Получают 13,1 г (35,4$)-4-ацетокси-Ç-тритиламино-2-оксоазетидина.

HK() „ ), см . 3320, 1775, 1735, l(B t

1230, 1030. . 5

ЯМР (СЭС1 )» ч./млн: 1,85 (с, СН ), 2,90 (ш.с, КН), 4,27 (д, Д=1 Гц, С -Н), 4.»81 (д, J=1 Гц» С4 H), 6,58 . (c» NH) 7,27-7,77 (м, аром. Н), Пример 36. К раствору 0,7 r (3$,4$)-4-ацетокси-З-тритиламино-2оксоазетидина в 10 мл метанола добавл ют раствор 0,25 г тиоацетата калия вф уел воды. Смесь перемешивают в те- 1 че @е 30 мин при 55-60ОС. Метанол отгофют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат с последующей промывкой водой, сушкой и концентрированием при пониженном давлении.

Остаток очищают на силикагельной ко1 лонке (этилацетат: н-гексан=1: 1) . Получают 0,195 г (ÇR,4К)-4-ацетилтио-3тритийамино-2-оксоазетидина.

ИК() ), см : 3290, 1775, 1765, Макс

1690, 1665.

ЯМР (CDClg), ч./млн: 2,30 (с, СНэ), 3,05 (ш. с, NH), 4,77 (м, C)-Í), 5,13 (д, J 5 Гц, С4-Н), 6,57 (с, НН)» 7,20->0

7, 73 (м, аром. Н) .

Кроме того, получают 0,417 г соответствующего (ÇR, 4$)-изомера.

ИК(), см : 3320, 1760, 1685.

ЯМР (CDC1 ), ч./млнн 2,15 (с, СН ), 3,05 (с, NH), 4,23.(д, J= 2 Гц, С -Н), 4,66 (д, 3=2 Гц, С4-Н), 6,77 (с, Nn), 7,,27-7,77 (м,.аром. Н).

Пример 37., К раствору 0,819 г „0 (3R» 4$)-4-ацетилтио-3-тритиламино-2оксоазетидина в 6 мл ацетона добавляют 0,453 r моногидрата и-толуолсульфокислоты при охлаждении льдом. Реакция протекает в течение 15 ч. Ацетон отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, затем растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0,174 г пиридина при -10аС, затем перемешивают в течение 5 мин.

К раствору 0,703 г Э-2-(4-этил2 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилуксусной кислоты в 20 мп метиленхлорида добавляют 0,24 г триметипхлорсилана и О,223 r триэтиламина.

Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до -25л,-20 С. К раствору добавляют 0,161 г ДМФ и 0,13 мл дифосгена и смесь перемешивают в течение 2 ч с последующим охлаждением до -70 С. К смеси добавляют 0,223 г триэтиламина, затем суспензию, приготовленную, как описано вышее, и 2 мл окиси пропилена. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение

1,5 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=1:1). Получают

0,567 r (ÇR,4R)-4-ацетилтио-З-ED 2(4этил-2,3-диоксо-!-пийеразинкарбоксамндо)-2-фенинацетамидо) -2-оксоааетидина.

ИК(дюкс), см : 3375, 1775, 1763, 1670» 1500, 1)SÎ.

ЯМР (DMCO-dg)» ч./млн: 1,09 (т, J=7 Гц, СН ), 2,34 (с, СНэ), 3,41 (кв., 3=7 Гц, -CH -), 3,40-3,70 (м, -СН -), 3.,80-4,05 (и, -СН -), 4,77 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 5,10 (д, J=

=.2 Pq, С4-Н), 7,4 ) (с, аром. Н), 8,93 (с, NH), 9,26 (д, J 9 Гц, NH), 9,84 (д, J=S Гц, 2)Н).

Пример 38. К раствору 0»828 г (3R,4R)-4-ацетилтио-З-тритиламино-2оксоазетидина в 5 мл ацетона добавляют при охлаждении льдом 0,45 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Ацетон отгоняют при пониженном давлении, и остаток промывают эфиром, затем растворяют в 20 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0»211 r пиридина при -10 С с последующим перемешиванием в течение 5 мин., К раствору О, 18 г ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,148 мл ди- . фосгена при -10 С. Смесь перемешивают в течение ЗО мин при комнатной температуре. К реакционной смеси, охлажденной до -7l) С, добавляют по каплям

15 мп метиленхлоридного раствора, содержащего 0»627 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,25 г триэтиламина. Всю смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температуре в интервале (-25) (-20) С, и охлаждают до -70 С. К охлажденной таким образом смеси добавляют 0,25 r триэтиламина, затем суспензик)» приготовленную как описано выше, и 2 мл окиси пропилена с после. дуюцим повышением температуры до комнатной в течение 1 ч при перемешива1662348

24 нии. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. Остаток

I очищают на силикагельной колонке (этилл7(етат:н-гексан=1: 1) . Получают

О, 296 r (ÇR, 4К) -4-ацетилтио-3-(2- (25 хл ор аце тямидо-тиа з ол-4-ил ) -2-ме т оксииминоацетамидо) -2-оксоазетидина. 8(ИК(), см: 3?40, 1770, 1755, 1655, 1530.

ЯИР (DECO-сааб), ч./мпн: 1,87 (с, СН ), 3,95 (с, 0CH ), 4,38 (с, -СН -), 5,36 (д.д, .Х=598 Гц, Сз-Н), 5,68 (д, J=5 Гц, С -H), 7,58 (c, $ 7(), 8,72 (ц, J=H Гц, NH) 8,99 (с, NH) 12,87 (с, NH) .

Пример 39. При применении

0,803 r (ЗК, 4$) -4-ацетилтио-3-тритиламино-2-оксоазетидина, 0,437 r моногидрата п-толуолсульфокислоты, 0,19 г лиридина и О, 175 г ДМ(7), О, 144 мл ди(7)осгена, 0,61 r 2 — (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 -метоксиимино-25 уксусной кислоты, 0,243 триэтиламина и 2 мл окиси пропилена, аналогично примеру 38 получают 0,548 г (ЗК,48)—

4-ацетилтио-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) - О

2-оксоазетидина.

ИК(„ ), см : 3260, 1752, 1690, 1662, 1525.

ЯИР (DECO †(16), ч./млн: 2,40 (с, СН ), 3,90 (с, СНэ), 4, 34 (с, -СН -), 493 (дд, J28 Гц, С2Н), 521 (д, J=2 Гц, C4-H), 7,42 (с, Я f, 8,97

It (с, NH), 9,40 (д, )=8 Гц, NH), 12,93 40 (с, NH) .

Пример 40. К раствору 0,48 г

D-2- (4-этил-2, 3-диоксо-1 — пиперазинкар бо к с амид о) — 2-фенилук сус ной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют

О, 18 r триметилхлорсилана и 0,17 г тризтиламина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до температуры, колеблющейся от †.25 до — 20 С с поЭ 50 следующим добавлением О, 12 r,ДИФ и

О, 10 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до -70 С с последующим добавлением 0,17 r триэтиламина, раствора 0,205 r (ÇR, 4R)-3-амико-4-метилсульфонил-2-оксоазетидина в 3 мл ДМА и 2 мл окиси пропилена. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.

Остаток очищают на сии,(кагельной колонке (этилацетат:н-гс сан=1:1). Получают 0,418 r (ÇR,4К)-З-PD-2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо1-4-метилсупь- . фонил-2-оксоазетидина. Данный продукт согласуется с соединением -примера 14 по данным ИК и ЯИР.

Пример 41. К раствору 0,122 r

ДИФ в 5 мл метиленхлорида добавляют

0,10 мл дифосгена при -10 С. Смесь перемешивают в течение 30 мин нри комнатной температуре, затем охлаждают до -70 С.с последующим добавлением по каплям 10 мл метиленхлорндного раствора, содержащего 0,427 г

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и

0,17 триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от

-25 до -20 С, затем охлажцают до

-70ОС, к ней добавляют О, 17 r триэтиламина, раствор 0,229 r (ЗК,4R)-3амино-4-.метилсульфонил-2-оксоазетидина в 3 мп ДИА и 2 мп окиси пропилена последовательно. Температуру смеси поднимают до комнатной в течение

1,5 ч . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=1:1). Получают

0,415 г (ÇR,4К) -3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо14-метилсульфонил-2-оксоазетидина. Продукт согласуется с соединением (синизомером) примера 15 по данным ИК и RHP.

Пример 42. К раствору 3 г (3S,4S)-4-ацетокси-З-тритиламино-2оксоазетидина в 30 мп метанола добавляют 1,7 г ацетата цинка, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением этилацетата.

Получающиеся в результате нерастворимые вепества удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:

:н-гексан=1:1). Получаюг 0,912 г (3S,4R)-4-метокси-3-тришиламино-2оксоазетидинв.

ИК „ 3270, 3210, 1772, 1097.

1662348

ИР (CDC1 ), ч. /мпн: 2, 98 (с, ОСН g), 3,01 (д, J=9 Гц, NH), 3,88 (д, J=4 Гц, С4.-Н), 4,08 (д.д, J=4,9 Pq, С -Н), 6,60-8,05 (м> аром. Н).

Затем получают (ÇS,4S)-изомер.

ИК(11 ), см: 3280, 1760, 1100.

ЯИР (CDCl.y ), ч. /млн: 2,81 (с, ОСН ), 3,27 (с, NH), 3,95 (с, С -Н, Ру-Н), 6,70-8,00 (м, аром. Н).

Пример 43. К раствору 0,7 г (3S,4S)-З-ацетокси-З-(2-(2-хпорацет1мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоЮетаиисо)-2-онсоааетидина (син зомер) в 4 мл ДИЭ добавляют при хлаждении льдом 1,3 мл 15%-ного родного раствора метилсульфида натрия, и смесь перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. К сме- 0 си добавляют этилацетат и воду, и органический слой отделяют, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке (СНС1 .AcOEt:СКЛОН=7:7:1). Получают 25

0,377 г:(ÇR,4S)-4-метилтио-3-1 2-(2метилтиоацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидина.

ИК(1„ О, ), см: 3240, 3190, 1752, кв

30, 1655, 1548, 1290, 1042.

ЯИР (РИСО-dg), ч. /м21н: 2, 17 (с, ЯСН э), 3, 37 (с, -СН -), 3,90 (с, ОСН9), 4,67 (д, J=2 Гй, С4-Н), 4,71 (д.д, 5=2,8 1Ъ1, Сэ-Н), 7,36 (с, Н1ю 35

8,77 (с, NH), 9,33 (д, J=8 Гц, NH), 12,56 (с., NH).

П р.и м е р 44. К раствору 3,0 г (38, 48)-4-ацетокси-3-тритиламино-2- 40 оксоаэетидина в 50 мп метанола добавляют раствор 0,65 г азида.натрия в

50 мп воды при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение

2 ч при 40-50 С. Растворитель отгоня- 45 ют прй пониженном давлении. К остатку добавляют этш ацетат, органический слой отделяют, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан1:1). Получают 1,01 г (ÇS, 4R)-4ъ азидо-Ç-тритиламино-2-оксазетидина.

HK() ), см: 3315, 2102, 1775, 1765, 1255.

ЯИР (CDC1g), ч./мгщ: 2,82 (д, J=

=10 Гц, НН), 4,07-4,40 (м, СНЗ-Н, С -Н), 6,48 (с, NH), 6,95- 7,50 (м, аром. H).

Затем получают 1,52 r (ÇS,4S)-изомера °

ИК(1 „), см: 3315, 2098, 1765, 1245.

ЯИР (CDClp), ч. /мпн: 2,92 (с, ИН),, 3,98 (с, C)-Н, С,|.-Н), 6,92 (с, NH), 7, 00-7, 57 (м, аром. Н) .

Пример 45. К раствору 0 45 r (3S 4R)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксоаэетидина в 4 мп ацетона добавляют при охлаждении льдом 0,255 г моногидн рата п-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоня-. ют и полученные в результате кристаллы промывают простым эфиром. Кристаллы собирают Ьильтрагией. При этом получают тоэиловую соль (3$,4R)-3 амино4-азидо-2-оксоазетидина.

ИК() ), см : 3125, 2870, 2130, 1788, .1763, 1200, 1138, 1!25 °

Пример 46. К раствору 1,3 (ÇS, 4S)-4-азидо-3-тритиламино-2-оксоазетидина в 15 мл ацетона добавляют 0,736 г моногидрата п-толуолсульбокислоты.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 0,886 r тозиловой соли (ÇS,4$)-3-амино-4-азидо-2-оксоазе.тидина.

ИК(), см : 3070, 2110, 1778, 1762, 1195, 11? 2, 1030, 1010.

П р и и е р 47.. К суспензии 0,565 и D-2- (4-этил-2, 3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)-2-тиенилуксусной кислоты в 20 мп хлористого метилена добавляют при охлаждении льдом О, 189 r триметнлхлорсилана и О, 176 r триэтиламина. Смесь перемешивают в течение

30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до температуры, находящейся в йределах от. -25 до -20 С.

К охлажценной таким образом смеси добавляют О, 127,г ДИФ и 0 104 r дифосгена с последующим перемешиванием в течение 2/ч при той же температуре.

К суспензии 0,40 г тозиловой соли (38,4 S)-3-амнноазидо-2-оксоазетидина в 15 мп хлористого метилена добавляют

0,243 г пиридина и 2,мл окиси пропилена при температуре от -25 до -20 С.

К приготовленной ранее смеси добавляют приготовленный таким образом раст- вор и всю смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С. Хпористый метилен отгоняют, и остаток очищают на сили1662348 кагельной колонке (этилацетат:и-гексан=1:1). Получают <),546 r (3$,4$)4-азидо-3-(П-2(4-этил — 2,3-диоксо-1— пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет5 амидо -2-оксоазетидина.

ИК(„ „ ), см ; 3270, 2100, 178 1, 1708, 1670, 1500 .

ЯМР (DMCO-с1g3>ч./млн: 1,09 (т,, 3=7 Гц, СН ), 3, 39 (кв, J=7 Гц, -СН -), 3, - 6-3, 68 (и, -CH -), 3,844,40 (м, -CH -), 4,59 (д.д, J=2,7 Гц, С -H), 5, 08 (д,,Т=2 Гц, С4-H), 5, 74 (д, Л=7 Гц, С Н вЂ”, )>6, 94-7, 56 (м, 1 аром. Н), 9, 02 (с, NH) 9, 24 (д, J=

=7 Гц, NH), 9, 70 (д, J=7 Гц, NH) .

П р и и е р 48. К суспензии 0 475 г

Р-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилуксусной кисло-. ты в 15 мл хлористого метилена добавляют при охлаждении льдом О, 173 г триметилхлорсилана и О, 167 r триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 25

30 мин при комнатной температуре с о последующим охлаждением до -25 С.

К смеси добавляют 0,116 г ДМФ и

0,095 мл дифосгена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, затем охлаждают до -700С. К ох— лажпенной таким образом смеси добавляют 0,222 r пиридина, 0,33 r тозиловой соли (3$,4R) — 3 †ами-4-азидо-2оксоазетидина, 2 мл окиси пропилена в указанном порядке. Температура смеси повышается до О С в течение 1 ч о при перемешивании смеси с последую0 цим перемешиванием при О С в течение дополнительного часа. Метиленхлорид отгоняют, остаток очищают на силикагельной колонке(этилацетат:н †гексан=1:1). Получают 0,337 r (3S,4R)4-азидо-3-(2-(4-этил-2,3 — диоксо-1— пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацет- 45 амидо)-2-оксоазетидина.

ИК(1 „ ), см: 3270, 2105, Кбг

1778, 1710, 1672, 1502.

ЯИР (Ж1СО-d ), ч . /млн: 1, 09 (т, J= Гц, СНз), 3,30 — 3,68 (M, -СН -), 3,40 (кв, 3=7 Гц, -СН -), 3,77-4,05 (м, -СН -), 5,02-5,40 (и, СН вЂ” Н), 5,85 (д, 3=8 Гц, С 1- 1, 6,93-7,52 (м, аром. Н), 9,03 (с, ИН), 9,42 (д, 55

J=8 Гц, NH), 9,80 (д, J=8 Гц, NH) .

Пример 49. Краствору0 127r

ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют

0,104 мл дифосгена при -10oÑ. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре последуюцим добавлением раствора (.5.мп) метиленхлорида, содержацего 0,483 r 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0 176 r триэтиламина при -70 С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -25 С, затем а охлаждают до -70 С с последуюцим добавлением 0,352 r триэтиламина, 0,40г тозиловой соли (3S,4S)-3-амико-4-азидо-2-оксоазетидина и 2 мл окиси про- . пилена. Температура смеси повышается, до комнатной температуры в течение

1 ч при перемешивании с последуюцим охлащ ением льдом в течение 1 ч.

Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. Получают 0,383 г (3S,4$)-4азидо-3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2 †оксоазетидина.

HK() ), см : 3265, 2110, 1755, КВг

1.678, 1545.

ЯМР (DMCO-d<), ч./млн: 3,90 (с, СНз), 4,35 (с, -СН вЂ” ), 4,70 (д.д, J=2,8 Гц, С>-Н), 5,13 (д, J=2 Гц, С4-H), 7,45 (с, Я Я ), 9, 13 (с, NH), Y

9,44 (д, J=8 Гц, NH) .

Пример 50. Аналогично примеру 49, но применяют 0,40 г тозиловой соли (3S,4$)-3-амино-4-азидо-2-оксоазетидина, получают 0,375 r (3S,4R)4-азидо-3- 2-(2-хлорацетамицотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина.

ИК(,), см: 3260, 2110, 1768, 1670, 1540.

ЯМР (DMCO-Й6), ч./млн. 3,90 {с, СН ), 4,35 (с, -СН -), 5, 18-5,30 (м, С. -Н, С4-Н), 7,34 (с, Ц ), 9,07 у (с в NH) 9э 59 (дь J=8 ГЪ э NH) °

Пример 51. К раствору 4,24 r (3 $, 4$ ) 4-ацетокси-3-тригиламино-2оксоазетидина в 30 мл метанола добавляют при охлажпении льдом 8,64 кп

15%-ного водного раствора метилсульфида натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют, и остаток растворяют в этилацетате, затем промы-. вают водой. Этилацетат отгоняют и остаток очицают на силикагельной колон1662348 30

ИК(ке), см : 3255, 1758, 1670, 1540, 12709 1040. (Р 1СО-dg) 9 ч. /млн: 2, 14 (с, 5 СН ), 3,90 (с, ОСН. ), 4,35 (с, -СН -), 4, 97-4, 99 (с, С9-8), 7, 4() (с, Н ), 8,80 (с, NH), 9,37 (д, J=9 Гц, NH), 12,88 (m.ñ9 МН).

Пример 54, К суспензии 0,552 r

D-2-(4-этил-2, 3-дноксо — 1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилуксусной кисло" ты в 15 мл метиленхлорида добавляют .. при охлажцении льдом 0920 r триметилсилилхлорида и 0,187 г триэтиламина.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до -25 С, к ней добавляют

О, 135 r ДМФ и О, 11 мл дифосгена с последующим переме)7(иванием в течение

2 ч при той же самой температуре. яо

Смесь затем охлаждают до -70 С, к ней добавляют 0,258 r пиридина, 0,426 г тозиловой соли (ÇR 4$)-3-амино-4-мео-25

THJITHo-2-оксоазетидина и 2 мл окиси .пропилена в указанном порядке. ТемпеО ратуру смеси поднимают до 0 С в течение 30 мин при переменивании с последуюцим перемешиванием в течение дополнительного t ч. Реакционную смесь

r концентрируют при пониженном давле нии. Остаток очищают на скликагельной колонке. Получают 0,308 г (ÇR,4$)-32-(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкар35 ° боксамидо).-2-тиенилацетамидс -2-оксо2азетидина.

ИК(), см: 327(1, 1788 1710 ° е- 1670, 1502, 1182. ке (этилацетат: н-гексан=1: 1) . Получают 1,43 r (ÇR,4$)-4-метилтио-Зтритиламино-2-оксоазетидина (А) и

1, 62 г (ÇR, 4R) -метилтио-3-тритилами но-2-оксоазетидина (В) . (А) ИК(мако) c : 3275, 1750.

ЯИР (CDC19)) ч. /млн: 1,65 (с, СН

3,00 (ш. (, NH), 4,03-4,20 (м, С>-Н

С4-H), 7,01 (с, ИН)9 6,80-7,90 (м, аром. Н). (В) ИК(1„„а ), см: 326()9 1752.

ЯИР (CDClg ) 9 ч. /мпн: 1, 73 (с, CH

2,98 (д, J=8 Гц9 NH), 4, 15 (д, J=

=5 Гц, С,9-Н), 4,26 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 6,83 (с, NH) 7,00-7,80 (м, аром. Н) .

Пример 52. К раствору 0,9 r, (3R, 4S) -4-метилтио-3-тритиламино-2оксоазетидина в 5 мп ацетона добавл ют 0,503 г моногидрата п-толуолсульф

Кислоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 0,69 r т авиловой соли (3394S)-3-амино-4-метил тио-2-оксоазетидина.

ИК () ), см: 3 100-29 .) О, 1 798

1770, 1755, 1190, 1185, 1120.

Пример 53. К раствору 0,228

ДМФ в 5 мл метиленхлорида добавляют при -10 С 0,137 мл дифосгена. Смесь затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, к ней до бавляют при -70 С 15 мл метиленхпор ного раствора, содержащего 0,80 r .(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-?-мето сийминоуксусной кислоты и 0,316 г т этиламина. Смесь перемешивают в теч 40 ние 2 ч при - 25 С, зятем охлащ ают до -70 С, с последующим добавлением

0,632 г триэтиламина, 0,69 г тозиловой соли (ЗВ.94S)-3 -амино-4-метилтио2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропилена.. Температуру смеси повышают до

" О С в течение 1 ч при перемешивании.

Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при той же температуре, затем концентрируют с последуюцим до- .„ бавлением П"Ф и удалением получаюцихся в результате нерастворимых вецеств фильтрованием. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:трихлорметан:

:метанол=З:3:1). Получают 0,461 г (3R,4$)-З-(2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтио-2-оксоазетидина.

Пример 55. К раствору 5,0 г (3$,4S)-4-ацетокси-Ç-тритиламино-2оксоазетидина в 100 мл метанола добавляют при охлаждении льдом 1,6 мл тиофенола и 15,5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин при той же тем-, пературе и в течение дополнительных

50 мин при комнатной температуре. Отделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. Получают 2,35 r (ÇR,4R)-4фенилтио-3-тритиламино-2-оксоазетидина (А). Фильтрат концентрируют, и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и концентрируют. Остаток очицают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=1:1). Получают

2,65 r (ÇR,4S)-соединения (В).

1662348

32 (А) HK() ), см: 3290, 1755, 1 725 °

Re (CDC13) ° / н: 3,10 (д ,Х=8 Гц, ЫН), 4, 48-4, 8 3 (м, С> -Н, С(-Н), 608 (с, NH), 7, 17765 (м, аром. Н) . (в) ик(1","„,), cM : 3300-3220,1755.

ЯИР (CDC1 ), ч. /млн: Z, 87 (д, J=

=8 Гц, NH), 4,00 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 4, 37 (д, J=2 Гц, С -Н), 6,52 (с, NH), 7,10-7,70 (и, аром. Н).

Пример 56. К раствору 1,5 г (3R, 4R)-4-фенилтио-3-тритиламино-2,15 оксоазетидина в 20 мл ацетона добавляют 0,72 r моногидрата п-толуолсульфокислоты при охлаждении льдом. Аналогично примеру 45 получают 1,25 г тозиловой соли (ЗК-,4 )-З-амина-4-фе20 нилтио-2-оксоазетидина.

ИК(1 „,ц, ), cM 3090, 2850, 2740, кьп

1780; 1205, 1175, 1118.

Пример 57. К раствору 2,65 г (ЗК, 4 S) -4-фенилтио-3-тритилами но-2оксоазетидина в 20 мл ацетона добав ляют при охлаждении льдом 1,27 г моногидрата р-толуолсульфокислоты с последуюцей обработкой аналогично примеру 45. Получают 1,9 г тозиловой соли (ÇR,48)-З-амико-4-фвнилтио-2i оксоазетидина.

HK()„„а, ), см : 3240, 3140, 1050, 35

1980, 1920, 1807, 1210, 1200, 1168, 1128.

Пример 58. Аналогично примеру 49, но используя О, 19 г ДМФ >

О, 156 мп дифосгена, 0,732 r тозило- щ вой соли (32,4Б)-3"амино-4-фенилтио2-оксоазетидина и 2 мл окиси пропиле" на, получают 0,649 r (ЗН,4S)-3- 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фенилтио-2-оксоазе-,5 тидина.

HK())(7(age), см . 3240, 3170, 3055 у

1752, 1652 1535.

ЯИР (0ИСО-d 6) ч. /млн: 3, 90 (с, СН ), 4,37, (с, -СН -), 4,69 (д.д, J=2, 7 Гц, Сз-Н) „4, 98 (д, J=2 Гц, 04-0); 7,34 (о, о Я1, 7,30-.7,60 (м, tt аром. Н), 9,04 (с, NH), 9, 38 (д, J=

=8 Гц, NH), 12,84 (с, NH).

Пример 59. Аналогично приме ру 54, но используя 0,57 r D-2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-heHunyKcycuou кислоты, 0,212 г триметилхлорс (лана, 1), 143 r

ДИФ, О, 193 r дифосгена, 0,273 r пиридина, 0,55. тозиловой соли (ÇR,48)-3амино-4-фенилтио-2-оксоазетидина и

С7.

2 мл окиси пройилена, получают

0,696 r (3R,4$)-3-(2-(-4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2фенилацетамидо - 4-фенилтио-2-оксоазетидина.

ИК(а,С), см : 3270, 1772, 1710, 1670, 1502.

Пример 60. К раствору 0,976 r

D-2-(4-этил-2,3-,диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилуксусной кислоты и 0,304 г триэтиламтща в 20 мп метиленхлорида добавляют при охлаждении льдом 0,625 r измельченного в порошок пятихпористого фосфора, и смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток промывают н-гексаном, к нему добавляют ТГФ с последуюцим отфильтровыванием нерастворимых вецеств. Фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,913 r п-толуолсульфоната (ÇR,4К)-З-амина-4метилтио-2-оксоаэетидина и 0,910 r триэтиламина в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, зятем реакционную смесь подвергают фильтрованию. Фильтрат концентрируют, и остаток очицают на силикагельной колонке с помоцью хроматографии (этилацетат:н-гексан=1:1) .

Получают 0 960 r (ÇR,4R) -3- Ъ-2(4- <этил-2,.3-диоксо-1-пиперазин арбоксамидо)-2-тиеиицацетамидо)-4-метмотио-2оксоазетидина.

HK(/ gyp), см: 1760, 1?10, 1673, KBr

1500, 1 130.

ЯИР (1НСО-dg), ч./млн: 1,10 (т, J=4 Гц, СН ), 1,73 (с, СН ), 3,53 (м, "СН -}, 4,00 (м, -СН -), 4,83 (д, J=

=4 Гц, Сф-Н), 5,30 (д.д,, 3=4,6 Гц, С -H) 5,93 (д, J=4 Гц,— СЯ вЂ” "),6,90-!

7,63 (м, аром. Н), 8,90 (с, NH), 9,36 (д, )=б Гц, NH), 9,83 (p„ J= Гц, NH).

Пример 61. К раствору 8 833 r

2"(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и 0,304 r триэтиламина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,625 r измельченного в порошок пятихлористого фос(7)ора при охЗЭ

1662348

34 лаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток промывают r-гексаном с последующим добавлением ТГФ. Получаю5 щиеся в результате нерастворимые вещества QTAHJIbTpoBHBBloT u фильтрат добавляют при охлаждении льдом к раствору 0,913 r п-толуолсульфоната (ЗК, 4R)-3-амино-4-метилтио-2-оксоазетидина и 0,910 r триэтилаиина в 15 мп

ТГФ. Смесь перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре с последующим фильтрованием. (Г)ильтрат концентрируют при пониженном давле" нии. Оста(ток промывают водным раствором кислого карбоната натрия и водой в укАзанном порядке, затем сушат..

Получают 0,780 г (ЗК,4К)-3-$2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтио-2-оксоаэетидина.

ИК(), см : 1760, 1660, 1545, 1050.

SIMP (DMC0-dg}, ч. /млн: 2, 06 (с, SCH }, 3,90 (с, ОСН ), 4, 36 (с, -СН -}, 4,93 (д, ° .T=4 Гц, С -Н), 5,40 (д д 5=4 6 Гц Сз H). 7 9И (c, Н ) зо

8,84 (и.с, NH), 9,93 (д, J=6 Гц,NH), 12,90 (m.ñ, NH) .

Пример 62. К раствору 0,608 г п-.толуолсульфоната (ÇR, 4R) -3-амино-4метилтио-2-оксоазетидина и 0,380 г 35 пиридина в I0 мл метиленхлорида добавляют при охлаждении льдом при перемешивании раствор 0,581 r 3-(2,6-дихлорфенил) -5-метил-4-изоксазолилкарбонилхлорида в 5 мл метиленхлори- 40 да. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем ее концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагель-15 ной колонке (этилацетат:н-гексан=

=1:1). Получают 0,550 г (ÇR,4К)-3-(3(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изоксазолилкарбоксамидо1-4-метилтио-2-оксоазетидина. 50

ИК(1 „), см : 1760, 1680, 1595, 1500.

ЯМР (CDClg), ч./млнн 1,90 (с, СН ), 2,83 (с, СН ), 4, 70 (д, J=4 Гц, 55

С -Н), 5,50 (д.д, J=4,8 Гц, С =Н) 9

6,13 (d, J=8 Гц, NH), 6,50 (m.с> NH), 7,40 (с, аром. Н) .

П р, и м в р 63. К раствору 0,400 r (3R, 4 R) —.4-м етил с ул ьф о нил- 3-тритиламино-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ до бавляют 0,590 г фторнстого тетра-нбутиламмония, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют смесь льда и воды и этилацетат.

Этилацетатньп слой отделяют и промы" вают водой с последующим концентрированием. Остаток очищают на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=1:1}. Получают <),282 г (ÇR)-4фтор-З-тритиламино-2-оксоазетидина.

ИК« око), см : 1765, 1480, 1440, 1300, 750, 695.

Пример 64. К раствору 3,3 r (3S)-4-фтор-3-тритиламино-2-оксоазетидина в 1О мл ацетона добавляют

1,82 г моногидрата п-толуолсульфокислоты. Смесь обрабатывают аналогично примеру 45. Получают 2,67 г п-толуолсульфоната (ÇR)-З-амино-4-фтор-2-. оксоазетидина.

ИК(1,„ ), см : 1790, 1170, 1035s

КВг

1010.

Пример 65. Аналогично примеру 36, но используя смесь, полученную добавлением раствора 0,965 r натриевой соли 5-меркапто-1-метилтетразола в 10 мл метанола к раствору 2,7 r (3$,4$)-4-ацетокси-З-тритиламино-2оксоазетидина в 30 мп метанола, получают 0,70 r (ÇR,4К)-4-(1-метил-1Нтетразол-4-ил)-тио-3-тритиламино-2оксоазетидина (А) и 1,1(2 г (ÇR,4$)изомера (В}. (A) HK()jмакс}, см : 3300,. 1779, 1728 (плечо), 1442, 1340, 1331,. 700.

ЯМР (CDC1 }, ч./мпн: 3,75,(с, СН ), 4,93 (кв, J= 12 Гц, С>-Н), 5,85 (д, J=8 Гц, СД-Н), 6,59 (ш.с, NH), 7,076 (м, аром. Н). (В) ИК(4„„акс), см: 3320, 1774, 1441 1367 1225, 1030, 698.

ЯМР - (СЭС1 у), ч. /млн: 3, 72 (с, СН ), 5,04 (ш..с, Су-Н), 5,37 (д, .Т=2 ГЪ1, С -H) ° 6,72 (m.ñ, NH), 7,0-7,6 (с, аром. Н).

П р и и е р 66. К раствору 0,535 r (3R,4R)-4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)- тио-3-тритиламино-2-оксоазетидина в

5 мп ацетона добавляют 0 230 моногидрата и-топуолсульфокислоты и смесь

36

1662348

35 (с, НЫ), 9,51 (д, J=B Гц, ИЙ), 12,84 (ш.c, NH).

Пример 68. К суспензии 1, 13 r

2-(1-карбоксииминонропоксиимино)-2перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь конпн нтрируют, и остаток промывают простым эфиром, затем растворяют в

l5 мл ТГ(7).

Аналогично примеру 61 0,336 r

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2метоксииминоуксусной кислоты обраба-. тывают, получая раствор соответствую- 10 щего хлорангидрида кислоты в 10 мл

ТГФ, Полученный таким образом раствор добавляют при охлаждении льдом к раствору, полученному добавлением 0,270 г триэтиламина к полученному выше раст- 15 вору в 15 мл ТГФ, К реакционной смеси добавляют этилацетат, смесь промывают водой с последующей отгонкой растворителя . Остаток очиц7ают на силикагель ной колонке (этилацетат:трихлорметан: 20

:метанол=З:3:1). Получают 0,380 r (3R,4R)-3-.(?†(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1— метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио-2-оксоазетидина. 25 мокс ), см: 3220, 1790, 1679, Key

1540, 1365, 1332, 1045-.

ЯМР (DMCO-d <), ч. /млн: 3, 72 (с, СН ), 3, 37 (с, СН з), 4, 35 (с, -СН -), 30

5, 73 (д.д, J=4,8 Гц, C> — Н), б, 38 (д, 0=4 Гд, 01-Н), 7,23 (с, Я Н}, 9,20 (д.с, НН), 9,90 (д, J=B NN, NN), 12,84 (ш.с, NH) .

Пример 67. Аналогично примеру бб обрабатывают раствор 1,12 r (3R,48)-4-(1-метил-1Н-тетразол-4 — ил)— тио-3-тритиламино-2-оксоазетидина в

5 мл ацетона, 0,491 r моногидрата 40 п-толуолсульфокислоты и 0,788 r 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-уксусной кислоты. Получают

0,650 г (ÇR,48)-3-((2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- 45 до)-4-(1-метил-1Н-тетразол-4-ил)-тио2-оксоазетидина.

ИК(„ ), см : 3250, 1787„ 1670, 1540, 1365, 1038, 820..

ЯМР (DMCO-d<), ч./млн: 3,88 (с, СНз), 3,92 (с, СНз) 9 4,36 (с, -CH -), 5,38 (д.р, J=2,8 Гц, С -Н), 6,22 (д, J=2 Гц, С4-Н), 7, 43 (с, Ц.), 9, 40 (2-тритиламинотиаз ол — 4-ил ) уксусной кислоты в 15 мл мети" знхлорида добавляют 0,454 г дицик)-.) ексилкарбодиимида (ДСС), после того, как смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, нерастворимые вещества отфильтровывают.

В 10 мл метиленхлорида суспенди-: руют 0,598 r п-толуолсульфоната (ÇS, 4R)-3-амино-4-азидо-2-азетидинона, и при охлаждении льдом добавляют

U, 159 r пиридина, а затем 10 мл ДМФ.

К полученному в результате раствору добавляют приготовленный выше фильтрат, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 .ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают с помоц7ью хроматографии на силикагельной колонке (этилацетат:

:трихлорметан:метанол=З:1:1). Получают 0,63 r (3S,4R) — 4-азидо-3-(2- (2тритиламинотиазол-4 — ил)-карбоксиметилиминокси)-2-метил-пропионамидо)—

2 — аэетидинона.

ИК(1М „к ), см: 3400 3200, 2105, 1768, 1600, 1520.

ЯМР (ПМСО-d 6), ч. /млн: 1, 36 (c, СН ) 9 1,41 (с, CHg), 4,49 (д.д, J=

=2,8 Гц, С>-Н), 4,96 (д, J=2 Гц, С4-Н), 6,73 (с, Н ), 7,14 7955

Y (м, аром . Н), 8,94 (с, NH), 9,88 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 69. Смесь .0,615 г

2-1-(1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-изопропоксиимино -2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты, О, 180 г N-окси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимида и 0,210 r ДСС в 6 мл метиленхлорида переменивают при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают. К фильтрату добавляют

0,305 r п-толуолсульфоната (ЗК,4R)-3амино-4-метилтио-2-азетидинола, а затем раствор 0,105 г триэтиламина в

10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают спомощью хроматографии на колонке из силикагеля (этилацетат:трихлорметан:

:н-гексан=2:2:i). Получают 0,40 r (ЗН,4R)-3- 2-11 в (2-триметилсилилэток сикарбонил)-изопропоксиимино1 -2-(2тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо)—

4-метилтио-2-азетидинона.

1662348

37

ИК(4 „), см: 1760, 1670, 1520.

HMP (И1СО-d t;), ч. /млн: 0,03 (с, СНз) 9 0,9 (r. J 8 Гц, -CH2 ), 1,5 (с, СН ) 9 2, 10 (с, СН ), 4,90 (д, J=4 Гц, 5

С4-Н), 5,40 (д.д, J=4,8 Гц, С -Н), 7 0 7 6 (м, аром. Н).

Пример 70. К раствору 1,93 г (3S,4$)-4-ацетокси-З-тритиламино-2. оксоазетидина в 100 мл метанола добавляют раствор 0,64 г натриевой соли метилтиогликолята при переменивании и при охлаждении льдом. Через 1 ч ра(створитель отгоняют, и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, затем растворитель отгоняют, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (метиленхлорид:этилацетат=11:1).

Получают 1,38 г (ЗК,4К)-4-метоксикар- 2О бонилметилтио-3-тритиламино-2-оксоазетидина (А) и 0,92 г соответствуюцего (3R,48(-иаомера (8). (А) ИК()) 79(, <(,), см: 3310, 1760, 1730, 1487, 1445, 1240, 1152, 700.

ЯМР (DMCO-с16), ч./млн: 2,86 (3,08) (АВкв, J=15 Гцр — СН7 ), 3 61 (с, СН ) 9

2,98 (д, 3=9 Гц, NH) 4,42 (д.д, J=

=6, 9 Гц, С>-Н), 4,43 (д, J=6 Гц, 30

С8.-Н), 6, 67 (с, NH) 6,8 д-7, 5 (м, аром. Н) . (В) ИК(1 ), см: 1760, 1730, 1275, 1150, 697.

ЯМР (DMCO-dg), ч./млн: 2,93 (ш.с, -СН -), 3-57 (с, СН g) 9 3;9 "- 4, 2 (м, С>-Й9 С -Н), 6,55 (ш.с, ИН) 9 6,8 7,5 (м, аром. Н) . с

О, 59 г (ЗК,4К) -тритильного произ40 водного, полученного по методике, описанной в примере 70, растворяют в

3 мл ацетона, к раствору добавляют

О 251 г моногидрата п-толуолсульфо9

45 кислоты с последующим перемешиваннем в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют. Получают (ÇR,4К)-3-амино-4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазетидин.

К раствору продукта в смеси 20 мл

50 воды и 15 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешивании и при охлаждении льдом 0,388 r кислого карбоната натрия. При поддержании величины рН реакционной смеси в интервале 7-8 с

55 помощью добавления кислого карбоната натрия к реакционной смеси добавляют 0,571 г хлоргидрата 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом.

Растворитель отгоняют, и получающийся в результате остаток очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагеля (этилацетат:хлороформ:

:метанол=4:4:1). Получают 0,50 r (3R,4R)-З-)2-(хлорацетамидотиазол4-иц)-2-мееоксиимииоацетамидо)-4метоксикарбонилметилтио-2-оксоазетидина.

ИК(м „, ), см : 3252, 1762, 1745, 1663, 1540, 1160, 1052.

ЯМР (DMCO d6) ч.lмлн: 3,46 (с, -СН2-), 3,68 (с, СН ) 9 3,89 (с, СН ) 9

4, 37 (с, С1СН -), 5, 09 (д, J=4 Гц, С4-Н), 5,40 (д.д, J=4,8 Гц, С -Н), 7,48 (с, Н ) 8,80 (а.с, NH), 9,30 (д, J=8 Гц, NH), 12, 86 (м.с, NH).

Пример 71. Аналогично примеру 70 получают (ÇR,4$)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазетидин.

ИК(„ ), см : 3252, 1763, 1735, 1660, 1540, 1278, 1160.

ЯМР (DMCO-d<)9 ч./млн: 3.56 (с, -СН7-), 3, 68 (с, СН ) 9 3, 91 (с, СН ) 9

4,36 (с, С1СН -), 4,75 (д;д, J=2,8 Гц, С -Н), 4,82 (д, 3=2 Гц, С4,-Н), 7,41 (с, Н),8,81 (с, NH), 9,36 (д, J= и

=8 Гц, NH), 12,37 (m.ñ, NH).

П.р и м е р 72. Аналогично приме" ру 70 получают (ÇR,4К)-3-«2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-н-бутилтио-2-оксоазетидин.

HK()I ма)(с), см: 3255, 1758, 1660, 1540.

ЯМР (DMCO-d6) 9 ч. /мпн: 0,88 (м, СН5) 9 1, 46 (м, -СН -), 2, 56 (т, =7 Гц, -СН.9-), 3,89 (с, СН ), 4,34 (с, -СН -), 4, 98 (д, Я=5 Гц, С -Н), 5, 38 (д.д, J=5 9 Гц, С -Н), 7, 49 (с, Н ), 8,81 (с, 88), 9,47 (и,, Л=

9 Гц, NH). Аналогично примеру 70 получают соответствующий (ÇR, 4 S) -из омер .

1662348

ИК(), см: 3265, 1762, 1660, 1540 °

ЯМР (DMCÎ-d <), ч /млн: О, 89 (т, .Х=7 ц, СН } р 1,48 (м, -CH„-), 2,65 (т, 3=7 Гц, -СН -), 3,91 (с, СН ), 4,37 (с, -СН -), 4,68 (д.д, J=2,9 Гц, С2-H), 4, 68 (д, 3=2 Гц, С4-H), 7,40 (с, Н), 8,81 (c, NH), 9,34 (ц, J=

=9 Гц, Nt)).

П р v.;-. e р 73. Аналогично примеру 70 получают (ЗКр 4К) -3- 2-(2 — хпорацетамидотиаз ол-4-ил) — 2-мет оксиимино ацетамидо)-4-изопропилтио-2-оксоазе15 тидин .

ИК(), см: 3250, 1760, 1660, В

1540, 1050.

ЯМР (0МСО-dб), ч. /млн: 1, 20, 1, 25 20 (ка3сцый д., J=6 Гц, СНэ), 3,06 (м, -(.Н-1,3,88 (с, СН,) „4,35 (с, 1

С1СНд-), 59016 (д, СЭ-Н), 5,41 (д др

J5 9 Гц, C4 — Н), 7,46 (с, Н;}, 25

8, 74 (ш. с, NH), 9, 36 (д, J=9 Гц, NH), 12,86 (ш.с, NH) .

Следуя методике примера 70 получают соответствуюций (ЗК,48)-изомер.

ИК(), см : 3275, 1760, 1689, макс

1580, 1542 1365, 1322, 1045.

ЯМР (DMCÎ-d<) ч./млн: 1,28 (д, J=7 Гц, СН ), 3,15 (м,-(,и- 1 3,90

3» (с, СН }р 4,37 (с, С1СН -), 4,68 (д .д, )--2,8 Гц, С>-Н), 4, 74 (д, J=

=2 Гц, С0. — Н), 7,39 (с, Ц ), 8,83

1(40 (с р NH) р 9 р 36 (ini9 J8 ГЦ, NH} 1 2 88 (ш.с, NH).

П р и м е. р 74. Аналогично примеру 70 получают (3R,48)-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино45 ацетамидо -4- ((н-пропилтио) -тиокарбоннл)-тио-2-оксоазетидин.

HK() ), см : 3250, 1770, 1662, 1540, 1263, 1043.

ЯМР (ПМСО-dд), ч,/млн: 1,97 (т, J=7 ГЦ, СН з) р 1, 70 (м, -СН.)-), 3, 39 (т, J=7 Гц, -СН,д-), 3, 90 (с, СН ), 4,36 (с, ClCHg-), 5 05 (д д, Х==2,8 Гц, Сэ-Н), 5,73 (д, J=2 Гц, 04-H), 7,40 (с, С(), 12,8 (m.с, NH).

H p и м е р 75. Аналогично примеру 70 получают (ЗК94К)-3-P-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-циклогексилтио-2- оксоазетидин.

ИК(1 ), см : 1765, 1665, 1545, 1050.

ЯМР (ВМСО-d6), ч. /млн: 1,022,0 (м, -СН -), 3,90 (с, СН ) р 4,36 (с, ClCH -), 5, 10 (д, J=4 Гц, С4.— Н), 5,40 (д.д, J=4,8 Гц, С>-Н), 7,48 (с, i,н ), 8,76 (н.с, NH). 9,42 (д, J=

=8 Гц, NH) .

Аналогично примеру 70 получают соответствуюний (ЗН948)-изомер.

ИК(1, ), см: 17609 1660, 1540, KBr

1040.

ЯМР (DMCO-d6) ч. /млн: 1,0 2, 1 (м, — CH -), 3,90 (с, СНз), 4,36 (c, С1СН -), 4,66 (д.д, J=2,8 Гц, C -H), 4, 74 (д, 3=2 Гц, С4-H), 7, 38 (с, Н), 8, 60 (с, 118), 9, 36 (ц, J=

=8 Гц, NH).

Пример 76. Аналогично примеру 1 получают 3 †бензилоксикарбоксамидо-4-этокси-3-метокси-2 — оксоазетидин.

ИК(1 „ „, ), см : 3275, 1780, 1690, 1495, 1120.

ЯИР (DMCO-d ) 9 ч. /млн: 1, 15 (т, 7=7 Гц, СНз), 3,48 (с, СНэ), 3,62 (кв, -СН -), 4, 91 (м, р -41), 5, 14 (с, -СН -), 5,88 (с, NH), 7,30 (с, NH), 7,30 .(с, аром. Н).

Пример 77. К раствору 1,4 г (3S,4К)-4-ацетокси-3-тритиламино-2оксоазетидина в 30 мл метанола добавляют при переменивании при охлаждении льдом раствор 0,51 r натриевой соли N-ацетилцистеамина в 30 мл метанола. Через 30 мин растворитель отгоняют, и полученный остаток растворяют в,этилацетате.

Раствор промывают водой, затем растворитель отгоняют. Получают

1,6 r 4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-тритиламино-2-оксоазетидина, который растворяется в 10 мл ацетона.

К раствору добавляют 0,682 г моногидрата п-толуолсуль Ъокислоты с последуюнии переменинанием в течение

45 мин, Ацетон отгоняют, и полученный в результате остаток собирают фильтрованием и промывают эЬиром.

Получают 24-толуолсульфонат 3-амино-4(2-ацетамидоэтил)-тио-2-оксоазетидин.

41 16623

Данньп(продукт растворяют в смеси

20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, к нему добавляют <),904 r кислого карбоната натрия. При поддержании IIeIIH чины рН реакционной смеси в пределах

7-8 добавляют кислый карбонат натрия и 1,432 r гидрохлорида 2-(2-ацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлорида.

Реакционную смесь переменивают в !О течение 30 мин и экстрагируют этилацетатом, После промывания водой экстракт подвергают перегонке для удаления растворителя . К полученному продукту добавляют эфир, и полученный !5 .твердый продукт собирают фильтрованием. Получают 1,5 г (ÇR)-4- ((2-ацетамидоэтил)-тио) -3-(?- (1-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоД2-оксоазетидина. 20

ИК«макс), см: 3370, 3270, 1735, Кбг

1650» 1530, 136<), 1270, 1<)40.

ЯИР (DMSO-с4 ), ч. /млн: 1,82-1,84 (с, СН )» 2, 68 (м, -СН -), 3,89-3, 91 (кащ ьп с., СН ), 4,4<) (с, C1CHz-), 4,74 (д, J=2 Гц, С4.-Н), 5,02 (д, J= Гц» С4-Н), 4,67 (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 5, 37 (д.д, J=5,8 Гц, С>-Н), 7,40-7,48.. 30

Пример 78. К суспензии 0,8 г

D-2 — тиенил-2-уреидоуксус ной кислоты в 12 мл ацетонитрила добавляют при охлади(сдении льдом 0,952 r тионилхпорида. Смесь переменивают в течение . 35

10 мин с последующим упариванием досуха. Получают кристаллы, которые собирают фильтрованием.

К суспензии 0,598 r п-толуолсульфоната (ÇS,4R)-З-амино-4-азидо-2-оксо-40 азетидина в 20 мл метиленхлорида добавляют 0,64 г пиридина, 2 мл окисипропилена, полученные вьппе кристаллы и 10 мл диметилформамида в указанном порядке при -70 С. Реакционную смесь 45 переменивают в течение 3 ч при 0 С с последующим концентрированием. Полученное в результате вещество очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке (этилацетат:н-гексан=2:1).,0

Получают <), 55 г (3$, 4R)-4-азидо-3-(D2-тиенил-2-уреидоацетамидо)-2-оксоазетидина. )<В((ИК(Ч „,акс) ° cM: 3260, 2110, 1770, 55

1650, 1535.

ЯИР (DMSO-d )» ч.млн: 5, 10-5,40 (м, С -H), 5,69 (д, J=8 Гц,— (",Я- j !

48

42

5,73 (с, NH )» 6,76 (д, J=8 Гц, NH), 6,90-7,60 (м, аром. Н), 8,99 (с, НН), 9,25 (д, J=8 Гц, NH) ° (Пример 79. Аналогично примеру 54 получают (ÇR,4Б)-3-tD-2-(2оксиимидаэилидин-1-ил-карбоксамидо)—

3-фенилтио) -2-оксоазетидин.

ИК(,„ )» см : 3255, 1775, 1695, 1665, 1505, 1480» 1268 .

ЯЙР (DMSO-dg), ч. /млн: 3, 19 3,43 (м, -СН -), 3,62 3,84 (м, -СН»-), 4 56 (дд, J 2 9 Гц, С Н), 483 (д, J=2 Гц, С,1-Н), 5, 39 (д, J=8 Гц (1Н

7,33 (с, аром. Н), 7, 36 (с, аром. Н), 7,55 (с, NH), 8,95 (с» ИН)» 9,03 (д, J=8 Гц, NH), 9,19 (д, Л=9 Гц, NH).

Пример 80. Аналогично примеру 54, получают {ÇS,4S) — 4-азидо-31 В-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо 1-2 †оксоазетидин.

ИК(4 ), см : 3300 3240» 2090, КЬ(1772, 1705, 1660, 15<)5, 1255.

SIMP О)ИБО-с1 )» ч. /млн: 3, 10 3,40 (м, -СН -), 3, 60-3, 88 (м» -СН -), 4 84 (д д, J=2 8 Гц, С -Н)» 5 02 (д, J=2 Гц, С -Н), 5,42 (p, J=8 Гц, (,g ), I

7, 36 (с, аром. Н), 7, 54 (с, NH), 8,98 (с, NH), 9»00-9,20 (м, NH).

Пример 81. 0,405 r метилового эфира (3-транс)-3-метокси-4-метилтио3-п-нитробензилоксикарбоксамидо-2оксоазетидин-1-(<)< ;изопропилиден)уксусной кислоты обрабатывают 0,283 г перманганата калия в растворе 7,5 мп пирипина и 0,5 мл воды. Получают

0,096 г (3$-транс)-3-метокси-4-метилтио-2-п-иитробензилоксикарбоксамидо2-оксоазетидина.

ЯИР (СВС1 ), ч./млн: 2, 10 (с, СН )»

3,51 (м, СН )» 4,72 (с, С4 — Н), 5,29 (с, -СН»-), 6, 22 (с, Н), 6, 98 (с, NH) 7,55 8,17 (каждый д., J=9 Гц, аром. Н) .

Пример 82. Аналогично примеру 16 получают (38-транс)-3-(В-2-(4циклогексил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-феннлацетамидо1 †3метокси-4-метилтио-2-оксоазетидин. .ИК(у ), см : 3270, 2925, 1770, Кб(-л

1705»- 1670» 1500» 1170 °

1662348

ЯМР (CDG1q), ч млн: 1 94 (с, СН ), 3,39 (M, СН ), 4,68 (с, С4— - Н), 5,57 (д, J=7 Гц,— ("1-1 1, 3,3 4,1 (м, i

-СН,2-), 6,95 (с, NH), 7,2-7,6 (м, аром. Н), 7,50 (с, NH) »84 (д, J=

=7 Гц, NH) .

Пример 83. Аналогично примеру 54 получают (ÇS 4S)-4-азидо-3(--— э

D-2-(3-метил-3-(метилкарбамоил)-11 уреидо) — ..-фенилацетамидо) -2 — оксоаэ етидин .

ИК(), см: 3275, 2100, 1770, Кбг макс *

1675, 1495.

HI"P (Dl ISO-d <), ч. /млн: 2, 67 (д, J=3 Гц, CH ), 3,08 (с, CH3) g 4э,55 (му

С >-Н), 5, 00-5,02 (каждый д, J=2 Гц, С4 Н), 5 37 (д, J7 Гцэ — СН )э 7 36 20 ! (с, аром. Н), 8,98 (с, NH), 9,07 (д, J=8 Гц, NH), 9, 87, 9, 92 (каждьп», д., J=7 Гц, NH) .

Пример 84. Аналогично приме- 25 ру 54 получают (ÇS,42)-4-амидо-З-(D2 †(4-этил -2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) — 3-(S)-Аормилоксибутанамидо) -2-оксоазетидин,.

ИК(макс), см: 3270, 210? 1772 30

kSt

1703, 1665, 1510, 1175.

ЯИР (РИБО-dg), ч. /млн: 1, 11 (т, J=7 As, СНэ), 1,25 (д, J=6 Гц, СНэ), 3,42 (д, J=7 Гц, -СН -), 3, 58 (м, -СН -), 3,94 (м, -СН -), 4,67 (д.д, J=4,8 Гц,— ("„Я вЂ” ), 5,14 (м, С>-Н), 1

5, 30 (д, 3=4 Гц, С4-Н), 5, 36 (м, — („Н вЂ”, 8,18 (с, СНО), 9,04 (c, NH) !

9,14 {д, J=8 Гц, NH), 9,39 (д, J=

=8 Гц, NH) .

Аналогично примеру 54 получают соответствуюг ий изомер (ÇS,4S) .

ИК(), см: 3275, 2110, 1782, 1715, 1670, 1515, 1180.

l ч™н: 1, 11 (T

=7 Гц, СН ), 1, 23 (д, J=6 Гц, СН ), 3,30-3,70 {и, -СН ), 3,42 (д, J=

Гц -CH -), 3,88 4,08 (и, -СН -), 4,50 4,67 (м, С. -Н, qgq 5,02 (д, J=l Гц, С4 Н), 5,26 -5,52 (м,— (Н вЂ” 1

8, 19 (с, СНО), 8,99 (с, NH), 9,02 (д, J=8 Гц, NH), 9,39 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 85. Аналогично примеру 54 получают 3-(2-. чорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксг нноацетамидо-4фтор-2-оксоазетидин .

HK() ), см . 1780, 1670, 1540, КВл

1300, 1040.

Пример 86. Аналогично примеру 70, получают (ÇR,4R)-З-jD-2-(4этил-2,3-диоксо-t-ïèïåðàçèíêàðáîêñам що)-2 -хлорметилацетамидо1-4-метилтио-?-оксоазетидин.

ИК(),а ), см : 1750, 1710, 1670, 15!0, 1180.

Пример 87. Аналогично примеру 54, получают (3R»4R) †4 †-бутилтио-3-tD-2-(4 — этил-2,3 †диоксо †1 †пиперазинкарбоксамидо)-3-(8)-Aоpмилоксибутанамидо -2-оксоазетидин.

HK() ), см : 3270, 1765, 1710, KBY <

1672, 1512, 1188.

ЯМР (DI ISO-d<), ч. /млн: 0,87 (СНц), 1,09 (т, J=7 Гц, СЧ ), 1,25 (д, J 7 Гц, СН ), 1,77 (м, — СН вЂ” ), 2,48 (т,,Х=8 Гц, -СН -), 3,42 (с1, J=7 Гц, -СН -), 3,60 (м, — СН -), 3,95 (м, -GH ), 4, 74 (д.A, .1=5, 9 Гц, (, Н 1, 1

4,92 (д, J=5 Г, С4-Н), 3,26 (м, С -Н, — (.Я вЂ” ), 8,18 (с, СНО), 8,84 {с, 1

NH) 9,10 (д, J=9 Гц, NH) 9,45 (д, J=9 Гц, NH).

П .р и м е р 88. Аналогично примеру 54 получают (ÇS,4R)-4-азидо-ЗPD-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбо— ксамидо-2-фенилацетамидо)-3-(S) ормнлоксибутанамидо -2-оксоазетидин.

ИК(), см : 3260, 2105, 1775, макс

1722, 1705, 1665, 1518, 1265.

Ж"Р (DMSO-d 6), ч. /млн: 3, 10. 3,,50 (м, -СН -), 3,60 3,90 (м, -СН -), 5,19 (и, С -Н, С4-Н), 5,57 (д, J=

=8 Гц,— СК ), 7,37 (м, аром. Н), l

7,55 (с, NH), 9,00 (с, NH), 9, 15 (д, J=8 Гц, NH), 9,31 (д, J=R Гц, NH).

Пример 89. 0,407 г (ÇR,4R)-4метилсульфонил-3 — тритиламино-2-оксоазитидина, растворенного в 10 мл ацетонитрида, к которому добавляют при охлаждении льдом 0,244 г серебряной соли N-ацетилцистеамина и 0,75 г иодида натрия, тцательно переменивают в течение 5 ч. Нерастворенные вещест45

1662348

46 ва тщательно отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и растворитель отгоняют. Остаток очишают с помоцью хроматографии на колонке (AcO t:CHC1> .СН ОН=8:8:1. Получают

0,297 г 4-(2-ацетиламидоэтил)-тио-3тритиламино-2-оксоазетидин.

ИК(), см : 3250, 1750 1670 10

16 15, 1485, 1260.

0,076 r тритил-производного, полученного выше, растворяют в 20 мл ацетона, добавляют при охлаждении льдом

0,46 г гидрата.п-толуолсульфокислоты с последуюцим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре.

Смесь концентрируют. К остатку добавляют эйир. Получают твердый 3-амино4-(2-ацетамидоэтил)-тио-2 -оксоазетидин. Этот продукт добавляют с перемешиванием при -70 С к суспензии

0,95 г гидрохлорида 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил25 хлорида и 1,0 r триэтиламина в 20 мл хлорида метилена, к которой добавляют 2 мл окиси пропилена, с последуюцим постепенным повышением температуры реакционной смеси до комнатной 30 в течение 1 ч.

Реакционную смесь концентрируют, а нерастворенные веШества отфильтровывают. Фильтрат очишаит с помоцью хроматографии на силикагельной ко- 35 лонке (AcOEt СНС1 :CH ОН=Я:8:1).

Получают 0,814 r 4 †(E-2-ацетамидовинил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2метоксииминоацетамидо †2 †оксоазетидина. 40

ИК(1,чс, tc) см: 3420, 3260, 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045.

Пример 90. 3,0 г (3S,4S)-3карбобензоксамидо — 4-ацетокси-2-оксо45 азетидина растворяют в 25 мл ацетонитрила, к которому добавляют 2,34 г уксуснокислого цинка и 3,4 r этилгликолята этила в указанном порядке с последуюшим перемешиванием в течение 7 ч при 65-70 С °

Растворитель отдистиллировывают и остаток растворяют в уксуснокислом этиле с последуюцей промывкой в воде и концентрируют. Остаток очицают с помошью хроматографии на силикагелевой колонке (этилацетат:п — гексан 1:1).

Получают 0,372 r (3S,4R)-3-карбобензоксамидо-4-этоксикарбонилметокси-2оксоазетидина (А) и 0,604 г соответствуюшего изомера (3S,4S) (Б). (А) ИК(), см : 33 10, 3200, 1785, 1755, 1730, 1700, 1522, 1260. (В) ИК(), см : 3310, 1790, 1772, 1736, 1690, 1525, 1240, 1112.

ЯМР (П1"180-Й6 ), ч . /мпн: 1, 10 (т, J 7 Гц, СН ), 4,15 (q, J 7 Гц, -CH>-), 4,20 (с, -СН ), 4,31 (д.д, J=1,8 Гц, С>-Н), 5,02 (д.д, J=1 Pq, С -Н), 5,05 (с, — СП -), 7,36 (с, аром.Н), 7,96 (д, J=8 Гц, NH), 8,80 (с, NH).

К раствору 0,482 г (3S,4S)-изомера (В), полученного выше, в 20 мл ТГФ добавляют 0,40 r палладиевой черни.

Смесь перемешивают в течение 30 мин в потоке водорода. Катализатор отфильтровывают, и Ьильтрат концентрируют до объема 3 мл.

К суспензии 0,574 г гидрохпорида

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) †2 †метоксииминоацетилхлорида и 0,456 r триэтиламина в 20 ип хларида метилена добавляют с перемешиванием при о

-70 С приготовленный раствор тетрагидройурана, к которому добавляют

2 мл окиси пропилена, с последуюшим постепенным повышением температуры. реакционной смеси до комнатной температуры в течение 1 ч.

Смесь концентрируют, к остатку добавляют тетрагидроЬуран и насышают водным раствором хлорида натрия.

Слой тетрагидройурана отделяют и высушивают на безводной поверхности магния.

Растворитель отдистиллировывают, а к остатку добавляют простой эАир.

Получают О, 601 r (3 S, 4 S) -3-(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил) -2-мет оксииминоацетамидо) -4-эт окси к ар бонилмет ок си2-оксоазетидина.

КЬю

ИК(макс ) см: 3260, 1762, 1660, 1542. !

ЯМР (DNS0-d ), ч./млн: 1,08 (т, J=7 Гц, СН ), 3,66 (q, J=7 Гц, -СН -) у

3,91 (с, СН ), 4,36 (с, -СН -), 4,52 (д.д, J=1 8 Гц, С -Н), 4,91 (д, J=.

=1 Гц, С, -Н), 7,39 (с, К ), 8,95 (с, NH) 9,23 (д, J=8 Гц, NH), 12,84 (ш. с, NH).

Изомер (3S,4R).

1662348

ИК(), см: 32607» 1760, 1665, )(АаКС

1555.

Пример 91. К раствору 0,612 r (ÇS-транс)-3-метокси-4-метилтио-3- 5 п-нитробензнлоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 20 мл метанола добавляют

0, 9 г (10X) палладий-углерод. (50 мас X). Смесь перемешивают 50 мин при комнатной температуре в потоке водорода .

1(атализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют 0,9.r (10X) палладий-углерода и перемешивают

50 мин в потonе водорода.. 15

Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Концентрат растворяют в 30 мл хлорида метилена.

К раствору 1,5 r 2-(2 †хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-уксусной кислоты в 30 мл хлорида метилена, содержацего 1,7 r пиридина, добавляют с перемешиванием при температуре

4)

-30 С приготовленный как указано вы25 ше, раствор хлорида метилена и 0,5 мл оксихлорида фосфора в указанном порядке. После 30 мин растворитель отдистиллировывают, а остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Растворитель отдистиллировывают, а остаток очицают с помоцью хроматографии на силикогельной колонке (СНС12 .AcOEt=1:5). Получают 0,384 г (3S,4R)-3- 2-(2-хлороацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-ме- 35 токси-4-метилтио-2-оксоазетидина.

ИК(Ма) 9 сМ 3230, 1765, 1670

1535.

ЯИР (DMSO-d <)» ч. /млн: 2, 20 (с, СН ), 3,63 (с, СН )» 4,05 (с, СНЭ) 9

4, 37 (с, С1СН -), 4,88 (с", С41.-Н), t

0 р и м е р 92. Аналогично приме- 45 ру 70 получают (38»4Н.)-4-азидо-З- Р(4-этил-2, 3-диокс опиперази икар боксамидо)-4-пентинамидо -2-оксоазетидина

ИК(1„„, „ )» см : 3260, 2105» 1756, 1705, 1665, 1500. (DMSO-d6) ч. /млн: 1, 10 (т, =7 Гц» СН )9 2,71 (м, -СН -), 2,84 (м, НС=), 3,40 (q, J=7 Гц, -СН -), 3,56 (м» -СН -)» 3, 92 (м, -СН -.), 5, 10

5,16 (каждый д.д, Х=4,8 Гц, СЗ-Н)

5,30, 5,32 (каждый д, J=4 Гц, С4 Н

9,06 (м; NH)» 9»41 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 93. Аналогично примеру 77 получают 4- 2- щетамидоэтнл)— тно-3-fD-2-(4-этил .3-диоксопиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо †2оксоазетидин (смесь цис- и транс-соединений) . kBv

ИК(М ), см: 3280, 1755, 1710, 1670, 1500, 1220, 1180, 1012.

ЯМР (DMSO d6), ч./млн: 1,78, 1,80 (каждый с, СН ), 4,55 (д.д,, J=2,8 Гц, С -H), 4,64 (д, J=2 Гц, С -H), 4,86 (д, J=5 Гц, С4-Н), 5, 28 (м, С д-Н), 5,47, 5,63 (каждый д, J=8 Гц,— QH ) )

9,27, 9,31 (каждый д, J=8 Гц, МН)»

9,78, 9,82 (каждый д, J=8 Гц, NH) .

Пример 94. Аналогично примеру 70 получают (ÇS,4R) — 4 — азидо-3 — (2(2-фторамидотиа зол-4 — ил) -2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин.

ИК(Ч „ с)» см : 3230, 2102, 1770, 1660, 1540, 1280, 1048.

ЯМР (DMSO.-dg)» ч./млн: 3,91 (с, СН )» 5,20-5,40 (м, С. -Н, С,А — Н), 7,40 (с, (4. ), 8, 50 (c, CHO), 9, 02 (с, NH), 9; 54 (д, J=H Гд, NH) .

Пример 95. Аналогично примеру 77 получают 4-(2-ацетамидоэтил)тио-3-(2-(п-хлорацетамидотиазол-4-ил)—

2 — ((2-оксо-3-(тнофен-3-алндоимино)— имидазолидин-1-ил1-карбоксамидо1ацетамидо -2-оксоазетидина.

ИК(„к„к .), см : 3290, 1.760, 1720, 1670, 1520, 1390, 1264» 1220, ЯИР (ПИВО-d 6), ч . /млн: 1, 83 (с, СН )» 4, 37 (с, С1СН.»-), 5,49 (д, J=

=8 Гц,— Cg ), 7,02 (ш,с, NH), 7,83—

7,85 (кендьм, c., y ), 7,71 (н.с, NH), 9,0 9, 3 (ш.м, NH) .

Пример 96. К раствору 1,8 г (3R, 4R) -3 — амино-4- (2-ацетамидоэтил)— тио-2-оксоазетидин-толуолсульфокислоты, 1,5 г триэтиламина и 10 мл метиленхлорида, охлажденного ледяной водой, добавляют раствор соответствуюцего хлорангидрида в 10 мл хлорида метилена. Хлорангидрид приготавливают из 2,2 r 2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-(1-метил-1-(2-чриметилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимино уксусной кислоты, 1,02 г пентахлорида фосфора и 35 мл метиленхлорида согласно pel

se известному методу.

1662348

ЯМР (CDC1>), wIH

CHз) 9 083 (т, 1 GÇ (с, Снз), 70 (с (с, CH ), 4, 20 (т, J=8

4,96 (д, J=4 Гц, С Н)

J=4, 8 Гц, С g-H), 6, 60

0,03 (c, -СН -),, СН), 2,10

Гц, -СН,-), 5 66 (д.д (ш, с, NH)9

Смесь перемешивают 30 мин, концентрируют под пониженным давлением, а остаток очищают с помощью хроматогра(.)ии на силикагелевой колонке (AcOEt:СН ОН=9:1). Получают 0,83 r

5 (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-Г1-метил-(2-триметилсилэтоксикарбоии) -s ToK crt>aaznf а дат амида) -2-оксо-10 азетидина.

ИК(), см : 1760, 1660, 1545, КВг

860, 840.

ЯМР (СПС1 )9 ч./млн: 1,00 (т9, .1=8 Гц, -СН -), 1,60 (с, СН g) 9 1, 63 (с, CHЗ), 1,95 (с, СОСНэ) 9 2, 76 (с, -СН9-), 3,60 (м, -CHz †), 4,20 (с, J=8 Гц, -СН -.), 4,26 (с, -СНt-), 5,03 (p,9 J=4 Гц, Cy-H), 5,60 (д.д, J=

=4,8 Гц, С2-Н), 7,03 (ш.с, NH), 7,46 (с, Я), 7,80 (ш.с, NH), 8,45 (д, Л= Y . =8 Гц, NH).

Пример 97. К 0,915 r (3R,4R)- 25 амико-4-метилтио-2-оксоазетидина п-толуолсулы )окислоты добавляют 3 мл пиридина, перемешивают 10 мин при 25ОС и выпаривают досуха под пониженным давлением. 30

Смесь 1,85 r 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) -2- (1 — метил-1 — (2-триметилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимино)уксусной кислоты 0,54 г N îêñè-5-норборнен-2,3-дикарбоксимида, 0,62 г ДСС 35 и 15 мл метиленхлорида перемешивают о

1 ч при 25 С. К этой смеси добавляют приготовленный как указано выше твердый амино — проиэводньп», с последующим перемешиванием в течение 2 ч под флег-40 мой.

Реакционную смесь подвергают фильтрации, фильтрат очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (AcOEt:и-гексан=1:1). Получают О,бо r45 (ЗК94 )-4-метилтио-3-2 †(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- f1 метил-1-(2-триметилсилилэтоксика) бонил)-этоксиимино) -2-оксоазетидина.

ИК() ), см : 1775, 1735, 1680, 1620, 1520.

6,83 (c, Н ), 6,90 (и.с, NH), 8,06

l (д, J=B Гц, NH) .

Пример 98. Аналогично примеру 77 получают 3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-(2-формамидоэтил)-тио-2-оксоазетидина (смесь цис- и транс-соединений).

ИК(1 ), см: 3260, 1758, 1660, K5r 1

1540, 1039.

ЯИР (0ИБО-d ), ч./млн: 3,75 (т, J=7,5 Гц, -СН -), 3,89-3,90 (каждый с., CHg)9 4,37 (с, С1СН. -), 4,70 (д.д, J=2,8 Гц, С>-Н), 4,74 (д, J=2 Гц, Cq,-Í), 5,04 (д, J=5 Гц, С4-H), 5,40 (д.д, J 5,8 Гц, С -Н), 8,00 — 1,10 (кащтьпъ д, J=á Гц, МН), 8, 79 8,81 (каждьп ш.с, NH), 7, 38 9,46 (ка)кдый д, J8 Гц, NH) .

П р и и е р 99. Аналогично примеру 89 получают (3R,4К)-4-(Z-2-ацетамидовинил)-тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2-метоксииминоацетамидо — 2-оксоазетидин.

ИК(), см : 3260, 1770, 1666, 1542.

ЯИР (DMSO-dg) 9 ч. /млн: 1, 98 (c, CH ), 3,88 (с, СНз), 4,36 (с, -CH -), 5,09 (д, 3=4 Гц, С4-Н), 5,28 (д, .Т=8 Гц, H ), 5,41 (д.д, J=4, 3 Гц, С>-Н), 6,89 (д.д, J=8, 10 Гц, р ), -, ц

7,44 (с, Н ), 8,83 (с, NH), 9 31 (д, J=10 Гц, NH), 9,44 (д, J=H Гц, ИН) .

Пример 100. Следуя процедурам ссыпочного примера 77, получают 3- (2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-.12-(п-нитробензилоксикарбонилэтил-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-(2-п-нитробензилоксикарбонилэтил)-тио-2-оксоазети- дин (смесь цис- и транс-соединений).

ИК(д) ), см : 3255, 2945, 1761, 1690» 1660, 1510, 1345, 126 1, 1053,, 820.

Яцр (DMSO-d„), ч./млн: 2,6 2,9 (м, -СН -), З,T 3,4 (т, СНг )

3,88, 3, 90 (каждый с, CH ) 9 4, 37 (с, )

ClCHg- ), 4,71 (д.д, J=2,8 Гц, С8-Н), 4;73 (д, 3=2 2ц, С4-Н), 5,03 (д, J=5 Гц, С4,-Н), 5, 18 (с, — СН2), 5,40

1662348

52 (л.д„.1=5,8 Гц, С -Н), 7,4(), 7,48 (каждьп с., Я ), 7, 59 8, 21 (каждьп д., J=8 Гц, аром. Н) . 8, 77, 8, 79 (каждый m.ñ, NH) .

Пример 101. Аналогично примеру 77 получают (ÇR, 4R) -4- (2-ацетамидоэтил)-тио-3-) 2- (2-формамидотиазол4-ил) — 1- (тетраз ол-5 — ил) -метоксиимино- 10 ацетамидо1-2-оксоазетидин.

HK() ), см : 1755, 1660, 1545, 1290, 1010.

ЯИР (ПИ$0-d<) 9 ч. /млн: 1,85 (с, СНз), 2 86 (м, -СН вЂ” ), 3 24 (м, — СН -), 4, 98 (д, 3=5 Гц, С,2-Н), 5, 30 (с, -СН -), 5, 37 (д.д, 3=5,8 Гц, С -Н), 7,42 (с, t (), 8, 32 (т, J= (20

=6 Гц, NH), 8, 52 (с, CH0), 8, 75 (с, NH), 10,00 (д, J=8 Гц, NH) .

Пример 102. К охлажденному льдом раствору 1,8 г (ÇS,4R)-3-амино4-азндо-2 — оксоазетидина, п-толуол — 25 сульфокислоты, 5 мл метиленхлорида, 20 мл окиси пропилена и ),48 пиридина добавляют 1,2 г хлорида 2-триметил силилэтоксикарбонила. Смесь перемешивают 30 мин и концентрируют под пони- 30 женным давлением.

К концентрату добавляют этилацетат и нерастворенные вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (этилацетат:п-гексан=1:1), получают 1,085 г (ÇS,4R)-4азидо-3 †(2-триметилсилилэтоксикарбоксамндо)-2-оксоазетидина.

ИК() ) см : 33009 2100, 1780, 40

1750, 1700, 1530.

Пример Il)3. 0,845 г (ÇS,4R)"

4-азидо-3-(2-(2-тритиламинотиазол-445 нл) -2 — (1-метил-1- (2-триметилсилилэтоксикарбонил)-этоксиимино)-ацетамиpoj-2-оксоазетидина получают из

0,589 г (ÇS,4R)-3-амино-3 — азидо-2- оксоазетидин толуолсульфонила (полученный B примере 45, так же, как описано в ссылочном примере 97).

ИК(М ), см: 3350, 32809 21129

17809 1730, 1675, 1520 °

ЯКР (CDC1g), ч./мл : О,()3 (с, СН ), 5

0,97 (т, 1=9 Гц, -СН -), 1,95 (с, СН ), 1 „97 (с, СН ) 9 4, 21 (т, J=9 Гц, -CH>-), 5, 33 (д, 3=4 Гц, С,) — Н), 5, 56 (д.д, 3=4,8 Гц, С. — Н), 6, 75 (с, H

6,83 (с, NH), 6,93 ((, NH), 7,31 (с, аром. Н), 8, 15 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 1. К раствору 0,45 r (ЗS,4S)-4-ацетокси-З-феноксиацетамидо

2-оксоазетидина в 4 мл ДИФ добавляют

0,515 r серного ангидридпиридинового комплекса, и реакцию проводят в течение 5 дней. Затем добавляют 20 мл диэтилэфира в масло, которое отделяют от него, промывают 10 мл диэтилэфира, растворяют в воде, обрабатывают смолой Dower 50 й-Na (Dow chemical Со.) и очицают на колонке XAD-11 со смолой

Rohmand. Наав Со. В результате получают 0,462 г натрия (ÇS,4S)-4-ацетокси3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1сульфоната.

ИК(1 „а„с), см . 3550, 3250, 1768, 1725, 1635, 1290, 1255, 1058 макс.

ЯИР (Г2ИЯО-d6), ч. /млн: 2,05 (с, СНз), 4, 54 (с, -СН -), 4, 76 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 6,21 (д, 3=2 Гц, С 4-Н), 6, 9()-7, 44 (м, аром. Н), 9, 04 (д, J=9 Гц, NH) .

Пример 2. К раствору 0 586 r (3S, 4 $) -4-ацетокси-3 — P- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 -метоксииминоацетамндо -2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомеров) в 5 мл ЛИФ, добавляют (),402 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в тече— ние 7 дней. Теми же приемами, что и в примере 1 получают 0,22 г натрия. (3S,4S)-4-ацетокси-З-((2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфоната (анти-изомер).

ИК() ), см : 3450, 3280, 1780, 1750, 1663, 1280, 1245, 1038 °

ЯИР (0МЯО-dg) 9ч./млн: 2,04 (с, CII ), 4,00 (с, СН ) 9 4,34 (с, -СН -), 4,74 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 6,23 (д, J=

=2 Гц, С4-H), 7,93 (с, с(), 9,29 (д, 1=9 ГЦ9 NH) 9 12977 (с9 NH) .

Аналогично получают 1,88 r син-изомера.

ИК() ), см : 3425, 3260, 1780, макс

1750, 167<), 1280, 1240, 1040.

ЯМР (DMSO-с1 6), ч. /мпн: 2, 06 (с, СН2), 3 87 (с, СН ), 4,33 (с, -СН вЂ” ), 4 77 (дд,)=2 9 Гц, СэН), 6,10 (д, 1662348

3=2 Гц, C4Н1, 7 34 (с Н )е,9 45 Y (д, J 9 Гц, NH), 12 87 (с, Nlf)

Пример 3. К раствору 0,101 r с натрия (ЗS,4$)-4-ацетокси-З-(2-(2хлора цет амидотиа з ол-4-ил ) -2-мет оксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1сульфонат (-син-изомер) в 4 мл воды добавляют 28,4 мг натрия метилдитиокарбонат при охлаждении льдом с перемешиванием, Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вецества отфильтровывают и,. фильтрат очицают на колонке XAD-11.

Получают 55,4 г натрия (ÇS,4$)-4-ацетокси-3 †-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо (-2-оксоазетидин (син-изомер).

HK() ), см : 3240, 1785, 1770, 20

1735, 1665, 1620, 1282, 1245, 1045.

SIMP (ПМВО-dg}, ч./млн: 2,05 (с, СН ), 3,15 (с, СН ), .4 7I (д.д, =2,8 Гц, Сз-Н), 6 07 (д, J 2 Гц, 25

С4 — Н), 6,71 (с, Н, 7, 13 (с, -КН ), 9,35 (д, J 8 Гц, NH).

Пример 4. К раствору 0 101 r натрия (3S>4S) 4-ацетокси-3-(2-(2хлорацетамидо) -2-оксоазетидин-1сульфонат (анти-изомер) в 4 мл воды добавляют 29 мг натрия монометилдитиокарбонат, охлажденный льдом при перемешивании, а смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Нерастворенные вецества отфильтровывают, а фильтрат очицают на колонке XAD-11 (Rohm and Haas Со.). Получают 48 мг натрия (3S,4S)-4-ацетокси-3- (2-(2- 0 аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат (анти-изомер).

ИК()„„„„ ), см : 3460, 3350, 1780, 1750, 1730, 1665, 1610, 1280, 1240, 45

104() . !

ЯМР (DMSO-dg), ч. /млн: 2,04 (с, СН g), 3,94 (с, СН ), 4, 73 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 6,23 (д, J=2 Гц, С -Н), 7,02 (с, -NH ), 7, 32 (с, Н, 9, 18 (д, J=9 Гц, NH) °

Пример 5. К раствору 0,18 r (ЗН.,4К) -4-метилсульфонил — 3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ

55 добавляют серный ангидрид-пиридиновый комплекс 0,19 г и реакцию проводят в течение 11 дней. Аналогично примеру 1 получают 0,13 г натрия (ÇR,4R)-4 — ме— тилсульфонил-3-феноксиацетамидо-2оксоазетидин-I-сульфонат.

Кбr

ИК(1 }, см: 33?0, 1785, 1685, 1290, 1250, 1058.

SIMP (DMCO-dg), ч./млн: 3,16 (с, СН ), 4, 53 (с, -СН )э,5»,15 (дт J=

5 Гц С4 H), 5ю 7! (д дэ .7=5ъ 1О Гцэ

С -Н), 6,80-7,43 (м, аром. Н), 8,35 (д, J=10 Гц, ИН}.

Пример 6. К раствору 0,2 r (3S, 4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4метокси-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ, добавляют 0,255 г серного ангидридпиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 4 дней. Затем добавляют 30 мл диэтилэфира, а масло которое отделяют от него, промывают диэтилэфиром до получения кристаллов, которые собирают фильтрацией после промывки этиловым спиртом. В результате получают 0,226 г пиридиниум (ÇS, 4К)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксоаз етидин-1-сульфоната.

ИК(), см . 3180, 1770, 1690, 1250, 1060.

ЯМР (ЭМСО-d ), ч. /млн: 3,, 44 (с, СНЗ), 4,79 (д.д, 3=5,9 Гц, С -Н}, 5,02 (с, -CHg-), 5,05 (д, J=5 Гц, +I

С -Й), 5,20 (m.ñ, -НЯ-! 7,33 (с, II аром. Н), 7,90 (д, J=9 Гц, NH), 8,03 (т, J=7 Гц, ), 8 57 (т, Н

) э 8в90 (д, J=7 Гц, Н

J=7 Гц, Н

Пример 7. К раствору 0,201 г (3S)-4-азидо-3-12- (2-хлороацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо32-оксоаэетидина(син-изомер, с-, транс-смесь) в 3 мп ДМФ добавляют

О, 16 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 3D дней. Аналогично примеру 1 по1663 348

Дальнейшая очистка с помощью хроматографии на колонке дает 0,023 r анти-изомера.

HK() ), см : 3450-3400, 1785, 45

KSt

1675, 1285, 126 ), 1052.

ЯМР (ЭМБО-d ), ч. /мпн: 3, 98 (с, СН ) 9 4, 33 (с, -СН -), 5, 2() (д9 J=

=6 Гц, С вЂ” Н), 5,78 (д.д, J=6,10 Гц, С вЂ” Н), 7,83 (с, 11 ), 8,35 (д )=

=10 Гц, NH), 12, 77 (с, NH) .

Пример 9. К раствору 09201 г (3R,4S)-4-этилтио — 3-феноксиацетами55 до-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют 0,226 г серного ангидрид †пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 5 дней. лучают 0,023 r натрия (ÇS)-4-азидо--

3- (2- (2-хлороацетамидотиа зол-4 — ил)-2и ет оксиими ноацетамидо)-2-окс оа з е тидин- -сульфоната(син-изомер, цис-, транс — смесь) .

ИК(„ ), см: 3420, 3275 (выKb) -1 ступ), 2110, 1775, 1670, 1275, 1050.

ЯМР (DMSO-d б), ч . /мл н: 3, 88 (с, СН ) 9 4.13 (с9 -СН ) 9 4959 (д д9 10

3=2,8 Гц, транс С -Н), 5,19 (д, J=2 Гц, транс С4-Н), 5, 19 (д.д, J=

=4,8 Гц, цис С>-Н), 5,42 (д, J=4 Гц, цис С вЂ” Н), 7,4<) (с, цис Ц) 9 7,43

15 (е, транс Н), 9,45 (д, J=8 Гц, цис tt

NH) 9 9948 (д, J=B I ц, транс NH), 12, 70 (с, NH) .

Пример 8. К раствору 0,233 r 20 (ЗК,4К) -3-$2 — (2-.хлорацетамидотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо 1-4-метилсульфонил) -2-оксоазетидина (смесь син- и анти-изомер) в 3 мл ДМФ добавляют ), 18 r серного ангидрид— пиридинового комплекса и реакцию проводят 22 дня. Аналогично примеру 1

У получают О, 023 r натрия (ЗК, 4К) -3- 52 (2-хлорацетамидотиазол-4 — ил) -2-метокI сииминоацетамидо 1-4-метилсульфонил-2- 30 оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) .

Ип ф

ИК(„,с, „), см: 3450-3400, 1685, 1672, 128() 9 1260, 1052.

ЯМР (DMSO-d<), ч. /млн: 3,84 (с, СН ) 9 4,33 (с, — СН вЂ” ), 5, 15 (д, Л=

=5Гц, С4Н), 571 (дд, J=59Гц, с>-н) 9 7,53 (с,. и ), 9,45 (д, J= tt

=9 Гц, NH), 12,88 (с, NH).

Аналогично примеру 1 получают

09 084 r натрия (ÇR, 4 $) -4-этилтио-3феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1сульфоната.

ИК(1 ), см : 3425, 1765, 1670, 12409 1050.

ЯМР (DMSO d6) ч. /млн: 1, 18 (т, J 7 Гц, СНз) 9 2, 62-2, 90 (м, -СН -), 4,55 (с, -СН -), 4,70 (д.д, J=3,9 Гц, С -Н, д, J 3 Гц, С -Н), 6,88-7,44 (м, аром. Н), 9, 04 (д, J=9 Гц, NH) .

Прим ер 10. КрастворуO 128 r (ЗК, 4R) -4-этилтио-3-феноксиацетамидо2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют

0,145 r серного ангидридпиридинового комппекса и реакцию проводят в течение 4 дней. Затем 30 мл диэтилового эфира добавляют и масло, которое отделяют от него, промывают диэтилэфиром до получения кристаллов. К раствору этой соли пиридина в 20 мл воды добавляют Dover 50M-Na смолу и смесь перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают, а фильтрат лиофилизируют.

В результате получают О, 115 г натрия (3R,,4К)-4-этилтио-3-феноксиацетамидо2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(), см : 3400, 3325, 1760, 1665, 1240, 1058.

ЯМР (DMSO-d б), ч. /млн . 1, 16 (т, J=7 Гц, СНз)9 2,73 (д, J=7 Гц, -CH -), 4, 57 (с, -СН -), 5, 12-5 38 (м, С -Н), С -Н), 6,88-7,46 (м, аром. Н), 8,83 (д, J=9 Гц, NH) .

Л.р и м е р 11. К раствору 0,30 г (3R, 4R)-4-метилсульфонил-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют 0,338 r серного ангидридпиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 3 дней. Аналогично примеру 1 получают 6 мг натрия (389

4К)-4-метилсульфинил-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин- t-ñóëьфонат..

ИК(„ ), см : 3500, 3400, 1780, 1765, 1520, 1300-1200, 1055, 1020.

Пример 12. К раствору 0 220 r . (3 $9 4 S) -4-ацетокси-3- 2- (2-аминотиа- . зол-4-ил)-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидина(син-изомер) в 4 мл ДМФ, добавляют 0,430 r серного ангидридпиридина и реакцию проводят 10 дней.

Аналогично примеру 1 получают 0,089 г (син-изомер) и 36,2 г (анти-изомер) динатрия (ÇS,4S)-4-ацетокси-З-(2-(2сульфонатаминотиазол-4-ил)-2-метокси1662348 имнноацетамидо)-2-оксоазетидин-1сульфонат.

Син-изомер ° 6)

HK (4,„„), см . 3450, 3230, 1 782, 5

1665, 1512, 1232, 1045.

ЯМР (DMSO-d 6), ч. /млн: 2, 08 (с, СН ), 3,87 (с, СН ), 4,75 (д.д, J=

=2,8 Гц, Сэ-Н), 6,09 (д, J=2 Гц, С(!.-H), 6,97 (c9 Н) 9 9946 (д9 J=

=8 Гц, NH), 10, ()О (ш. с, NH) .

Анти-иэомер.

ИК(1 ), см : 3450, 3260, 1778; 15

1660, 1512, 1228, 1040.

ЯМР (DMSO-d 6), ч . /млн: 2, 05 (с, СНэ), 3,99 (с, СН ), 4,73 (д.д, J=

=2,8 Гц, С -Н), 6,23 (д, J=2 Гц, С4.-Н)20

7,58 (с, Ц), 9,40 (д, J S Гц, ИН), )

9,70 (и.c9 NH).

При дальнейшей очистке с помощью хроматографии на колонке получают 25

34, 1 мг натрия (38,4S)-4-ацетокси3- 2-(сульфонатаминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -2 †оксоазетидина(син-изомер)..

ИК(), см : 3400, 32. )О 1775 30

1660, 1522, 1230, 1040.

ЯИР (DMSO-d6), ч ° /млн: 2,09 (с, СН ), 3,88 (с, СН ), 4,70 (д.д, J=

=2,8 Гц, С -Н), 5 80 (д, J=2 Гц, С4-Н), 6,97 (с, ll ), 9, 17 (с, NH), lJ

9,28 (д, J=S Гц, NH), 9,96 (ш.с, NH) .

Пример 13. К раствору 0,432 r (3S, 4 S) -4-ацетокси-3- 2- (2-хлорацет-.. 40 амидотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацетамидо 1-2-оксоазетидина в 4 мп ДИФ добавляют 0,318 г серного ангидрид- пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 1 ) дней. 45

Аналогично примеру 1 получают

0,306 r натрия (ÇS,4S)-4-ацетокси-З-! 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2изопропоксииминоацетамидоТ-2-оксоаэетидин-2-сульфонат.

ИК(1 ), см: 3420, 3270, 1780, 1 760, 1668, 1 54(), 1 280-1 2 30, 1042.

ЯМР (DMSO-d 6), ч. /млн.: 1, 22 (д, J=6 Гц, СНэ), 2, 06 (с, СНэ), 4, 104,50 (м, СН вЂ”, 4, 36 (с, -СН -)

4,77 (д.д, 1=2,8 Гц, С>-Н), 6,13 (д, 3=2 Гц, С -Н) 7, 34 (1Н, с, ) f ), 9,33 (д, J=S Гц, NH), 12,80 (и.с, NH)

Пример !4. К раствору 0,250 г натрия (ÇS,4S)-4-ацетокси-3- (2-хлорацетамидотиаэол-4 — ил)-2-изопропоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1сульфоната в 4 мл воды добавляют

73 мг монометилдитиокарбонат натрия, охлажденного льдом, и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч.

Нерастворенные вещества отфильтровывают, а (Ъильтрат очищают на колонке

XAD- 11. Получают 0,163 r натрия (33

4$)-4-ацетокси-3-(2-(2- аминотиаэол-4ил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-2оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК()) „„ ), см : 3240 †33, 1785, 1665, 1615, 1515, 1280, 1240, 1 )68, 1040.

ЯИР (ЭМЯО-(46), ч. /млн: 1,?О (д, J=6 Гц, СН ), 2, )6 (с, СНн), 4,28 (heptet, .1=6 Гц,— C I I — ), 4, 73 (д.д, !

J=2,8 Гц, С -Н), 6, 12 (д, J=2 Гц„ с4-Н), 6,67 (с, ll ), 7,14 (с1

Н112), 9,21 (д, Л=Н Гц, НН) .

Пример 15. К раствору 0,50 г (ЗS,4 S)-4-ацетокси-3 — (D-2-(4-этил2, 3-диоксо — 1-пипераэинкарбоксамидо)2-фенилацетамидо)-2-оксоаэетидина в 1 мл Д!н)Ф добавляют 0,32 г серного ангидрид-пнридинового комплекса и реакцию проводят 6 дней. Аналогично примеру 1 получают О, 19 г натрия (38,48)-4-ацетокси-З-(D-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилацетамидо) — 2 — оксоазетидин-1— сульфоната.

ИК(1 о, ), см: 1780, 1705, 1670, 1510, 1280, 1240, 1180, 1060, 1040.

ЯМР (D О), внешний стандарт), ч./млн: 1,20 (т, J 7 Гц, СН. ), 2 20 (с, СН ), 3,50 (д, J=7 Гц, -СН -), 3,68 (м, -СН, -), 3,98 (м, -СН -), 4,80 .(д, Л=2 Pv„ C -H), 5,50 (с, .— СК-), 6, 30 (д, J=2 Pq, С -.Н), 7,50

1 (с, аром. Н) .

Пр имер 16. Краствору 0415 r (3R,4 S) - 3-(0-2- (4-этил-2, 3-диоксо-1— пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо(-4-метилтио-2-оксоазетидина в

1,5 мл, ЯФ добавляют 0,32 r серного ангидридпиридинового комплекса и реакцию проводят б дней. Аналогично примеру 1 получают ),065 г натрия (3R,4S)-2- $(4-этил-2,3-диоксо-1 †пиперазинкарбоксамидо)-2-Ьенилацетамидо)-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульЬонат.

ИК(ма„), см: 17бц, 1700, 1665, КВ

1505, 1240, 1()45.

ЯИР (ПИ$0-d(.,), ч. /млн: 1, 10 (т, J=6 Гц, СН ), 2,02 (с, СН >), 3,62 (с, -СН -), 3, 90 (м, -СН -), 4,80 (д.д, J=2,8 Гц, С -EI), 5,42 (д, J=á Гц, Сн-1 5,80 (д, J=2 Гц, С+-H), 7,40

l (с, аром. Н), 9, 18 (д. 3=8 Гц, Н), 9,70 (д, J=á Гц, NH).

Пример 17. К раствору 0,44 r (3$,4$)-4-азидо-З-(Р-2-(4-этил-2,320 диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2фенилацетамидо -2-оксоазетидина в

t 5 мл Щ№ добавляют 0,4 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 5 дней.

Аналогично примеру 1 получают 0,060 г (ЗК,4R)-4-азидо-З-tD-?†(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамид-2-оксаазетидин-1-сульЬонат

30 натрия.

KSr (ИК(), см: 211(), 1780, 1710, макс

1680, 1515, 1260, 1050.

ЯМР (ГУИ$0 — d ), ч. /млн: 1, 10 (т, J=á Гц, СН ), 3, 56 (м, -СН вЂ” ), 3, 90 (м, -СН вЂ” ), 4,44 (д.д, J=2,8 Гц, Сз-H), 5,10 (д, J=2 Гц, С -Н), 5,44 (д, J=á Гц,— (" p — ) 7, 38 (с, аром. Н), Э 9 у У

9,28 (д, J8 Гц, NH), 9,76 (д, Já Гц, NH) .

Пример 18. К раствору 0,50 г (3S, 4$)-4 — ацетокси — 3 — бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДИФ добавляют раствор 0,55 r серного ан-. гидрид-ДИФ-комплекса в 3,75 r,Д ИФ при

-70 С. Реакцию проводят при охлаждении льдом в течение. 10 ч. После добавления

0,285 г ниридина аналогично примеру 1 получают 0,481 r натрия (ÇS,4S)-4ацетокси-3-бензилоксикарбоксамидо-2оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(3 кксс)), см: 338(, 1782, 1760, Кб " 1

1710, 1512, 1255, 1()7 1, 1045.

ЯИР (DMSO-d ), ч. /млн: 2, 05 (с, СН ), 4,45 (д.д, J=1,9 Гц, С -Н), 5,07 (с, -СН -), 6,13 (д, J=1 Гц, 166?348 60

С -Н), 7,4<) (с, аром. Н), 8,21 (д, 1-9 Гц, NH) .

Пример 19, К раствору 0,214 г (3S,4S)-4-ацетокси-1-t-бутилдиметилсилил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДИФ добавляют раствор

О, 175 r серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 1, 19 мл ДИФ при -70 С и реакцию о проводят от -5 до 5 С в течение

2 дней. После добавления 0,091 г пиридина аналогично примеру 1 получают О, 163 r натрия (ÇS,4S) -4-ацетокси-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин1-сульфонат.

ИК() ), см: 3450-3370, 1785, у {3 р ,1760, 1662, 1628, 1280, 1240, 1068, 1043.

ЯИР (DMSO-d .), ч./млн: 2,03 (с, СНэ), 3,46 (с, -СН -), 4,63 (д.д, 3=2,9 Гц, С>-Н), 6 10 (д, J=2 Гц,,С -Н), 7,30 (с, аром. Н), 8,96 (д, J 9 Гц, NH).

Пример 20. К раствору (1,156 r (ЗS,4S)-ацетокси-1-t-бутилдиметилсилил-3-(2-бром-2-Аенилацетамидо)-2оксоазетидина в 2 мл ДИФ добавляют раствор (1,105 г серного ангидрид-ДИФкомплекса в О, 71 мл ДМФ при -70 С и реакцию проводят от -5 до 5 С в течение 2 дней. После добавления 0,055 г пиридина аналогично примеру 1 получа" ют ),06 г натрия (3$,4$)-2-ацетокси3-(2-бром-2-Аенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1-суль онат.

ИК(), см : 3425, 3275, 1785, мокс

1672, 1520, 1280, 1235, 1070, 1042.

ЯМР (ЭИ$0-d ), ч. /млн: 2, 03 (с, СНз-), . 4,65-4,68 (каждый д.д, J=

=1,8 Гц, Сэ-Н),- 5,60 (с,-(„"Н- ), 6,08, I

6,13 (каждый д., J=1 Гц, С4-Н), 7,267, 70 (м, аром. Н), 9, 37 (д, J=8 Гц, NH), Пример 21. Раствор О, 10 г натрия (ÇS 4S)-4-ацетокси-3.†áåíçèëaêñèкарбоксамидо-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 5 мл воды переменивают в потоке водорода в течение 40 мин. Катализатор отфильтровывают, а Ьильтрат лиойилизируют. Упомянутым выше прие мом получают 0,060 r натрия (3$,4S)4-ацетоксиамино-2-оксоазетидин-1-сульЬонат моноацетат.

ИК(), см : 3450, 3270, 1778, 174(>, 1670, 1638, 1238, 1042.

1662348

61

ЯМР (DI"1SO-d g), ч. /млн: 2, 03 (с, СН ), 3,81 (д, 3=1 Гц, С -Н), 5,82

{д, Д=1 Гц, С,-Н) .

Пример 22, Краствору 070r (3R, 4R) — 4-(бенэотиазол-2-ил)-дитио3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл Д11Ф добавляют 0,8 г серного ангидрид-пиридинового комплекса и реакцию проводят в течение 4 дней. Ана- 10 логично примеру 1 получают 0,61 r натрия (ÇR,4R)-4-(бензотиазол-2-ил)дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазети, ди н-1-сул ьфонат .

ИК(1 ), см: 1768, 1670, 1520, макс

1280, .1?40, 1052.

Пример 23. К раствору 0,446 r (3S,4$)-4-ацетокси-3-1 2- (бензотиофен3-ил)-2- (2-оксоимидаэолин-1-ил-карб- 20 оксамидо) -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70оС раствор 0,306 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

2,09 мл ДМФ и реакцию проводят при

0 С в течение 2 дней. После добавления 0,159 г пиридина аналогично примеру 1 получают (), 14 1 г динатрия (ÇS, 4S)-4-ацетокси-3-f2-(бензотисфен-3ил)-2-(2-оксо-3-сульфонатимидазолидин1-ил-карбоксамидо)1-2-оксоазетидин-1- 30 сульфонат.

ИК() „ ), см : 3275, 1775, 1710, 1660, 1525, 1270-1270-1220, 104 1.

ЯИР (1)МЯО-Й6), ч. /млн: 2, 04 (с, СН ), 3,62 (м, -СН -), 4,66-4,70 (каждый д.д, J=2,8 Гц, С>-Н), 5,84 5,86 (каждьп д., J=B Гц,— (Я вЂ” ), 6,03, 1

6, 15 (карый д., )=2 Гц, С -H), 7, 30- 40

8, 10 (м, аром. Н), 8, 82-8, 91 (каждьпЪ, д., J=8 Гц, NH), 9, 27-9, 30 (каждый д., J=8 Г, NH) .

Далее получают 0,162 г натрия (ÇS, 4S)-4 ацетокси-3-(2-(бензотисфен-3ил)-2- (2-оксоимидазолидин-1-ил-карб-. оксамидо))-2-оксоаэетидин-1-сульфонат.

ИК(„ ), см : 3450, 3310, 1780, 1710, 1668, 1520, 1250, 1045.

Пример 24. К раствору 0,30 г (3S)-4-азидо-3- 2-(бензотиофен-3-ил)2-(2-оксоимидаэолидин-1-ил-карбоксамидо) -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -7()oC раствор 0,322 г серно- 55

ro ангидрид-ДМФ-комплекса в 2, 19 мл

ДМФ пиридина. Аналогично примеру 1 получают 0,0732 г динатрия (ЗБ)-4-азидо-3-Р-(бенэотиофен-3-ил)-2-(2-оксо3-сульфонатимидазолидин-1-ил-карбок-сам що) -2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(), см : 3500-3400, 3300, 2103, 1772, 1705, 1658, 1520, 12601225, 1050.

Далее получают ),()56 г натрия (ÇS)I

4-азидо-3-12-(бензотиофен-3-ил)-2(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамиgo)j-2-оксоазетидин-1-сульЬонат.

К8Т -!

ИК(), см: 3275, 2102, 1770, 1710, 166 ), 1520, 1255, 1048.

Пример 25. К раствору 0,349 r (ЗS)-4-азидо-3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-иэолропоксииминоацетамидо -2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70оС раствор 0,322 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в о

2,2 мл ДМФ и реакцию проводят при 0 С в течение 2 дней. После добавления

О, 17 пиридина аналогично примеру 1 получают 0,254 г натрия (ÇS)-4-аэидо3-(2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил) -2изопропоксииминоацетамидо)-2-оксоаэетидин-i-cya o ava.

ИК(), см : 3490-3380, 3275, 2120, 1778, 1670, 1542, 1275, 1050ь °

RIP (DNS0-dg), ч./млн: 1,25 (д,,) =6 Гц, СН ), 4,16 (транс), 4,36 (цис) (каждый с., -СН -), 4,30-4 50 (м,— СН вЂ” ) 4 61 (д.д, J=2,8 Гц, l транс С>-Н), 5,21 (д, J=2 Гц, транс

С -H), 5,23 (д.д, J=4.8 Гц, цис С -Н), 5,48 (д, J=4 Гц, цис С -H), 7,41 (цис), 7,44 (транс), (каждый с °, Y

Ц ), 9, 34 (транс), 9, 38 (цис), (каждый д., )=8 Гц, NH) 12, 72 (цис), 12,86 (транс), (каждьпъ c..,,NH) °

II р и M e р 26. К раствору 0,22 г (38, 4R)-3-р-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-.-фенилацетокси-2-оксоазетидина в, о

2 мл ДМФ добавляют при -7 ) С раствор 0,24 г серного ангидридДМФ-комплекса в 0,96 мл ДМФ.. Реакцию проводят при ОоС в течение 17 дней.

После добавления О, 109 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,186 г натрия (3$,4К)-3-(2-(2-хлорацетамидо тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)4-фенилацетокси-2-оксоацетидин-1-сульфоната.

63, 1662348

ИК(1 ), см: 3400, 3275, 1780, 1750, 1670, 1540, 1278, 1250, 1042.

ЯМР (DMSO-d 6) ч . /млн: 3, б 7 (ABq 9

J=5,9 Гц, -СН -), 3,87 (с, СНЗ), 4,36 5 (с, -СН -), 5,42 (д.д, J=4,9 Гц, С>-Н), 6,37 (д, J=4 Гц,,Cq.-Í), 7,25 (с, аром. Н), 7 50 (с, )5 ), 9,42 (д, 5=9 Гц, NH), 12,86 (c, NH).

П р и. м е р 27. К раствору 0,10 r натрия (ÇS, 4R) -3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)4-фенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 7 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,027 r натрия монометилдитиокарбаминовой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Нерастворенные

20 вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают на колонке XAD-11. При этом получают 0,044 г натрия (ЗЯ,4К)-3-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-фенилацетокси-2-оксоазе- 25 тидина-1-сульфоната.

К(ма кс) см: 3420, 3320, 1790, 1740, 1663, 1522, 1275, 1248, 1048.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 3,87 (АВс, 30

J=11, 14 Гц, -СН z-), 3, 92 (с, CH g)

5 38 (д p„J499 Гц9 СЗ Н), 634 (д, .7=4 Гц, 84-Н), 6,58 (c, Н ), 7,15 (с, NH), 7,25 (с, аром. Н), 9,52 (д, Д=9 Гц, NH).

Пример 28. К раствору 0,294 г (3R,4R)-4-ацетилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор О, 459 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 3,12 мл

ДМФ. Реакцию проводят при 0 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,24 г пиридина и затем 20 мл эфира. Маслянистое вещество отделяется, после чего два)кцы промывается эфиром с последуюцим добавлением туда этанола.

Получаюциеся кристаллы (пиридиновая соль) собирают фильтрацией. Кристаллы суспензируют водой, и суспензию обрабатывают Dowex 500-Na смолой (Dow 8 СЬешьса1в). Фильтрат лиофилизируют. Получают 0,326 г натрия (ЗК94R)4-ацетилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(5)) ), см : 3390, 1770, 1690, ч(кд р

1522. !24Л, 1052.

Я2Р (ПМВО-с)6), ч./млн: 2,27 (с, СН ), 4,54 (с, -CHZ-), 5,28 (д,д, J=5, 9 Гц, С -Н), 59 70 (дь J=5 Гц, С(-Н), 6,65-7,47 (м, аром. Н), 8,90 (д, J=9 Гц, ИН) .

Пример 29, К раствору 0,267 г (3R,4R)-4-ацетилтио-З-fD-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо)-2-оксоазетидина в Змл

ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,26 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,81 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0 С б в течение 2 дней. После добавления

0,138 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,302 r натрия (ÇR,4R)-4ацетилтио-З-(П-2-(4-этил-2,3-диоксо1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-2-оксоазетидин †-1-сульфоната.

ИК

ИК(), см ": 3390, 3280, 1768, 1 708, 1670, 1505, 1275, 1250, 1182, 1045.

ЯМР (DMSO-dg), ч. /млн: 1,09 (т, J=7 Гц, СНg), 1,96 (с, СН ), 3,25Зр 70 (M, -CH g ) р 39 38((1.9,Х вЂ” 7 Гцр

-СН -), 3,82 — 4,00 (м, — CHz-), 5, 33 (д.д, J=5,8 Гц, С -H), 5,43 (д, .Т=

=7 Гц,— ("1-1 -), 5,49 (д, 3=5 Гц, i

Сд-Н), 7,38 (с, аром. Н), 9,20 (д, J=8 Гц, NH) 9, 78 (д, J=7 Гц, NH) .

Пример 30. К раствору 0,30 r (3R, 4К) -ацетилтио-3-)D-2-(4-э тил2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-AeHK)TaUeTamrpo j-2-оксоазетидина в

3 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор

О, 248 r серного ангидрид — ДМФ-комплекса в 1,69 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0 С в течение 2 дней. После добавления 0,129 r пиридина аналогично примеру 1 получают О, 305 г натрия (ЗК,4R)-4-ацетилтио-З-(D-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—

2-фенилацетамидо -2-оксоазетидин-1,— сульфоната.

ИК(Ч „, „), см: 3460, 3280, 1772, 1708, 1675, 1508, 1278, 1255, 1180, 1048.

ЯМР (DMSO-dg), ч./мпн: 1,09 (т, J=7 Гц, СН ), 2, 31 (с, СНз) р 3, 39 (П, J=7 Гц, -СН2-), 3,42-3, 70 (м, -СН<-), 3,80-4,02 (м, -СН)-), 4,78 (д.д, J= 3,8 Гц, С -Н), 5,23 (д, J=

=3 Гцр С 1-H), 5,43 (д, .1=7 Гц,— СН вЂ” 6 !

7,38 (с, аром. Н), 9, 38 (д, 3=8 Гц, ЯН), 9,75 (д, J=7 Гц, NH).

166234

Пример 31, К раствору 0 25 r (3R,4R)-4 — ацетнлтио-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидина в 3 мл

ДМФ добавляют 0,227 r раствора серно-. го ангидрид-ДМФ-комплекса при -70 С в 1,56 мл ДМФ. Реакцию проводят при

0 С в течение 3 дней, После добавления 0,12 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,208 r

10 натрия (ÇR, 4R) -4-ацетилтио-3- (2- (2хлор ацетамидотиаз ол-4-ил ) -2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфоната.

i KBr <

ИК(), см: 3460, 3270, 1770, 1665, 1538, 1260, 1045.

ЯМР (2)МЯО-d 6), ч . /млн: 1, 86 (с, сн g), 3, 93 (с, сн g), 4, 38 (с, -сн2-), 534 (дд, J58 Гц, С>Н), 587 (д, J 5 Гц, С -Н), 7,70 (с, }-(), 8,65

Y (д, J=9 Гц, NH), 12,94 (ш.с, NH)

Пример 32. К раствору 0,10 г натрия (ÇR, 4R) -ацетилтио-3- (2- (2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 5 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,030 г монометилди- 30 тиокарбоната натрия. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Аналогично примеру 3 получают 0,016 г натрия (ÇR,4R)-4-ацетилтио-3-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет35 амидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(„„а ), см : 3400, 1770, 1668, 1552, 1270, 1245, 1050.

Пример 33. K раствору 0 30 r 40 (3R,48)-4-ацетилтио-З-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 †метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -70()С раствор 0,273 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,86 мл ДМФ. Реакцию проводят при

0()С в течение 2 дней. После добавления О, 142 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,22 г натрия (ЗК,4S)4-ацетилтио"3-$2-(2 — хлорацетамидотиа- 50 зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат.

HK(} ), см : 3480, 3250, 1770, K12

1670, 1540, 1270, 1045. 55

ЯМР (DMSO-dg) ч. /млн: 2, 37 (с, СН3), 3,8 (c, СНз), 4, 36 (с, -CHg-), 4,95 (ц.д, J=2,8 Гц, Сз-H), 5,33 (д, 8 66

2=2 Гц, С4-Н8)),, 77,,444 4 ((сс, .H ) 9,54 (Л, J=H 1 Л, NH), 12,86 (m.с., NH) .

Пример 34. К раствору 0,11 г натрия (ÇR, 4S) — 4-ацетилтио-3- 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамило -2-оксоацетидин-1-сульфоната в 5 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,036 монометилдитиокарбоната натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, Аналогично примеру 3 получают

0,032 r натрия (3R,4$)-4-ацетилтио-З(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси- иминоацетамидо )-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(), см: 3410, 3315, 1768, КВ маКо

1665, 1515, 1270, 1245, 1045.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 2,36 (с, СН ), 3,84 (с, СН ), (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 5 33 (д, J 2 Гц, С,(-Н), 6,79 (с8 f$ ) 8 7816 (с, NH) 9,42 (д, Y

=8 Гц, NH).

Пример 35. К раствору 0,25 r (3R,4R)-3-PD-2-(4 — этил-2,3 — диоксо-1пиперазинкарбоксамидо) — 2-фенилацетеиило)-4-иетилсули8оиил-2-оксоееети— дина в 3 мл ДМФ добавляют при -70 2C раствор (),202 мг серного ангидрид-ЛМФкомплекса в 1,38 мл ДМФ и реакцию проводят при 0ОС в течение 9 дней.

После добавления 0, 158 г пиридина аналогично примеру 1 получают О, 194 г натрия (ЗК,4К)-2 †-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2фенилацетамидо -4-метилсульфонил-2оксоазетидин-1-сульфонат.

ИК(„ ), см : 3420, 3290, 1780, 1705, 1670, 1505, 128(), 1252, 1050..

ЯМР (DMSO-d<), ч./млн: 1,10 (т, 7=7 Гцэ CHq) »95 (с8 СНЗ) ° 3 40 ((1

J=7 Гц, -СН -), 3,50-3,72 (м, -СН -), 3,80-4,02 (м, -СН -), 5,08 (д, J=5 Гц, С(2-H), 5,67 (д.д, J-5,9 Гц, CZ-H), 5,75 (д8 J=7 Гц» — СН вЂ” 7822 7850 (м, 1 аром. Н), 9, 06 (д, J=9 Гц, NH) 9, 94 (д, J=7 Гц, NH) .

Пример 36. К раствору 0,15 г натрия (ÇR,4R) -3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4 ил) -2-метоксииминоацетамидо 14-метилсульфонил-2-оксоаз етидин-1сульфоната в 5 мл воды добавляют при .охлаждении льдом 0,044 r натрия монометилдитиокарбоната. Смесь перемеши1662348 вают при комнатной температуре в течение 70 мин, Аналогично примеру 3 получают 0»078 r натрия (ÇR,, 4R)-3-(2(2-аминотиазол-4-ил) — 2-метоксиимнноацетамидо|-4-метилсуль4онил-2-оксо5 азетидин-1-суль(1)оната.

ИК(), см : 3400, 3325, 1782, !

670, 1612, 1520, 1278, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-с!6)» ч ./млн: 3, 16 (с, СНЗ), 3,82 (c, СН,), 5,16 (д, я=5 Гц, С4-Н), 5, 70 (д.д, 1=5» 8 Гц, С -Н), 6,98 (с, Щ, 7,13 (т.с, NH ), 9,34 !

5 (д, J=H Гц, NH).

Пример 37. К раствору 0,341 r (3R, 4S) -4-метилтио-3-$2-(2-метилтиоацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -г-оксоазетндина в 2 мл ДМФ

20 добавляют при -70 С раствор 0,400 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в б

2,7 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0 С в течение 2 дней. После. добавления.

0,206 r пиридина аналогично приме- 25 ру 1 получают 0,246 r натрия (ÇR,4S)4-метилтио-3-(2-(метилтиоацетамидо-: тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-суль3онат.

ИК(„ ), см : 3425» 3250» 1765» 30

1658, 1540, 1280-1245, 1045, ЯМР (DMSO-Й6), ч./млн: 2,17 (с, СН -), 2, 22 (с, СН )» 3, 38 (с, -СН -g

3,90 (с, ОСН )» 4,62 (д, J=Ç Гц»

С4.-Н), 4,87 (д, J=Ç Гц, С -Н), 7,38 (с, }- ) .

Пример 38. К раствору 0,30 r (3S, 4S) -4-азидо-3-(0-2- (4-этил-2, 3- 40 диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)-2тиенилацетамидо)-2-оксоазетидина в

3 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор

0,307 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1, 18 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0 С в течение 2 дней. После добавления 0» 164 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,272 r натрия (3$»4К)-4-азидо-З-)D-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)-2 тиэнилацетамидо -2-оксоазетидин-1сульфоната.

ИК(), см : 3480, 3270, 2105, КВт

1772, 1708, 1670, 1505, 1275, 1242, 1185, 1045.

ЯМР (DMSO-dg)» ч./млн: 1,09 (т, J 7 Гц, СН )» 3,40 (q» J=7 Гц, -СН -), 3,52-3,68 (м, -СН -), 3,86-4,04 (м, 68

-СН -), 4,47 (д.д, J=2,8 Гц, Сэ-H), 5,12 (д, J 2 Гц, С4.-Н), 5 7? (д, J=

=8 Гц, С Ц ), 6, 96-7, 54 (м, аром. Н), !

9,35 (д, J=8 Гц, NH), 9,70 (д, J=

=8 Гц, NH) .

Пример 39. Краствору 025r (3S, 4R) -4-азидо-3- fD-2- (4-этил-2, 3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2-тненилацетамидо -2 -оксоазетидина в 2 мл.

ДМФ добавляют раствор 0,263 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,99 мл

ДМФ и реакцию проводят при 0 С в тео чение 3 дней. После добавления 0,137 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,224 г натрия (3$,4S) 4-азидо-3D-2-(4-этил-2,З-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тиенилацетамидо(-2оксоазетидин-1-суль()оната.

ИК(), см: 3480, 3275, 2115, кв»

NØ

1775, 1710, 1670, 1502, 1280-1 "45, 1185, 1048.

ЯМР (Г7М$0-

9,33 (д, J=8 Гц, NH), 9,74 (д, J=

=8 Гц, NH) .

Пример 40. К раствору 0,40 r (ЗК»48)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мп ДМФ добавляют при -70 С раствора 0,468 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,75 мп ДМФ. Реакцию проводят при

О С в течение 2 дней. После добавления 0,243 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,206 r натрия (ÇR, 4S)-3-!2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-суль4оната.

ИК(4 ), см, : 3450, 3250, 1765, 1668, 1540, 1260, 1042.

ЯМР (DMSO-66)» ч./мпн: 2,22 (с, CHз)» 3,90 (с, ОСН ), 4, 34 (с, -СН -), 4,71 (д.д, J=2,8 Гц, С -H), 4,79 (д, J=2 Гц, 04-8), 7,40 (с,, H ), 9,48 (д, J 8 Гц, NH), 12,88 (с, NH).

Пример 41. К раствору 0,15 r натрия (ÇR,4 $) -3-12- (2-хпорацетамидотиазол-4-ил) "2-метоксиимнноацетамидо (—

4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфона1662348

7О та в 4 мл воды добавляют при охлаждении л ьдом О, 04 4 г мон ометилдитиокарбоната натрия, Смесь перемешивают

1 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 3 получают 0,057 г нат5 рия (ÇR, 4S)-3-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метил тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

КВ

ИК() ), см: 3410, 332(1, 1765, 10

j 1665, 1528, 1250, 1050.

ЯИР (DMSO d6), ч. /млн: 2, 20 (с, СН ), 3,85 (с, СН ), 4,68 (д.д, J=

=2,8 й1, СЗ-Н), 4,74 (д, J=2 Гц, С9-H), б,70 (с, г) ), 7,18 (т.с,NH ), 9,36 (д, J=B Гц, NH).

Пример 42 ° К раствору 0,25 г (ЗК 4$)-3-7 0- 2-(4-этил-2 3-диоксо-1У У 20 пиперазинкарбоксамидо) -2-тиенилацетамидо1-4-метилтио-2-оксоазетидина в

2 мл ДИФ добавляют при -70 С раствор

0,260 r серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 0,98 мп ДИФ. Реакцию провоо дят при О.С в течение 3 дней. После добавления О, 136 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,157 r натрия (3R, 4$) -З-PD-2-(4-этил-2, 3-диоксо-1пипера зи икар бокс амидо) -2-тие нилацетамидо 1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1сульфоната.

ИК()1 ), см : 3275, 1765, 1705, И)

1670 1502, 1275, 1238, 1188, 1045.

ЯМР (DMSÎ-d6) ч./млн: 1,10 (т, J=7 Гц, СН ), ?,15 (с, СН ), 3,40 (q, J=7 Гц, -СН -), 3,48-3, 70 (м, -СН,-), 3,82-4,04 (м, -СН вЂ” ), 4, 54 — 4, 73 (м, С -Н, С9-9), 5,7) (д, 7=7 Гц, С(ф

6,96-7,54 (м, аром. Н), 9,40 (д, J=

=9 Гц, NH), 9,72 (д, J=7 Гц, NH).

Пример 43. К раствору 0,30 г (3S 4S)-4-азидо-3-t(2-хлорацетамидоУ 715 тиаз ол-4-ил ) -2-мет о ксииминоацетамидо 2-оксоазетидина в 2 мл ДИФ добавляют при —.70 С раствор 0,355 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,33 мп ДМФ.

Реакцию проводят при 0 С в течение

2 дней. После добавления О, 185 г пиридина аналогично примеру 1 получают 0,269 r натрия (ÇS,4R)-4-азидооксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(4)и(,)(с ), см: 3490, 3250, 2110 )5

1775, 1667, 1535, 1260, 1048.

I

ЯМР (ЭМ$0-d 6), ч . /млн: 3, 91 (с, СН ), 4,36 (с, -СН -), 4,57 (д.д, J=2,8. Гц, С -Н), 5,22 (д, J=2 Гц, С вЂ” Н), 7,46 (с, Я ), 9,46 (д, J=8 Гц, NH), 12,83 (и.с, NH) .

Пример 44. К раствору 0,30 г (3S,4R)-4-азидо-3-Р2-(2-хлорацетамидотиазол — 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо — 2-оксоязетидина в 2 мп ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,356 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,33 мл ДМФ. Реакцию проводят при

ООС в течение 2 дней. После добавления 0,185 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,259 r натрия (ÇS, 4S)-4-азидо — 3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо }2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(), см : 3480, 3250, 2120, %5I" макь

1780, 1675, 1542, 1280, 1050.

HMP (DMSO-d 6), ч . /млн: 3, 90 (с, СН ), 4,36 (с, -СН -), 5,22 (д.д, J=4,8 Гц, С вЂ” Н), 5,45 (д, J=4 Гц, С,(-Н), 7,43 (с, 1-1 ), 9,49 (д, J= Y

=8 Гц, NH).

Пример 45. К раствору 0,454 г (3R,4S)-З-((2 — хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-фенилтио-2-оксоазетидина в 2 мп ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,459 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,72 мп

ДМФ. Реакцию проводят при О С в течео ние 3 дней. После добавления 0,238 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,355 г натрия (ÇR,4S)-3-(2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-фенилтио — 2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(, „ ), см : 3460, 3260, 1765, 1(,bt

1662, 1538, 1265, 1042.

Пример 46. К раствору О, f5 г натрия (ÇR,4S)-3- Q-(2 — хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-сульфона.та в 4 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,039 r монометилдитнокарбоната натрия. Смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре °

Аналогично примеру 3 получают

0,064 r натрия (ÇR,4S) 3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо|-4-фенилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

I . ИК(), см: 3425, 3320, 1768, КВ9)

1660,. 1610, 1522, 1270, 1245, 1045.

1662348

Пример 47. К раствору 0,440 r (ЗК, 4R) -3-(П-2-(4-этил-2, 3 — диоксо-1пипераэинкарбоксамидо) -2-тиенилацетамидо)-4-метилтио-2-оксоаэетнднна в

2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор ,о 5

0,460 r комплекса серный ангидрид-ДМФ в 3 мл ДМФ. Реакцию проводят при

0 С 48 ч. После добавления 0 5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают

0,154 r натрия. (ÇR,4R)-3(0-2-(4-этил2,3 — диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—

2-тиэнилацетамидо1-4-метилтио-2оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(„ ), см : 1760, 1705, 1670, 15

1500, 1240, 1145.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 1,10 (т, J=4 Гц, СН g), 1, 93 (с, $СНз), 3, 55 (м, -СН z-), 3, 90 (м, -СН -), 5, 00 (д, J=4 Гц С2» Н) э 5в26 (д д, J=

=6,4 Гц, С -Н), 5,90 (д, J=4 Гц, — Q1-1 — 1м6,90-7,53 (м, аром. Н), 9,36

1 (д, J=6 Гц, NH) 9,83 (д, J=4 Гц, ИН) 25

Пример 48. К раствору 0,470 r (3R, 4R) -З-(2- (2-хлорацетамидотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтио-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,550 г о серного ангидрид-ДМФ вЂ” комплекса. Реако цию проводят при 0 С 48 ч. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,365 г натрия (3R 4R)-3- 2-(2-хлорацетамидотиазолю

4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната °

ИК(мс,„ ), см: 1765, 1670, 1540>

1260, 1045..

ЯМР (DMSO-d ), ч. /млн: 2, 30 (с, СН ), 4,01 (с, СН ), 4,46 (с, -СН -), 5,26 (д,,Х=4 Гц, С .-Н), 5,50 (д, J=4 Гц, С -Н), 7,65 (с, }-1 ) ..

Пример 49. К раствору 0,250 г натрия (ÇR, 4R)-3-(2-(2-хлорацетамидотиааол-4 л)-2-метоисииминоалетамидо)4-метилтио-2 — оксоаз етидин- l — сульфона50 та в 8 мл воды добавляют при охлаждении льдом f),078 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,052 г натрия (ÇR,4R)-3-(2-(2 — аминотиазол-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо) -4-метилтио2-оксоазетидин-1-.сульфоната.

ИК(), см: 1760, 1665, 1615, 1525, 1260, 1045.

ЯМР (DMSO-d6 Ь О), ч.млн: 2, 30 (с, СН ), 3,96 (с, -СН -), 5,23 (д, =4 Гц, С -Н), 5 43 (д, J=4 Гц, СЗ-Н), tt

7 03 (с, Ц).

Пример О. К раствору 0 50 r (3R, 4R) -3- (3- (2, 6-дихлорфенил ) -5-метил-4-изоксазолилкарбоксамидо)-4метилтио-2-оксоаэетидина в 2 мл ДМФ о добавляют при -70 С раствор серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл ДМФ.

Реакцию проводят при О С 18 ч. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают 0,270 г натрия . (3R,4R)-З-(3-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-4 †изоксаэолилкарбоксамид-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(„, „„ ), см : 1760, 1660, 1595, 1500, 1250.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 2,16 (с, СН ), 2,75 (с, СНу), 5,02 (д, 3=

=4 Гц, С -H), 5,30 (д.д, J=4,8 Гц, С з-Н), 7, 56 (с, аром. Н), 8, 74 (д, J=8 Гц, NH) .

Пример 51. К раствору 0,558 г (ЗК, 4 $) -3 -(2- (2-хлорацетамидотиазол4-ип) -2-метоксииминоацетамидо) -4-(1— метил-1Н-тетразол-5-ил) -тио-2-оксоазетидина в 5 мп ДМФ добавляют при

-70ОС раствор 0,268 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,0 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0 С 3 дня. После добавления 0,087 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,443 r натрия (3R,4S)-З-j2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо(-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2 †oêñîàçåòèдин-1-сульфоната.

ИК(Чмок,), см : 17951 1676, 1540, 1285, 1043.

ЯМР (DMSO-d6), ч ./млн: 3,87 (с, CH3), 3,93 (с, СНQ, 4,37 (с, -СН ), 5,42 (д.д, J=2,8 ГЪ, С>-Н), 6,30 (д, J=2 Гц, С -Н), 7,42 (с, Я ), 9,65 (д, J8 Гц, NH).

П р и и е р 52. К раствору 0,300 г натрия (ÇR,4 S) -3- 2- (2-хпорацетамидотиа з ол-4-ил ) -2-мет окс ними ноаце т амидо 4- (1-метил-1 Н-т етра з ол-5-ил ) -тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 4 мл воды и 4 мл буферного раствора (рН, 6,56) ! добавляют при охлаждении льдом

1662348

0,0689 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Аналогично примеру 3 получают О, 106 r натрия (ÇR,4S)3-12-(2-аминотиазол-4-ил)-2 †метоксииминоацетамидо) -4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоаэетидин-1-сульфоната.

ИК(), см : 3320, 1786, 1661, 10

),»»»

1608, 15?О, 1270, 1045.

ЯМР (DMSO-d6), ч./млн: 3,83 (с, СН ), 5,34 (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 6,31 (д, 3 =2 Гп, С -Н), 6,74 (с, Ц ), 7, 16 (щ.с, NH ), 9,52 (д, J=

=8 Гц, NH) .

П р и и е р 53. К раствору 3,40 r (ЗН, 4R) — 3-(2- (2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-4- (1метил-1 Н-тетразол-5-ил) — тио-2-оксоазетидина в 3 мп ДМФ добавляют при

-70 С раствор 0,268 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,27 мл ДМФ.

Реакцию проводят при 0 С 7 дней.

После добавления О, 176 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,318 r натрия (ÇR,4R)-3-)2 †(2 †хлорацетамидотиазол-4-ил) — 2-метоксииминоацетамидо вЂ, .л iO

4- (1-метил-1 Н-т ет раз ол-5-ил ) -тио-2окс оа з етиди н-1-с ул джоната .

ИК() . ), см: 1778, 1660, 1540, YÜ» 1

130 ), 1048.

ЯМР ())МЯΠ— d g), ч. /млн: 3, 69 (с, 35

СН ), 3,88 (с, СН ), 4,35 (с, -СН -), 5,69 (д.д, J=4,8 Гц, С -Н), 6,48 (д, J=4 Ill, Gy-í), 7,23 (c, Н), 9,58

40 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 54. К раствору 0,260 r натрия (ÇR, 4R)-3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами45 до1-4- (1-метил — 1Н-тетраэол-5-ил) -тио2-оксоаэетидин-1-сульйоната в 20 мл

50Х-ного метанола добавляют при охлаждении льдом ),0597 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают

50 при комнатной температуре 5 ч. Аналогично примеру 3 получают 0,093 г натрия (ÇR,4R)-3- 2-(2-аминотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо|-4-(1-метил-1Н-тетраэол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 1-сульФоната. .55

ИК(1,»,а„ ), см : 3420, 3320, 1786, 1671, 1520, 1285, 1()53.

ЯМР (РМ$0-46), ч. /млн: 3, 68 (2H

CHy), 3,87 (ЗН, СН ), 5,68 (д.д, 3=4,8 Гц, С -Н), 6,42 (с, Н )

II

6,46 (д, 3=4 Гц, С -Н), 7,12 (ш.с, NH), 9,48 (д, J 8 Гц, Щ ) .

Пример 55. К раствору 0 367 г (3S,4R)-4-ацетокси-2-$D-2-(4-этил2,3 — диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)—

2-тиенилацетамидо -2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор О, 147 г серного ангидридаДМФ-комплекса в 2,5 мл ДМФ. Реакцию проводят при ) С 7 дней. После до— бавления О, 195 г натрия (38,4R)-4ацетокси-3 †-2-(4-этил — 2,3 †диоксо1-пиперазинкарбоксамидо) — 2-тиенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1 сульфо" ната.

ИК() „„„ ), см : 3280, 1780, 1750, 1710, 1668, 1502, 128 ), 1230, 1182

1042.

ЯМР (DMSO-dg), ч./млн: 1,09 (т, 37 )ц, СНЗ), 1, 71 (с, СН ), 3 39 (д, J=7 Гц, -СН -), 5,28 (д.д, 3=

=4,9 Гц, С -Н), 5,80 (д, 3=8 Гц, — (,Н вЂ” },6, 18 (д, J=4 Гц, С4.-H), 9, 28

I (д, J=9 Гц, NH), 9, 72 (д, j =4 Гц, С.- Н).

Пример 56. К раствору 0,206 r (3S,4R)-4-ацетокси-З-тиенилацетамидо-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор ),147 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2,4 мл

ДМФ. Реакцию проводят при 0 С в течение 4 дней. После добавления О, 182 r пиридина аналогично примеру 1 получают О, 135 г натрия (ÇS,4R)-4-ацетокси3-тиенилацетамидо-2-оксоаэетидин-1сульЬоната.

ИК(„;ц„ ), см : 3450, 335 ), 1770, ).ь»

1740, 1668, 153i), 1290, 1240, 1050.

ЯМР (ШБО-d 6), ч. /млн: 1, 96 (с, СН ), 3,69 (с, -СН вЂ” ), 5,22 (д.д, J=4,9 Гц, С>-Н), 6, 21 (д, J=4 Гц, С4.-Н), 6,82-7,02 (м. аром. Н), 7,237,44 (м, аром. Н), 8,88 (д, J=9 Гц, NH).

Пример 57. К раствору 0 404 r (3S, 4R)-ацетокси-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-. 4-ил)-2-метоксииминоацетамиgo)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добав

О ляют при -70 С раствор О, 147 r серного ангидрида-ДМФ-комплекса в 3, 1 мл

ДМФ. Реакцию проводят при ) С в тече75

1662348

76 нне 7 дней. После добавления 0,237 r пиридина аналогично примеру 1 получают 0,373 г натрия (ÇS,4R)-4-ацетокси-3- (2- (2-хлорацетамидотиа зол-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазе" тидин-1-сульфоната.

-1

HK(",.)ак7 ), см: 3270, 1785, 1760»

1675, 1521, 1285, 124), 1050.

ЯМР (ЛМ$0-d6)» ч. /мпн: 2,02 (с, 10

СНэ), 3,89 (с, CH»)), 4, 36 (с, -CHg-), 5, 37 (д.д, J=4,9 Гц, С -Н), 6,29 (д, Я=А Гц, С9-8), 7,30 (с, Н(в 9,37 (ц, J=9 Гц, NH), 12,8 (U.ñ, NH) . IS

Пример 58. К раствору 0,187 r натрия (ÇS, 4R) -ацетокси-3-(2-(2-хлдрацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 6 мл буферного раствора (рН 20

6,86) добавляют при охлаждении льдом

0,048 г монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивают 2 ч при ком-, натной температуре аналогично примеру 3. Получают 0»078 г натрия (ЗК,4К)-25

4-ацетокси-3-(?-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната. ъ КВН (.)макс), см: 3420, 3320, 1775, 1668, 1615, 15?0, 1280, 1240, 1042.

Пример 59. К раствору 0,625 r (3S,4R)-4-азидо-3-(2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-карбоксиметилиминокси)-2метилпропионамидо1-2-азетидинона в

4 мп ДМФ добавляют раствор 0,459 r серного ангидрида-ДИФ-комплекса в

1,8.мл ДМФ и реакцию проводят при

0 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,238 г пириднна, и смесь промывают эфиром. Остаток разлагают в 50 -ном этаноле. При охлаждении льдом добавляют ),504 г би- 45 карбоната натрия, после чего смесь переменивают в течение 30 мин. Этанол отдистиллировывают, а остаток очищают íà XAD-11 хроматографической колонке. Получают 0,181 г динатрия (3$,4R)-4-азидо-3- $2- ((2-тритиламино50 тиазол-4-ил) -карбоксилатометилиминокси .-2-метилпр опионамидо ) -2-аз етидинон-1-сульд)оната.

HK(4vaxc), см: 3390, 2105, 1770, 55

kBn

1615, 1320, 1270, 1245, 1045.

ЯМР (DHSO-(16)» ч. /млн: 1, 58 (с, СН»)» 1,65 (с, CHB), 4,46 (д» J=2 Гц, Са-Н), 5,43 (д» 3=2 Гц, С(1-Н), 6,63 (с, Y й1» 7,00;7, 50 (м, аром. Н) .

К раствору ()»156 r динатрия (3$,4R)4-азидо-3- - 1(2-тритиламииотиазол-4ил)-карбоксилатометилиминокси|-2-ме,тилпропионамидо|-?-азетидинона-1-сульфоната в 15 мл 50 -ного метанола добавляют 0,84 мл N-НС1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. При охлаждении льдом добавляют 0,070 r кислого углекислого натрия, и после этого смесь переменивают 20 мин и метанол отдистиллировывают. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а фильтрат очищают íà XAD-11 хроматографической колонке. Получают 0,067 r динатрия (3$,4R)-3-(2- 32-аминотиазол4-ил) -карбоксилатометилиминокси )-2метилпр опион амид о| -4-а зид о-2-аз етидинон-1-сульфоната.

HK(V ), см . 3390, 2115 1775, ! 1605» 1512» 1270» 1240» 1048 °

ЯМР (ЭМ$0-d6), ч. /млн: 1, 67 (с, СН ), 4, 70 (д, J=2 Гц, С g-H), 5,80 (д, J=2 Гц, С -H) 7,09 (с, Н ) .

Пример 60. К раствору 0,40 г (3R, 4К) -3-$2- (1 — (2-триметилсилилэтоксикарбонил) -1-метилэтоксиимино )—

2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо -4-метилтио-2-азетидинона в 2 мл

ДИФ добавляют, 0,8 ) r тетра-п-бутилфтористого аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2<)мин.

ДМФ отдистиллировывают, а остаток растворяют в этилацетате и промывают водой. Растворитель затем отдистиллировывают. Получают 0,400 г тетрап-бутиламмония соль (ÇR,4К)-3- (2-(1карбокси-1-метилэтоксиимино)-2-(2тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-4метилтио-2-азетидинона. Продукт растворяют в 2 мп ДМФ и при -7()ОС добавляют раствор серного ангидрид-ДМФкомплекса в 2 мп ДМФ, после чего реакцию проводят в течение 2 дней при

ОФC. После добавления 0,5 мл пиридина аналогично примеру 1 получают

0,150 г натрия (ЗК,4К) -3-12-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -4-метилтио—

2-азетидинон-1-сульфоната.

1662348

78 (В) ИК() кь" ), см: 3320, 21209 макс 1775, 1665, 152 ), 1242, t 050.

SIMR (И"БО-d g), ч. /млн: 5, 26 (д, J=5 Гц, С>-Н), 5,56 (д, J=5 Гц, с4-. н), 5,76 (с9-СЦ-)» 7905-7963 !

45 (м, аром..Н) .

Пример 62. К раствору 0,485 г

50 (ЗК, 4$)-3-(2 "хлорацетамидотиазол-4ил)-2-меток сииминоацетамидо-4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазетидина в

2 мл ДИФ добавляют при -70 С раствор

0,495 r серного ангидрид-ДИ(2)-ком55 плекса в 1,85 мп ДИФ. Реакции предо-.

О ставляют проводиться при 0 С в течение 2 дней. К реакционной смеси доИЕ(), см: 1760, 1660, 1610, макс

1525, 1?5;).

К раствору 0,188 г натрия (3R,4R)3-(2-(1-карбокси — 1-метилэтоксиимино)—

2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)ацетамидо)-4-метилтио-2 — азетидинон-1-сульфо" ната в 15 мп 50Х-ного метанола добавляют 1 0 мл N-НС1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнат- 10 ной температуре 2 ч. Аналогично вышеописанному получают динатрий (3R,4R)3-(2-(2-аминотиазол-4 — ил)-2-(1-карбоксилат-1 — метилэтоксиимино)-ацетамидо)—

4-метилтио- 2-азетидинон-1-сульфонат.

ИК() ), см: 1760, 1675, 1600, 1250, 1()50.

Пример 61. К раствору 0,40 г (3S,4К)-4-азидо-Ç-П-2-уреидо-2-тиенил-20 ацетамидо-2-оксоазетидина в 3 мп ДИФ добавляют при -20 С раствор 0,594 r серного ангидрид-ДИФ-комплекса в .

2,2 мл ДИФ. Реакции предоставляют возможность .проводиться при 0 С 2 дня, К реакционной смеси добавляют 0,307 r пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0 131 r натрия (ÇS,4$)-4-азидо-3-(D-2-уреидо2-тиенилацетамидо)-2-оксоазетидин-130 сульфоната (А) и 0,198 r динатрия (ЗS,4S)-4-азидо-З-) 1)-2-(3-сульфонатоуреидо)-2-тиенилацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфонат (В). (А) ИК("„), (: 3315) 2120, 1770, 1660, 1520, 1240, 1050.

Я)"1P (DMSO-d ), ч. /млн: 5, 25 (д, / =5 Гц9 С Н) 9 5954 (д9 3 =5 Гц, С4-Н) 9

5,76 (с,, g — ), 7,03-7,67 (м, аром. Н) .40 бавляют 0,256 r пиридина при последующей очистке аналогично примеру 1

Получают ),480 r натрия (3R,4S) — 3L, 2- (2-хлор ацет амид отиа з ол-4-ил ) -2— метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(), см: 233 ), 1763, 1742, kS)3

1665, 1540, 1273, 1040.

ЯИР (DMSO d<), ч./мпн: 3,67 (с, СНу), 3,74 (A3q, J=16 Гц, -СН -), 3,93 (с, СН3), 4,37 (с, C1CH -), 4,74 (д.д, J 2 8 Гц, C -H), 5 01 (д, J=2 Гц, С4-Н), 7,40 (с, Ц ), tt

9,49 (д, J=8 Гц, NH) .

К раствору 0,272 r натрия (ЗК,48)3-12-(2-шлсрацетамшдстиазсл-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметил-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната в б.мл буферного раствора (рН

6,86) добавляют 67,8 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемешивания в течение

2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,120 r натрия (ЗК, 4S)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо)-4-метокси-. карбонилметилтио-2-оксоазетидин-1сульфоната.

KSw

ИК(4 „р, ), см: 3420, 3320, 1763, 1722, 1661, 1610, 1520, 1275, 1043.

ЯИР (DMSO-dg), ч./млн: 3, 66 (с, СН ), 3,72 (ABq, J=16 Гц, -СН -), 3 86 (с, СН ) 4,67 (д .д, )=298 Гц, (с, Н ), 7, \6 (ш.с, NHs), 9,36 (д,,)=8 Гц, МН).

П. р и м е р 63. К раствору 0 74 г

4-(E-2-ацетамидовинил) -тио — 3- ((2-хлорацетамидо)-2-метоксииминоацетамидо 2-аксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при -20 С раствор 0,734 г серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 2,88 мл ДМФ.

Смесь выстаивают при () Ñ два дня.

К реакционной смеси добавляют 0,38 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают (), 157 r натрия (3R,4R)-4-(E-2-ацетамидовинил) тио-3-(2-(2-хлорацетамидо)-2-метоксиимйноацетамидо -2-оксоазетидпн-1-сульфоната.

1662348

79

ИК(4 ), см: 1766, 1670, 1620, 1542, 1265, 1045.

Пример 64. K раствору 0 138 r (3S-цис)-3-бензилоксикарбоксамидо-4этокси-3-метокси-2-азетидинона в

1,5 мл ДИФ добавляют при -70 С раст,вор (),230 г серного ангидрид-ДМФ-ком1плекса в 0,86 мл ДМФ. Реакции позволяют проводиться при 0 С четыре дня, К реакционной смеси добавляют !),12 мл пиридина с последуюцей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,088 г натрия (ÇS-цис)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-этокси-3-метокси-2-азетидинон15

1-с ул ьфо ната .

)ма„), см: 3390, 1775, 1715, 1490 1 25<) ъ 1050 °

ЯМР ()ИНО-d 6) ч . /млн: 1, 03 (т, J=7 Гц, СН g), 3, 34 (с, CH ), 4, 91 (с, С4-H), 5,07 (ABq, -CH>-), 7,37 (с, аром. Н), 8, 12 (с, NH) .

Пример 65. К раствору 0,161 г 25 (3S-транс) -3-метокси-4-метилтио-3-рнитробензилоксикарбоксамидо-2-азетидинона в 1,5 мл ДМФ добавляют при

-70ОС раствор 0,230 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0 86 мл ДМФ. РеакЭ о 30 ции позволяют проводиться при 0 С четыре дня. К реакционной смеси добавляют О, 12 мл пиридина, с последуюtqe»» очисткой аналогично примеру 1 получают 0, 138 г натрия (ÇS-транс)-3метокси-4 — метилтио-3-р-нитробензилок-. 35 сикарбоксамидо-2-азетидион-1-сульфонат.

HK(g ), см: 1770, 1720, 1515, ikbr

135<), 1280, 125(), 1050.

ЯИР (DMSO-d ) ч./млн: 2„17 (с, СН ), 3,41 (с, СНЗ), 4,77 (с, С -Н), 5,22 (с, -СН -), 7,66 и 8,23 (каждый д., J=8 Гц, аром. Н), 8,48 (с, NH) ..

Пример 66. К раствору 0,405 r (3R,4R)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметилтио-2-азетидннона в

2 мл ДМФ добавляют при -70(С раствор 0,416 r серного ангидрид-ДМФкомплекса в 1,55 мл ДИФ. Реакцию проводят при u Ñ в течение 2 дней.

К реакционной смеси добавляют 0,427 r

55 пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают

0 ° 120 г натрия (ÇR,4R)-3-(2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-метоксикарбонилметилтио-2-азетидинон-1-сульфонат .

ИК(Ч ), см: 3460, 3260, 1778, ger

1729, 1660, 1540, 1270, 1040.

ЯМР (DMS0-dg), ч . /илн: 3, 6 1-3, 84 (АВ(1, J 15 Гц, -СН -), 3,64 (с, СН ), 3,88 (с, СН ), 4, 35 (с, С1СН -), 5,36 .(p, J-"5 Гц, С4-Н), 5,37 (д.д, 3=5в8 Гцэ С.з Н)1 7 49 (с, Н )

9 53 (д, J8 Гц, NH).

К суспензии О, 315 г натрия (ÇR, 4R)"3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметилтио-2-азетидинон-1сульфоната в 10 мп 50Х-ного метанола добавляют 0,074 r монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом.

После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакцибнную смесь очи»»ают аналогично примеру 1. Получают 87 мг натрия (ЗК,4К)—

3-(2-(2-аминотиазол — 4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

HK(V „а, ), cM : 3420, 3310, 1767, 17 8, 1665, 1612, 1525, 1270, 1048.

МБ0 d ), ч,/млн: Зч60 3184 (ABg, J=15 Гц, -СН -), 3, 65 (с, СН >), 3,84 (с, СН ), 5,28 (д, Л= 5 Гц, С4 Н), 5,88 (д.д, J=5,8 Гц, С>-Н), 6,85 (с, Н) 7,13 (п.с, ин ), 9,42 (д, J=

=8 Гц, NH) .

Пример 67. К раствору 0,40 г (3R,4S)-З-(D-2-(2-оксоимидазолидин-1— ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо 4- енилтио-2-азетидинона в 3 мл ДИФ добавляют при -70 С раствор 0,28 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,04 мл ДИФ. Реакцию проводят при

0 С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,144 г пиридина с последуюцей очисткой аналогично примеру 1 ° Получают 0,243 r натрия (3R,4S)-З-(»)-2-(2-оксоимидазолидин-1— ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо —

4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.

HK(QM0K0 см : 3280, 176), 1715, 1665, 1528, 1262, 1050.

ЯМР (DMSO&g), ч./млн: 3,24-3,46 (м, -СН -), 3,64-3,90 (м9 СН -), 4,54 (д, J= Гц, С -Н), 4,86, (д, J=

1662348

=2 Гц, С4-Н), 5,26 (с, — (;p-)» 7,36 (с, l аром. Н), 7, 37 (с, аром. H) .

В дополнение получают 0, 119 г ди-. натрия (ÇR,48)-3 — jD-2-(2-оксо-3-сульфонат оимидаэ олидин — 1 — ил-кар боксамидо)—

2-фенилацетамидо1-4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфоната .

ИК(), см: 3450, 3305, 1765, 10 макс

1715» 1668» 1525» 1255» 1050 °

ЯМР (DMSO-d6) ч./млн: 3,2 )-3,44 (м, -СН вЂ ), 3,54-3,84 (м, -СН -), 4,45 (д.д, J=2,9 Гц, СЭ-Н), 4,83 (д, J=2 Гц, С -Н),.5,36 (д, 3=8 Гц, Сн )

7, 20-7, 60 (м, аром. Н), 7, 36 (с, аром. Н), 9,02. (д, J=8 Гц, NH), 8,31 (д, )=9 Гц, ИН) .

Пример 68. К раствору 0,40 r (3S,4S)-4-азидо-З-$D-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)-2 -фенилацет-. амидо -2-азетидинона s 4 мл ДМФ добавляют при — 70 С раствор 0,337 г 25 серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,26 мл ДМФ. Реакцию проводят при

0 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют О, 175 r .пиридина, с последующей очисткой аналогично приме-30 ру 1 получают О, 186 г натрия (3$,4R)4-азидо-3-(Э вЂ” 2-(2-оксоимидазолидин-1-, ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-2азетидинон-1-сульфата.

ИК(4 к ), см : 3290» 2115, 1775, 35

KSi"

1715» 1662, 1522, 1270, 1050.

ЯМР (DMSO-dg)» ч. /млн: 3, 16 3,48, (м, -СН -), 3,58 3,86 (м, -СН -), 4,41 (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 5,09 (д, 40

J=2 Гц, С -Н), 5,39 (д, J=7 Гц,— Сн !

7, 36 (с, аром. Н), 7, 55 (с, NH), 9,02 (д, J=7 Гц, NH), 9,21 (д, J=7 Гц» NH) .

Дополнительно получают 0,111 r динатрия (ÇS, 4R) -азидо-3-PD-2- (2-оксо-3сул ьф оимида з олидин-1-ил-к ар 6 о ксамидо )—

2-фе нилацетамидо|-2-азетидинон-1-сульфоната.

5Р

ИК() см: 3450, 3305, 1765, « Ь " макс

1715» 1668» 1525» 1255» 1050 °

ЯМР О)МБО-d<)» ч./млн: 3, 20-3,44 (м, -СН -), 3, 54-3,84 (м, — СН -), 4,45 (д.д, J=2,9 Гц, С -Н), 4»83 (д»

J=2 Гц» С4 H) 5, 36 (д, J=8 Гц, Сн )7 20 7,60 (м, аром. Н), 1

7,36 (с аром. Н), 9,02 (д, J=8 Гц, NH), 9,31 (д, )=9 Гц, NH).

Л р и м е р 69. К раствору 0,16 г (3S-транс)-3-PD-2-(4-циклогексинил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидоД—

2-фенилацетамидо 3-3-метокси-4 -метилтио-2-азетидинона в 1,5 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор О, 142 г серного ангидрид-ЯМА-комплекса в 0»53 мл

ДМФ. Реакция прбходит при ) С в те— чение 2 дней. К реакционной смеси добавляют )»075 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают О, 115 r натрия (ÇS-транс)3-t D-2-(4-циклогексил-2, 3-диоксо-1— пиперазинкарбоксамидо) — 2-сЪенилацет— амидо 1-3-метокси-4-метилтио — 2-азетидинон-1-сульфоната.

ИК(4 ), см. : 3275, 2925, t770»

К8 "

1705, 1665, 1500, 1250, 1050.

ЯМР (DMSO-d<)» ч. /млн: 1,92 (с, СНЗ), 3,26 (с, СНз)» 4,73 (с, С -Н), 5 60 (д, J 7 Гц, — (Я - 7 2 7 6 (м, (I аром. Н), 9, 22 (с, NH), 9, 78 (д, =7 Гц, NH).

Пример 70. Краствору035r (38, 48)-4-азидо-3- D-2- (3-метил-3(метилкарбамоил) -1-уреидо -2-фенилацетамидо1-2-азетидинона в 3 мп ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,429 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,6 мл ДМФ. Реакцию проводят при

0 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0 » 222 г пиридина, с последукцей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,22 г натрия (ÇS,4R)4-аэидо-3- Б-2-(2-метил-3-(метилкараамоил)-1 ремис -2-»еиилацетамидо)2-азетидинон-1-сульфоната .

ИК(), см: 3380, 2120, 1778, kSt

1678, 1676, 1502» 1250, 105 ) .

ЯМР (DMSO-d6)» ч. /млн: 2, 67 (д, J4 Гц, СН ), 309 (с, СНЗ), 442, 4,46 (каждйй д.д, J=2,8 Гц, С>-Н), 5,09, 5,13 (казей де» J=2 Гц, С4-H), 5,35 (д, J=8 Гц,—,g -) 7,36 (с, I аром. Н), 9, 17 (д, J=8 Гц, NH), 9,89 (д, J=8 Гц, NH).

П,р и м е р 71. К раствору О» 36 r (3R, 4R) -4-п-бутилтио-3-(2- (2-хпорацетамидотиаэол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо)-2-азетидинона в 4 мп,ЧМФ добавляют при -70 С раствор 0,38 1 r серного ангидрид-ДМФ вЂ комплек в

1662348

1,41 мл ДМФ. Реакцию проводят при 0 С . в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,198 г пиридина, с последуюцей очисткой аналогично приме9

5 ру 6 получают 0,445 r пиридина (ÇR, 4R) -4-н-б утилтио-3-1 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-азетидинон-1-сульфоната.

HK() ), см : 3250, 1775, 1660, 10

1550 153(1, 1270, 1245, 1208, 1036.

ЯМР (DMSO-d ) 9 ч./млн: 0,86 (м,,СНЭ) 9 1,43 (м, -СН -), 2,76 (т, .Т=

=7 Гц, -СН9-), 3,86 (с, СН ) 9 4,32 (с, -СН -), $913 (д, J=6 Гц, С -Н), 5,34 (д.д, J--6,9 Гц, С>-Н), 7,50 (с, )) ), 7,97 9,00 (м, аром. Н), 9,48 (ц, J9 Гц, NB). 20

Смесь 0,33 г пиридин (ЗК94 )-4-нбутилтио-3-12-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-азетидинон-1-сульфоната, 10 мл Почек 50W 25 смолы (Na -форма) и 15 мп 50Х-ного этанола перемешивают 30 мин. Смолу отфильтровывают, фильтрат диофилизируется. При этом получают 0,215 r натрия (ÇR» 4К)-4-н-бутнлтио-3-(2-(2- 30 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамипо)-2-азетидинон-1-сульфоната.

HK() ), см : 327 ), 1792, 1656, 35

1550 1525, 1248, 1050, 1036.

ЯИР (DMSO-d<) ч./млн: 0,87 (м, СН )9 1,45 (м, -СН -), 2,76 (т, J=

=7 Гц, -СН -), 3,88 (с, СН ), 4,34 (с, -сне-), 5, 16 (д, J=6 Гц, сф-H)9 40

5,35 (д.д, J=6,9 Гц, С>-Н), 7,51 (с, It

Н,)9 9,51 (д, 3=9 Гц, NH), 12,93 (m.с, NH), 45

К раствору 0,17 r натрия (ÇR,4R)4-н-бутнлтио-3-Г2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо )-2азетндинон-1-сульфоната в 16 мл

50%-ного этанола добавляют 0,053 г монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 50 мин при комнатной температуре этанол отфильтровывают

in часио. Остаток очицают на колонке ХАЭ-11. Получают 0,064 r натрия (3R, 4R)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -4-н-бутилно-2-азетидинон-1-сульфоната.

84

HK(.) ), см: 3415, 3320, 1725, 1662, 1525, 1270, 1250, 1048.

ЯМР (DMSO-dg) 9 ч./млн: 0,88 (т, J 7 Гц, СН ), 1,46 (м, -СН -), 2,76 (т, J=7 Гц, "СН -), 3,84 (с, СН ), 5,14 (д, J=6 Гц, С4-Н), 5,32 (д.д, J=6,8 Гц, С>-Н), 6;90 (с, Я), tt

7,15 (с, NH ), 9,37 (д. J=8 Гц, NH).

Пример 72. К раствору 0,40 г (3R,4$)-4-н-бутилтио-З-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-азетидинона .в 3 мл ДМФ добавляют при -70 C раствор 0,42 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,59 мл ДМФ. Реакцию проводят при

ОоС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,219 г пиридина, с последуюцей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,231 r натрия (3R, 4S)-4-н-бутилтио-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-азетидинон-1-сульфоната.

HK(> ), см : 3260, 1765, 1668, Кб

1542, 12609 1040.

ЯМР (DMCO-dg) 9 ч./млн: 0,88 (м, СН )9 1,48 (м, -СН9-), 2,77 (м, -CHg -), 3,87 (с, СН ) 9 4, 36 (с; CH ), 4,66 (д.д, J=3,8 Гц, С>-Н), 4,80 (д, Л=З Гцр Сф-H) 9 7, 38 (c9 Н:) 9 9,45

*Y

О (д, J=8 Гц, NH), 12,88 (с, NH) .

К раствору 0918 г натрия (ÇR94$)н-бутилтио-3- ((2-хлор ацетамидотиаз ол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2азетидинон-1-сульфоната в 15 мл

ЗОЖ-ного этанола добавляют .0,052 монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. Эту смесь выстаивают при О С в течение двух дней.

После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь очицают. Получают 09056 r натрия (ÇR94$)-3-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-нбутилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.

ИК(), см: 3400, 3320, 1765, мцкс

1662, 1530, 1270, 1250, 1048.

ЯМР (ОМСО-d6), ч. /млн: О, 89 (м, СНg)9 1,24-1,76 (м, -СН -), 2,68 (м, -СН9)9 3,85 (с, СН ), 4,62 (д.д, J=

=3,8 Гц, CN)-H) 4,81 (д, J=Ç Гц, 1662348

С -Н), 6,66 (c, II ), 7,16 (с, НН4), )

9,32 (д, 3=8 Гц, НН).

Пример 73. К раствору 0,420 r 5 (3R,48)-З-(2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4(Q-,nðînKëòèî)òuîêàðáoíèëj- тио-2-азетидинона в 5 мп ДМФ добавляют при

-20 С раствор 0,39 г серного ангид- 10 рид-ДМФ-комплекса в 1,72 мл ДИФ. а

Смесь перемешивают при 5 С в течение

2-х дней. К реакционной смеси добавляют 0,237 r пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 15 получают 0,805. г натрия (ÇR, 4S)-3 2-(2-хлорацетамидотиазол — 4-ил)-2метоксииминоацетамидо1-4-. (н-пропилтио)-тиокарбонил 1-тио-2-азетидинон-1сулы9оната (А) и О, 119 г соответст- 20 вующего (ÇR,4R)-изомера (В). (А) ИК(g „), см: 3240, 1778, 1663, 1539, 1278, 1039.

ЯМР (ВИСО-d ),ч. /млн: О, 97 (т, 3=7 Гц, СН ), 1,68 (м, -СН -), 3,36 (т, J=7 Гц, -CHZ-), 3,93 (c C1CH -), 4,96 (д.д, J=2,9 Гц, С3-8), 5,88 1д, J =2 Гц, С4-Н), 7,34 (с, )7 ), 9,58

30 (т.с, NH) . (В) ИК() ), см : 3500, 3260, 1773, 1668, 1540, 1270, 1045.

SIMP (DMCO-dg), ч./млн: 0,96 (т, 35

J=7 Гц, СНg), 1,68 (м, -СН5-), 3,36 (т, 3=7 Гц, -CHg — ), 3,86 (с, СН ), 435 (с, С1СН ), 558 (дд, J=

=5, 9 Гц, С 2-Н), б, 16 (д, J=5 Гц, С -Н), 7,18 (с, Ц), 9,38 (д, 4 9 y

3=9 Гц, NH).

Пример 74. Суспензию О, 128 г 45 натрия (ÇR) -3-12- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4((н-пропилтио) -тиокарбонил -тио-2азетидинон-1-cóëü5)îíàòà и 0,028 r монометилдитиокар бамата в 3 мл 30%-но50 го метанола перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают 0,023 r натрия (ÇR, 48)-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксинминоацетамидо) — 4-((н-пропилтио)—

55 тио кар бонил -тио-2-а з етиди но н-1-сульАоната (А) и 0,050 r соответствую, щего (ÇR,4R)-изомера (В) . (А). ИК(), см: 3310, 1775, макс

1661, 1613, 1520, 1272, 1250, 1048.

ЯНР (DIICO-d ), ч./млн: 0,97 (т, J=7 Гц, СН ), 1,68 (м, — СН -), 3,34 (т, J=7 Гц, -СН -), 3,86 (с, СН ), 4 90 (д д, J=2 9 Гц, С>-Í)9 5 87 (д, 3= Гц, С4-Н), 6,60 (с, ?1 ), 7,18 (т.с, NH), 9,48 (д, J=9 Гц, NH). (В) ИК(), см: 33109 1774, 166 1, 1612, 1520, 1272, 1250.

ЯКР (эисО-Йб) 9 ч. /млн: О, 97 (т, J=7 Гц, СН ), 1,68 (M, -СН -), 3,34 (т J=7 Гц, -СН -), 3,80 (c, СН ), 5,52 (д.д, .Х.=5,9 Гц,, СЗ Н) 6, 13 (д

J=5 Гц С4 Н), 6,48 (с, )-(), 7 18 (m с, NH2), 9,28 (д, 3=9 Гц, NH) .

Пример 75. К раствору 0940 г (3S, 48) -4-азидо-3-$D-2- (4-этил-2, 3диоксо-1-пипер азинкар6оксамидо) — 3-(S)—

Ьормилоксибутанамидо -2-азетидинона в 3 мп ДМФ добавляют при -20 С раствор 0,432 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1 61 мл ДМФ. Реакцию проводят при 4ОС в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,2-24 r пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,262 r натрия (3S,4R)-4-азидо-3-PD-2-(4-этил-2,Здиоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S}формилоксибутанамидо -2-азетидинон-1сунь(.5оната.

ИК(), см: 3460, 3270, 2105, 1775, 1710, 1665, 1515, 1270, 1248, 1180, 1045.

ЯИР (DMCO-dg)9 ч,/мпн: 1,11 (т, J=7 Гц, СН ), 1,23 (д, J=á Гц, CH ), 3,43 (1, J 7 Гц, -СН -), 3,40-3,80 (м, -СН -), 3,86 — 4,04 (м, -CHz-), 4,46 (д.д, J=2,8 Гц, С -Н), 4,55 (д, J48 Гц,-(Ц ф 5,! 1 (д, 32 Гц, !

С9-Н), 5,40 (м, — Г Ц 1, 8, 19 (с, СНС), 1

9,10 (д, J=8 Гц, NH), 9,36 (д, .7=.8 Гц, NH) .

К раствору ),10 r натрия (ÇS,4R)4-азидо-3- Р-2 — (4-этил-2, 3 — диокс о-1пиперазинкарбоксамндо) -3- (8) - ормилоксибутанамидо) -2-аз етидинон-1-сульФо- ° ната в 3 мл воды добавляют 0,57 мн соляной кислоты при охла).;цении льдом с последующим перемениванием в тече1662348

88 ние 30 мин. К реакционной смеси добавляют 0,048 г бикарбоната натрия с последующей очисткой в колонке

XAD-11. Получают 0,036 r натрия (ÇS

4R)-4-азидо-З-(П-2-(4-этил-2,З-диоксо5

1-ниперазинкарбоксамндо)-3- (S) -оксибутанамидо) -2-азетидинон-1-суль(роната.

ИК(), см : 3430 3300, 2t15, 10

1775, 1705, 1670, 1518, 1275, 1250, 1048.

ЯМР (DNCO — d ) 9 ч./млн: 1,08 (д, Д=б Гц, СНу) 9 1, 10 (т, 9=7 Гц, СН ), 3,42 (q, J=7 Гц, -СН -), 3,56 (м, -СН -), 3,94 (м, -СН -), 4,00-4,24 (м, — С Ц 442 (дд, J28 Гц, C>H)

5, 15 (д, J=2 Гц, С(-H) 5, 18 (с, OH)

8, 75 (д, Л.=8 Гц, NH), 99 28 (д, J=8 Гц920

NH) .

Пример 76. К раствору 1,25 r (ЗВ)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-.3 (2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-азетидинона в 10 мл 35

ДМФ добавляют при -20ОС раствор 1,25 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

4,66 мл ДИФ. Реакцию проводят при 4 С два дня. К реакционной смеси добавляют ),643 r пиридина, с последующей Зр очисткой аналогично примеру 1 получают 0,300 г натрия (ÇR,4S)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-Р-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)35

2-азетидинон-1-сульФоната (А) и

0,367 r соответствующего (ÇR,4R)изомера (В). (A) ИК() ), см: 3250, 1767, макс

1660, 15409 1260, 1038.

ЯМР (DECO-dg), ч. /млн: 1, 85 (с, СН ), 2,86 (3,28 (ка)алый м., -СН -), 3,90 (с, СН )9 4,37 (с, C1CHg-), 4,68 (д.д, J=2,8 Гц, СЗ-Н), 4,86 (д, 45

=2 Гц, С4-8), 7,41 (с, И ), 9,46

l (д, J=8 Гц, МЦ) . (В) ИК(1 ), см: 3275, 1658, 1540, 1270, 1050, 1()38.

H11Р (DHCO-dg), ч./м,н: 1 81 (, 86 3,24 (каждый м., СН -)

3,88 (, СН ), 4, 36 (c, С1СН -), 5,18 (д, 3=5 Гц, С -Н), 5,36 (д.д, Д=

598 Гц9 Cg H), 7 51 (с, J=8 Гц, Н. ). 9,9 1 (д, 7=8 Гц, ин) .

К раствору 09200 r натрия (ÇR,4R)4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-(2-(21 хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-азетидинон-1-сульфоната (В) в 5 мл воды добавляют

0,046 r монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом. После перемеиивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь очищают аналогично примеру 3. Получают

0,081 г натрия (ÇR,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-Р-(2-аминотиазол-4-ил)—

?-метоксииминоацетамидо -2-азетидинон1-сульЬоната.

ИК() „ ), см : 3320, 1762, 1658, КЬ 7 макс

1522, 12!О, 1048.

ЯИР (ПМСО-d6), ч. /млн: 1,80 (с, СН ) 9 2,82, 3, 21 (каждый м., -СН -), 3,84 (с, СН ) 9 5, 17 (д,, J=5 Гц, С,9-Н) 9 5, 33 (д.д, J=5,8 Гц, С вЂ” Н), 6,89 (c, )(), 7,18 (c.c, 88,7, 7,88 (м, NH), 9,40 (д, J=B Гц, NH) .

Пример 71. Смесь 0,212 г натрия (ЗК,4S)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио3-)2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-, метоксииминоацетамидо -2-азетидинон1-султаната и 0,049 г монометилдитиокарбамата натрия обрабатывают и получают 0,03l г натрия (ÇR,4S)-4-(2ацетамндоэтил)-тио-3-Р2-(2-аминотиазол-4-ил)- ?-метоксииминоацетамидо) -?азетидинон-1-сульйоната.

ИК(Ч ), см: 3310, 1763, 1656, КЬ" -1

1528, 1270, 1248, 1043 .

ЯИР (DNCO-d6) 9 ч. /млн: 1,80 (с, снз) 9 2,86, 3, 23 (каждый м., -сн -), 3,87 (с, СНэ) 9 "4,8? (д, J=2 Гц, С,(-Н), 4,64 (д.д, J=2 8 Гц, С -Н), 6, 78 (с, tf

Ц, ), 9,40 (p, J=B Гц, NH).

Пример 78 . К раствору 0,552 г (ЗК,4R)-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2"метокониминоацетамидо)-4-циклогексилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор серного о ангидрид-ДИФ-комплекса в 2, 1 мл ДИФ.

Реакция протекает при 0 С в течение

30 ч. К реакционной смеси добавляют

0,5 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают

0,657 r пиридин (ÇR94К)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-циклогексилтио-2-азетидинон-1-сульфонатае

16623

90

HK(4ìà с), см: 178О, 1770, 1660, 1525, 125О, 1040.

ЯМР (П1 1СО-й Z), ч . млн: 3, 88 (с, ОСН ), 4,36 (с, -СН -), 7,52 (с, (Ц), 9,44 (д.д, J=8 Гц, NH) . !

Смесь 0,45 г производной пиридина, полученной в примере 79, и О, 104 г суспензии монометилдитиокарбамата натрия в 5ОХ-.ном метаноле перемешивают 30 мин при комнатной температуре, с последуюцей обработкой аналогично примеру 3 получают О 113 г натУ

5 рия (ÇR,4R)-3-1 2 — (2-аминотиазол-4-ил)— 2-метоксииминоацетамидо -4-циклогексилтио-2-азетидинон-1-сульфоната.

ИК(4 ), .см : 1765, 1660, 1620, k6e

1525, 125 О, 1045.

ЯМР (DMCO-d<), ч./млн: 3,84 (с, )ОСН ), 4,24 (д, J=5 Гц, С, -Н), 5,30 (д.д, J †-5,8 Гц, Q-Í), 6,92 (с, tI

Н ) ф 9, 32 (др J=8 Гц, NH) 25 и р и м е р 79. Обработкой (ЗК,48)3 — P-(2 — хлорацетамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо †4 †циклогексилтио-2-азетидинона получают пиридин (3R,4S)-З-Р-(2-.хлорацетамидотиазол30

4-ил)-2-матоксииминоацатаммдо) — 4-циклогексилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

ИК(3 ), см : 1765, 1670, 1540, кем

1265, 1О45. 35

ЯМР (DMCO-d6), ч./мпн: 3,90 (с, ОСН ), 4,36 (с, -СН -), 4,64 (д.д, J=2,8 Гц, С. -Н), 4,9 ) (д, J=2 Гц, С -Н), 7, 36 (c, Я ), 9,45 (д, J=

=8 Гц, NH) °

Обработкой соли пиридина получают натрий (ЗЕ,4S)-З-Р-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-4-циклогексилтио-2-азетидинон-1-сульфонат.

ИК(„1765, 1660, 1520, 1250, 104О.

ЯМР (ЭМСО-Й ), ч. /млн: 3,95 (с, 50

ОСН ), 4,89 (д, J=2, Гц, С4.-Н), 7,45 (c, Н ), 9, 50 (д, J=B Гц, NH) . Пример 80. К раствору 0 54 г . 3-I 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-255 метоксииминоацетамидо -4-Атор-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют при

-7() Ñ раствор 0,70 г серного ангидрид-ДМФ вЂ” комплекса в 2,6 мл ДМФ. Ре— акция проходит при О С в течение

2 дней. К реакционной смеси добавляют

0,5 мл пиридина, с последуюцей очисткой аналогично TIpHMepy 1 получают

0,233 r натрия 3-(2-(2 †хлорацетамидо-! тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)— ! . 2-фтор- ?-азетидинон-1-сульфонат.

ИК(), см: 1780 1675 1540, Kb>

1270, 104 ).

Пример 81. К раствору ),1 r (3R,4К) -3-)D-2- (4-этил-?, 3-диоксо-1— пиперазинкарбоксамидо)-2-хлорметил ! ацетамидо -4-метилт ио — 2- о к с о а зе тидина в 1 мл ДМФ добавляют при -70 С раствор 0,11 r серного ангидрид — ДМФкомплекса в 0,42 мл ДМФ. Смесь выстаивают при О С в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют О,Ç mr пиридина, с последуюней очисткой аналогично примеру 1 получают 0,038 г натрия (ÇR,4R)-3-$D-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2хпорметилацетамид -4-метилтио-2-азетидин он-1 "с ул ьфо нат а .

ИК(), см: 1765, 1720 1680, )(6I

1520, 1280, 1250, 1050.

Пример 8?. К раствору 0,35 г (3R, 4R) -4-тр ет-бутил ти о-3-)D-2- (4этил-?, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксаниц о ) -3- ($ ) -A ор мило ко и 6 ут а нами д oj -2азетидинона в 3 мл ДМФ добавляют при

-20 С раствор 0,346 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,?7 мп ДМФ.

Смесь выстаивают при 5 С в течение о

2 дней. К реакционной смеси добавляют

0,18 г пиридина, с последуюцей очисткой аналогично примеру 1 получают ), >7 г натрия (ÇR,4R) -4-трет-бутилтиоI

3-PD-2-(4-этил-2 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-(S)-Аормилоксибутанамидо1-. ?-азетидинон-1-сульФоната.

HK(geokc) см: 3475> 3?8О, 1760, 1712, 1675, 1520, 1275, 1250.

ЯМР (DMCO d6), ч./млн: 0,88 (и, СН ), 1, 11 (т, J=7 Гц, СНЗ), 1,?О1,66 (м, -СН, -СН -), . ?,74 (т, .Х=7 Гц, -СН -), 3,4. ? (g, 2=7 Гц, -СН -), 3,6 ) (м, -СН -), 3,94 (м, -СН -), 4,67 (д.д, J=4,8 Гц,— (.Я вЂ” ), !

5,06-5,40 (м, С -н, С -Н, — (.Я вЂ” ), 1

8,16 (с, CHO), 9,11 (д, J=8 Гц, NH), 9 37 (д; J=8 Гц, NH) .

1662348

92

91 П р и и е р 83. К раствору 0 45 г (3S, 4R) — 4-а зидо — 3-$D-2- (2-оксоимидазолиди-1-ил-кар боксамидо) -2-фенилацетамидо)-2-азетидинона в 4 мл ДМФ добавляют при -?0 С раствор 0,55 r о

5 серного ангидрид-Я1Ф-комплекса в

2,1 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 5 С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют О, 29 г пиридина, с последующей очисткой аналогично npuIìåðó 1, получают U, 12 г динатрия (3S,4S)-4-азидо-З-(Р-2-(2-оксо-3сульфонатоимидазолидин- 1-ил-карбокс:амидо)-?-Ьенилацетамидо)-2-азетидино- 15 на-1-сульйоната.

ИК(), см : 3470, 3300, 1770, мокс

1660, 1520, 1245, 1050.

ЯМР (DMCO-d g) . ч. /млн: 3, 30 (м, 20

-СН9-), 3970 (м, -CHg-), 5, 12 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 5,35 (д, .Х=5 Гц, СА-Н), 5,54 (д, J=8 Гц,— (Я-), 7,20l

7,60 (м, аром. Н), 9,07 (д, J 8 Гц, NH), 9,24 (д, J=8 Гц, NH) .

Пример 84. K раствору 0 45 r (ЗК94К)-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-iпропилтио-2-азетидинона в 5 мл ДМФ 30 добавляют при -20ОС раствор 0,48 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1,82 r ДМФ. Смесь выстаивают при 5 С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0 25 г пиридина, с 35 последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,45 r натрия (ÇR,4К)3-$2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -4-i-пропилтио2-азетидинон-1-сульфоната. 40

ИК(), см: 3260, 2950, 1768, К(3) макс

1668, 1542, 1 250 9 1048 .

ЯМР (Г7МСО-d6), ч./млн: 1,19 1,126 (каящый д., J=á Гц,СН3) 9 3,3 (м, 45

qg ),З,88 (с, СН ), 4,35 (с, С1СН6-), 5, 24 (д, J==5 Гц, С,1-Н), 5,39 (д.д, J=5,9 Гц, С>-Н), 7,48 (с, и ), 9,43 (д, J=9 Гц, NH). 68

7 астаср 0,273 r аатряя (38,48)3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2метоксииминоацетамидо -4- -пр опилтио2-азетидинон-1-сульФоната и 0,068 г монометилдитиокарбамата натрия в 5 мл

4ОЖ-ного метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают 0,077 г натрия (ÇR 4R)3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоj-4-i — пропилтио-2-азетидинон-1-сульйоната.

ИК(ч„„„), см: 3310, .! 761, 1663, КЬГ (1618, 1525, 12409 1045, ЯМР (DMCO-d<)9 ч./млн: 1,20 1,26 (каждый д, Р=7 Гц, СНЗ), 3,3 (м, СЦ )3,84 (с, СН ), 5,22 (д, д= !

=5 Гц, С4-Н), 5,36 (д.д, J=5,9 Гц, С -H), 6,88 (c, Ц ), 7,23 (ц.с, NH ), 9,33 (д, J=9 Гц, NH).

Пример 85. К раствору 0,26 r (3294S) -3-(2- (2-хлорацетамидотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-iпропилтио-2-азетидинона в 2 мл ДМФ добавляют при -20 С раствор 0,28 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в

1, 1 мл ДМФ . Смесь выстаивают при 5 С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 09 145 r пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 6 получают 82 мг пиридин (ÇR,4S)—

3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо -4-i-пропилтио2-азетидинон-1-сульфоната. К раствору этого продукта в 10 мл 50 -ного метанола добавляют бикарбонат натрия, регулируя рН раствора до рН 7. К смеси добавляют 0,08 r монометилдитиокарбамата натрия и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают натрий (ЗК9

4S)-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-i-пропилтио2-азетидинон-1-сульфонт.

ИК(„ ), см: 3320, 1763, 1670, КЬ) .

16189 1523, 1242, 1045.

ЯМР (DMCO-d g) 9 ч. /млн: 1, 20 1, 28 (каждый д., J=á Гц, СН ) 9 3,84 (с, СН ), 4,60 (д.д, J=2,9 Гц, С ц-Н), 4,89 (д, J=2 Гц, С4-8), 6,67 (с,. 1(), 1

7,76 (ц.с, NH ), 9,34 (д, J=9 Гц. NH).

Пример 86. К раствору 0 40 r (38,4R)-3 j2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4(этоксикарбонил)-метокси-2-азетидинона в 3 ил ДМФ добавляют при -20сС раствор 0,41 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,53 мл ДМФ. Смесь выстаивают () при 5 С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,212 r nupu16623

93 дина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,35 r натрия (3$,4R)-3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(этоксикарбонил)-метокси-2-азетидинон-1сульфоната.

ИК{1 ак ), см: 3400, 3250, 1772, .1140» 1670, 1540, 1262, 1042.

ЯМР (ЭМСО-й )» ч./млн: 1,20 (т, J 7 Гц, СН )» 3,87 (с, CHg)» 4,15 (q, J=7 Гц, -СН -), 4, 33 (с, -СН -), 4,45 (ABq, J=24,39 Гц, -СН -), 5,18 (д.д, J=5,9 Гц, С5-H), 5,38 (д, J=5 Гц, С4-й), 7,63 (с,. Н), 9,43 (д» J=9 Гц 1

NH), 12,80 (m.с, NH).

К раствору 0,20 г производной сульфоната, полученной согласно выше- Zp указанного примера, в 7 мл воды добавляют при охлаждении льдом 0,052 г монометилдитиокарбамата натрия.

Смесь перемешивают 50 мин при ком натной температуре. Очищают на хро- 25 матографической колонке XAD-11 при охлаждении льдом и получают 0,053 r натрия (3$,4R)-3- P-(2-аминотиазол"

4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-4(этоксикарбонил)-метокси-2-азетиди- 3р

:нон-!-сульфоната.

ИК(.), см : 3400, 3320, 1772, К ) 1

1735, 1665, 1522, 1270, 1128, 1045.

ЯМР (4»МСО-Йб)» ч. /млн: 1, 22 (т, J=7 Гц, СНз)» 3,82 (с, СН )» 4,14 (д, J=7 Гц, -СН -), 4,48 (с, -СН -.), 5,15 (д.д» J=5,8 . Гц, С -Н), 5, 36 (д, J=

=5 Гц, С4-Н), 6,97 (с, -К ), 7,.10

40 (с, NH<)» 9,29 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 87. К раствору 0 40 r (38,4R)-4-анидо-3-) 9-2-(4-нтиа-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3(8) "»ориилокснбутанаиидо)-2-ааатиди-. 45 нона в 3 мл ДМФ добавляют при -20 С раствор 0,433 r серного ангидрид-ДМФкомплекса в 1,62 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0 С в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют 0»224 .г пиридина, с последующей очисткой ана" логично примеру 1 получают 0»202 r натрия (3$,4$)-4-азидо-3-$D-2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазннкарбоксаиидо)-3- (8)-фориилоксибутанаиидо1-255 азетидинон-1-сульфоната.

ИК(1 ), см : 3450, 1770, 1708, маке

1670, 1515, 1275, 1185, 1048.

48 94 урp (DNCO-й ), ч./млн: 1,10 (т, .» 7 Гц, СН ), 1,24 (д, J=6 Гц» CH>), 3,41 (q, 3=7 Гц, -СН -), 3,56 (м, СН2 ), 3,93 (м, -СНг-)» 4,64 (д.д»

Л=3,9 Гц — СЯ-1„5,08 (p p,, I

С -Н), 5 37 (M» — С Н вЂ” )»,5,43 (д, J= !

=5 Гц, С(1.-Н), 8, 17 (с, СНО), 9, 10 (д»

J=8 Гц» NH), 9,36 (д, J=9 t u» NH).

К раствору О, 15 г полученной производной сульфоната в 3 мл воды добавляют 0,86 мл N-НС1 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и к ней добавляют 0,072 г бикарбоната натрия.

После очистки на хроматографической колонке XAD-11 получают 84 мг натрия (3$,4$)-4-азидо-З-PD-2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксаамидо)-3 ($)-оксибутанамидо -2-азети . тидинон-1-сульфоната.

HK() ), см : 3440, 3300, 1772, КВ "

1705, 1670, 1510, 1270, 1192.

° ° °

ЯМР (ВМСО (:(ь)» ч,т /млн е 1» 1 О (T»

J=7 Гц, СН ), 1,14 (д, »=6 Гц, СН ), 3,42 (q, .Х=7 Гц» -СН -), 3,56 (с, -СН»-), 3,92 (м, -СН -), 4,07 (м, — Сн-j 5»13 (p д, »5»8 Гц, CyН), I

5,40 (д, J=5 Гц, С4-H), 8,78 (д, J=

=8 Гц, NH), 9,24 (д, J=8 Гц, NH). Пример 88. Применяя 0,40 г (3$,4S) -3-(2-(2-хлорацетамидотиазол" < .ил)-2-метоксииминоацетамидо|-4-(этоксикарбонил)-метокси-2-азетидинон, получают 0,07 г натрия (3$,4$)-З-Р(2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток сииминоацетамидо )-4-(этоксикарбонил) метокси-2-азетидинон-1-сульфонат.

ИК(), см : 3420, 1772, 1738, макс

1668, 1640, 1270, 1230, 1035 °

ЯИР (DMCO-dg)» ч./млн: 1 21 (т, J 7 Гц, СНз)» 3,90 (с, СН )» 4, 14 (»=7 Гц, -СН -), 4,36 (с, -СН -), 4,49 (с,. -СН -), 4,66 (д.д, J=2,8 Гц, СуН)» 5 ° 23 (д» J=2 Гц9 С g H) ° 7» 42 . (с, Н ), 9,38 (д, J=8 Гц, NH) °

Пример 89. К раствору 0,262 r

, (3S 4R)-3- 2-(2-хлорацетамидотиазол4=an) -2-метоксииминоацетамидо -.")-метокси-4-метилтио-2-оксоазетидина в

3 мп ДМФ добавляют при -70 С раствор

О» 287 г серного ангидрид-ДМФ-комплек95

1662348 са в 1,О7 мл ДМФ. Смесь выстаивают при О С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют 0,15 г пнридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,254 г натрия (3S,4R)-З-f2-(2-хлорацетамидотиазол4-иц)-2-метоксиимииоацетамидо)-5-метокси-4-метилтио-2-оксоазетидин-1сулМонат. 1Р

ИК() ), см: 3320, 1770, 16?5, 1540, 1260, 1045.

К раствору О, 158 r производной суль(джоната, полученной выше, в 2 мл воды добавляют при охлаждении льдом

43 мг монометилдитиокарбамата натрия.

Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующей очисткой аналогично примеру 3 получают 78 мг натрия (32942)-3- 2-(2аминотиазол-4 — ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-метокси-4-метилтио-2-оксоазетиднн-1-суль(.)оната.

ИК(„ ), см : 1773, 1670, 1620, К - 0 25

1525, 1250, 1050.

Пример 90. К раствору 0,40 г (3$,4К)-З-азидо-3-1?-(2-.(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамндо)-4- 30 пентинамидо)-2-оксоазетидина в 3 мл

ДМФ добавляют при -70 С раствор

0,47 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,76 мл ДМФ. Смесь выстаивают при 0 С в течение двух днеи ° К реак ционной смеси добавляют 0,244 r пирндина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,297 r натрия (3$,4$)-4-азидо-3-12-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)- 40

4-пентинамидо)-2-оксоазедитин-1-суль4оната.

К(МаК )9 см : 3470, 3270, 2110, 1775, 1708, 1670, 1510, 1280-1240, 45

1048.

ЯМР (DMCO-dg}9 ч./млн: 1, 10 (т, 3=7 Гц, СН }9 2, 70 (м, -СН -), 2,84 (м, НС=), 3, 41 (< 9 3-7 Гц, -СН -) . 3,57 (м, -CHz-), 3,92 (м, -СН -), 4,53 (м, -CH-), 5,09 5,13 (каждый д.д, J=5,8 Гц, Ñ3-H), 5,44, 5,47 (каждый д ед, 3=5 Гц, С -Н), 8, 99-9, 02 (каждый д, J=8 Гц, Н), 9,42 (д, J=

8 Гц, БН).

Пример 91. K раствору 1,0 r (3R) -4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 0-2(4-этил-2, 3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо} -2-4енилацетамидо 1-2-оксоазетидина в 5 мл ДМФ добавляют при

-?О С раствор 0,90 r серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 3,4 мл ДМФ. Смесь выстаивают при ООС в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют

0,470 г пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают

0,402 г натрия (3R,4R)-4-(2-ацетамндоэтилтио)-Ç-D-2-(4-этил-2,3-диоксо1-сулЫоната (А) и О, 132 r соответствующего (3R,4$)-изомера (B) . (А) ИК(), см : 3280, 1768, мак1

1712, 1670, 1505, 1272, 1243, 1042.

ЯМР (DMCO d6) ч./млн: 1,08 (т, J=7 Гц, СН ); 1,78 (с, СН )9 3,40 (q, J=7 и, -СН -), 5,05 (д, J=5 Гц, С,(-Н), 5,26 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 5,58 (д, э=8 Гц, — (," H }, 9,27 (д, l =8 Гц9 Н), 9, 79 (д, J=8 .Гц, ИН) . ъ (В) ИК(), см : 3290, 1765, 7109 1670, 1503, 1250, 1185, 1043.

ЯМР (DMCO-d(,.}9 ч./млн: 1,09 (т9

J=7 Гц, СН )9 1,78 (с, СН )9 3,40 (q, J=7 Гц, -СН -), 4,57 (д.д, J=3,8 Гц, С5-Н), 4,70 (д, J=Ç Гц, С,).-Н), 5,43 (д, J=8 Гц, — ("(g ), 9,32 (д, J=8 Гц, l

NH),,9,77 (д, J=8 Гц, NH).

Пример 92. К раствору 0,60 r (3S, 4R) -4-азидо-3- 2- (2-Ьормамидотиазол-4-ил) -2-метоксниминоацетамидо -2оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют при -20(С раствор серного ангидридДМФ-комплекса в 3,04 мл ДМФ. Смесь выстаивают при ОоС в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют

0,422 г пириднна с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают

0,571 г натрия (3$,4$)-4-азидо-Ç-(2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1суль@оната.

HK())ì êå), см : 3480, 3280, 2112, K5)

1775, 1660, 1540, 1280, 1242, 1053.

ЯМР (DMCOMg) 9 ч./млн: 3,90 (с, 085), 5,21 (д.g, 2=2,8 Гц, 0 -Н), 5,45 (д, J=5 Гц, 04-Й), 2,42 (с, Н ), 8,50 (с, СНО), 9,50.(д, J=8 Гц, 88), 12,55 (с, NH).

К 0,25 г производной суль4)оната, полученного как указано выше9 добав1662348 ляют 1,7 мл N-НС1 и 2 мл метанола.

Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре.

К смеси добавляют 0,144 r бикарбо- 5 ната натрия при охлаждении льдом, посредством фильтрации кристаллы отделяют и собирают. При этом получают

0,074 r (3S,4S)-4-азидо-3- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- 1р до) -2-оксоазетидин-1-сульфокислоты. (ма кс ), см: 3395, 21 ?5, " 795, Кб)

1660, 1528, 1275, 1055.

ЯМР (DNC0-d6), ч.!млн: 3,95 (с, СНз) р 5,18 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 5 51 (д, 3=5 Гц, С(-Н), 7,01 (c, Н), 9,62 (д, J 8 Гц, NH).

Пример 93. К раствору 0,774 г 20

4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-f (2-оксо-3(тиофен-3-альдоимино)-имидазолидин1-ил карбоксамидо ацетамидо-2-оюсоазетидина в 7 мп ДИФ добавляют при

-20 С раствор 0,54 r серного ангид.— рид-ДМФ-комплекса в 2,03 мл ДИФ.

Смесь выстаивают при 5 С в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют 30

О,?50 г пиридина, с.последующей очисткой аналогично примеру 1 получают

О, 107 г натрия 4-(2-ацетамидоэтил)тио — 3-(?-(2-хлорацетамидотиазол-4 юл)2+$2-оксо-3- (тиофен-3-альдоимино)— имидазолидин-1-ил -карбоксамидо ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров).

ИК(„), см: 3300, 1761, 1722, 1670, 1523, 1268, 1228, 1045.

ЯЖ (DNCO-d<) ч. /млн: 1,80 (с, СН ) р 4, 34 (с, С1СН -), 5, 10 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 5,51, 5,64 (каждый, д, 3=8 (цр — (Ц вЂ” ), 7,19, 7,25 (каж- 45 ! дый с., H ), 7,4-7,65 (м, аром.

H), 7,85-7,89 (каждый с., =СН-), 8,92, 9,02 (каждый д., J=8 Гц, NH) 50

К раствору 80 мг производной сульфоната 4,мл воды добавляют 14 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении льдом и перемешивают нри комнатной температуре 3,5 ч, с после- 55 дующей очисткой аналогично примеру 3 получают 24, 3 мг натрия 4-(2-ацетами доэтил)-тио-3-(2-(2-вминотиавол-4ил) -2-1 (2-оксо-3 (тиофен-3-альдоимино) -имидазолидин-1-ил карбоксами", до)ацетамидо)-2-оксоаэетидин-1-стльфоната (смесь цис- и транс-из омер ов ) .

ИК() см: 3300, 1760, 1720, макс

1660, 1510, 1268, 1225, 1043.

ЯМР (DI(CO-Й ), ч. /млн: 1, 79-1,81 (калщыи с °, СНз) р 3383 (ш.су -СН -) р

4,62 (д.д, J=?,8 Гц, С -Н), 4,83 (д, J=Z Гц, Cq.-Í), 5,12 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 5,30 (д, J=5 Гц,, -Н), 5,40, 5,43 (каждый д., J=8 Гц, — Qg-5(, 1

6,54-6,62 (каждый с., Ц ), 7,4- .

7 65 (м, аром. Н), 7 867 89 (каждый с., =СН-), 8,34, 8,88 (каждый д., J=8 Гц, NH).

Пример 94. К раствору 0,43 r (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3t

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 — (1метил-1 — (2-триметилсилилэтоксикарбонил)этокснимино)-ацетамццо)-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют при

-20 С раствор серного ангидрид-ДМФкомплекса в 2 мл ДМФ. Смесь выстаивают при О С в течение трех дней.

К реакционной смеси добавляют

0,5 г пиридина. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 4 мл метанола, к ней добавляют Орб г ATopHcTbIH тетра-нбутиламмоний с последующей концентрацией. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке.

При этом получают 0,63 г тетра-н-бу тиламмония (ЗК,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-t(2-хлорацетамидотиавол4-ил ) -2- (1 -метил-1 — (2-триметилсилилэтоксикарбон) этоксиимино) ацет амиде)2-оксоазетидин-1-сульфоната.

К раствору 0,62 r производной хлоруксусной кислоты, полученной как указано вышее, в 2 мл ДИФ добавляют раствор 0,096 r монометилдитиокарбамата натрия в 0,3 мл воды и перемешивают. 15 мин при 25ОС. К смеси добавляют 0,6 r фтористого тетра-н-бутиламмония и смесь перемешивают 15 мин при 25 С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и продукт реакции растворяют в 20 мл этилацетата с последующим извлечением воды (5 мюР5).

К связанному экстракту добавляют

8,мл ионообменной смолы Н -типа Dowex 50M и смесь перемешивают в течение 15 мин.

99 166234

Реакционную смесь подвергают фильтрации, и фильтрат очищается с. помощью хроматографии на колонке типа XAD-II.

Получают 0,044 r (3R,4R)-4-(2-ацетамидозтил) -тио-3-f2- (2-аминотиазел-4- 6 ил)-2-(1-карбокси-1-метнлэтоксиимино)ацетамидо) -2-оксоазетидин-1-суль@оКИСЛОТЫе

HK()tget(e ), см : 1765, 1630, 1540,.10

1 I(B)

1260, 1040.

ЯМР (ПМСд-d6), ч./мпн: 1,50 (с, СН ) 9 1,80 (с, СОСН ) 9 2,84 (т, J=

=6 Гц, -СН -), 3,22 (м, -СН -), 5,21 (д, J=4 Гц, С(-Н), 5, 34 (д.д, J=

=4,8 Гц, О. -Н), 7,10 (с, )1:), 7,80 1

8,00 (м, NH), 9,38 (д, J=8 Гц, NH).

П р и м е,р 95. К раствору 0,58 г (3R, 4R) — (4-метилтио — 3 — (?-(2-трнме20 тиламинотиазол-,4-ил)-2-(1-метил-i(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-этоксиизезно3 ацетамццо)-2-оксоазетидина в 2 мл ДМФ добавляют 0,6 г фтористого 2> тетра-н-бутиламмония. Смесь перемешивают 30 мин с последующей концентрацией с помощью высушивания при пони- . женном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ДМФ и к нему добавляют раствор

0,55 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 2 мл ДМФ при -70 С, с последующим выстаиванием при О С в течение о двух дней. К реакционной смеси добав- ляют 0,5 r пиридина, и смесь концентрируют при пониженном давлении . Оста- 35 ток растворяют в 50 -ном метаноле, к которому добавляют 10 мл ионообменной смолы Н+-типа Doux 50Ч9 с последующим перемешнванием в течение

30 мин. Смесь фильтруют, а к фильтра40 ту добавляют бикарбонат натрия, регулируя рН раствора до рН 6,5.

Очисткой с помощью хроматографии на колонке XAD-11 получают 0,24 г нат-. рия (ЗК94В.)-4-метилтио-З- р-(2-три45 тиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо1-2оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК()(), см : 1760, 1670, 1590, 50

МаКс

1525, 1270, 1050.

ЯМР (DMC0-dg),, ч,/млн: 1,38 (с, CHy) ° 1,45 (с, СН ), 2, 14 (с, SCkk g) 9

5,03 {д, 5=4 Гц, С -Н), 5,30 {д,др

Ю 4,8 Гц, 03-Н), 6,70 (с, Н ), 7,20-7,43 (м, аром. Н), 8,70 (ш.с, 1Й), 11,04 (д, 1=8 Гц, NH).

К раствору О, 19 r производной суль фокислоты, полученной как указано выше, в 3 мл 50 -ного метанола добавляют 0,5 мл. IN НС1 и смесь перемешио вают в течение 3 4 при 25 С.

Выпариванием при пониженном давлении метанола отделяют трифенилкарбонол, который отфильтровывают. ФильтI рат очищают,на хроматографической колонке XAD-II. .При этом получают

0,09 г (3R94К)-3-метилтио-3-12-{2аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1метилзтоксиимино)-ацетамзсто) -2-оксоаз етидин-1-сул ьфокислоты е

ИК(), см: 1760, 1630, 1540, 1260, 1040.

ЯМР (D<09 внешний стандарт), . ч./млн: 1,64 (с, СН ), 2,35 (с, $СН )

5,50 (д, J=5 Гц, С+-Н), 5,60 (д, -3 Гц, С -Н), 7,30 (с, H). H

П р н м е р 96. К раствору 0,710 а

3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4«ил)-2метоксииминоацетамидо -4-(2-формамидо этил)-тио-2-оксоаэетидина в 3 мл ДМФ добавляют при -20 C раствор серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 3 мл ДМР.

Смесь выстаивают при 4ОС в течение двух дней.

К реакционной смеси добавляют

0,40 г пиридина, с последующей очист кой аналогично примеру 1 получают

0,332 г натрия 3- (2-(2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4- (2-Формамццозтил) -тио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (смеь цис- и транс-изомеров).

ИК(), см : 3450, 3250, 176), 1660, 1535, 1250, 1042.

ЯМР (DMCO-Й )9 ч./млн: 2,8-3,1 (м

-CHZ-), 3,5-3,8 {м, -СН -), 3,90 (с, СН ) 9 4,38 (с, C1Ckkz-), 4,75 (д.д, J=2,8 Гц, С 2-Н транс), 5,02 (д, J=

=2 Гц, С -Н, транс), 5,34 (д.д, J=

=5,8 Гц, С -Н, цис), 7,42-7,52 (каж дЫй ср 11 )8 9946 (дв Л8 Гц9 БН)

89 74 {<9 СНО) .

Раствор 0,273 E производной сульфокислоты полученной так, как указано выше, и 0,064 г монометилдитиокарбоната натрия в 2 мл воды перемешивают 1 ч при комнатной температуре, с.последующей очисткой аналогично примеру 3 получают 0,1140 г натрия

3-Р-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иетоксиIO I

1662348

102 имйноацетамидо)-4- (2-формамидоэтил)тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров).

ИК(4 ), см: 3430» 3310» 1733, 1660, 1522, 1240, 1052.

ЯМР (DMCO-dg)» ч. /мпн: 2, 7-3,0 (м, -сн2-), 3,86 (с, сн»)» 5,00 (д, Ю

=2 Гц, Сй-Н транс), 5,24 (д, J=2 Гц»

С -H транс), 5,25 (д, J--5 Гц, С4-Н цис), 5 28 (д.д, J 5 8 Гц, С -Н цис), 6,78, 6,96 (кэждмй с, )1 ), 8,69. l 8, 70 (кнкдьй с., СНО), 9,38 (д, J»

=8 Гц, NH). .Пример 97. К раствору 0,30 г (3R, 4R)-4-(Z-2-ацетамидовинил)-тио3-1 2-(2-хпорацетамидо)-2-метоксииминоацетамидо -2 - оксоазетидина в 3 мл . ,ДМФ добавляют при -20 С раствор о ,0,299 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 1,17 мл ДМФ. Раствор выстаивают при 0 С в течение двух дней. К реакционной смеси добавляют 0,154 r пири- 25 дина, с последующей очисткой тем же приемом как и -в примере 1, получают

0,071 г натрия (ÇR 4R)-4-(Z-.2-ацетемидовинил)-тно"3-(2-(2-кло»ецетемидо)-2-метоксииминоацетамидо) -2-оксо- 30 азетидин-1-сульфоната.

ИК(4 ) см: 3470, 3280, 1768, ааКс 1 1660, 1620, 1545, 1260, 1050.

ЯМР (ГЗМСО-dg)». ч. /млн: 1,98 (с, СНЗ), 3,88 (с, СН э), 4, 36 (с, -СН -), 5,11 (д, J=5 Гц, С6 -Н), 5,32 (д, J=

=8 Гц, Я ), 5,36 (д.д, л=5,8 Гц, S

Н -,40

Ñ1,-H), 6,9.7 (д.д, J=8,10 Гц, = ), й7,48 (c, „г ), 9,42 (д, J=8 Гц, НН), !!

9,49 (д, J=10 Гц» %1) .

Пример 98. К раствору 1,4 r

3- Р- (2-хпорацетамидотиа зол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо) -4- 2- (п-питробенэилоксикербоксемидоэтик)тио)-2оксоазетидина в 10 мл ДИФ добавляют 0 при -20 С раствор 1»37 г серного ангидрид-ДИФ-комплекса в 4, 13 мп ДМФ.

Смесь выстаивают при 4 С в течение двух дней. К реакционной смеси добавшиОТ 0 76 г пиридина с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 1, 1 г натрия 3-(2-(2-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-/2-(п-нитробензилокси. карбоксамйдоэтил)-тио-2-оксоазетидин1-сульфоната (смесь цис- и транс-изомеров) .

ИК(), см: 3250, 1792, 1762, 1700, 1685, 1510, 1344, 1250, 1038,, 1656, 0,688 г производной сульфокислоты» полученной также как описано выше, и О, 142 г монометилтиокарбамата натрия растворяют в смеси 4,5 мл ДМФ и

0,3 мл Н<0. Смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре.

Растворитель отдистиллировываюФ» а остаток очищают аналогично примеру 3.

При этом получают 0,324 г натрия (ÇR, 4 R) -3- Р- (2-аминотиа зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4- (и-нитробензкпоксикарбоксамидо) -зтилтио-2-оксоазе-, тидин-1-сульфоната.

HK() „,), см : 3320, 1765, 1708, K S)

1670, 1608, 1517, 1347, 1250, 1048.

ЯМР (DMCO-d ) ч. /мпн: 2, 7-3,0 (м, -CHg-), 3;1-3,5 (м, -СН»-), 3,84 (с, CHg) 9 5, 18 (с, -СН 7-), 5, 24 (д, J 5 Гц, Сф-Н), 5,30 (д.д, J=5,8 Гц, С -Н), 6,89 (с, Я ), 7, 60-8, 20

У (каждый де» J=9 Гц, аром. H) 9,39 (д, J=S Гц, NH).

0»257 r производной сульфокислоты» полученной как указано выше, раство, ряют в смеси 6 мп ТГФ.и 4 мл буферного раствора (рН 7), к нему добавляют 0,250 r 10 палладий-углерод, перемешивают 30 мин в потоке водорода.

Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают для удаления

ТГФ» с последующей очисткой в хроматографической колонке XAD-11 получают

0, 10 r (ÇR,4R)-3-(2-(2-аминотиаэол-4ил)-2-метоксииминоецетвмидо|-4-(2аминоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфоната. ко см : 3310» 3200» 1769г

166О» 1610, 1525, 1240, 1040.

ЯИР (РМСО-Й ), ч./млн: 2,8-3,3 (м»

-СН -), 3,85 (с СНэ)» 5,23 (д, J

*=5 Гц, С4 -Н), 5,32 (д.д, J=5,8 Гц»

С»-Н) 6,86 (с, )(), 7,13 (и.с, NNN) ° 7,76 (m.ñ, NB4), 9,40 (д, Л»

8 Fg, NH) °

Пример 99. К 1 аствору 0,144 r (Ы»АК) -4-(2-ацетамидоэтил) тио-3- Р2»» (2формамидотиазол-4-zn) -,2- (1-содйо1662348

104 тетразол-5-ил)-мeтокcииминоацетамидо)2-оксоазетидина в 1,5 мл ДМФ добавляют пои -20 С раствор 0,285 г серного ангидрид-ДМФ-комплекса в 0,86 г

ДМФ. Смесь выстаивают при О С три дня. К реакционной смеси добавляют

О, 12 мл пиридина, с последующей очисткой аналогично примеру 1 получают 0,120 г (ÇR,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3-Р-(2-Ьормамидотиазол-4ил)-2 (тетразол — 5-ил) — метоксиимино— ацетамидо) — 2-оксоазетидин-1-сульфоната.

HK() ), см: 1 765, 1655, 1545, мако

12709 1050.

ЯМР (DMCO-d ), ч.млн: 1,83 (с, СН ) р 5,18 (д, J=5 Гц,. С4-Н), 5,30 (с, -CH — ), 5, 36 (д.д, Г=598 Гц, С -Н),p

7,46 (с, Il ), 8,1-8,36 (м, NH), 8,82 (c, CIIO), 9,98 (л, J=8 Гц, NH).

Пример 100. К раствору 1,085 r (ЗКр 4R)-4-азидо-3-(2-триметилсилил- 25 этоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидина в 3 мл ДМФ добавляют раствор 1,225 r комплекса SO -ДМФ в 4 мл Д1Ф с пере9 мешиванием при -70 С и смеси дают возможность выстаиваться в течение 30

60 ч при О С.

После добавления 0,632 г пиридина растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и остаток растворяют в растворе 2,220 г хлорида тетра-35 н-бутиламмония в 10 мл дихлорметана.

Полученную смесь хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя с этилацетатом:xpopohopM:метанол (4:4:

:1), при этом получают 2,300 г тетра- 40 н-бутиламмоний (ÇS,4R) 4-азидо-3-(2триметилсилилэтоксикарбоксамидо)-2оксоазетидин-1-сульфоната.

ИК(Ч ), см : 2110, 1780, 17209 46)

1670, 1250.

ЯМР (CDClg) ч. /млн. О ОЗ (с, S3 (СН )y), 0,90 (т, J=á Гц, СНЗ), 2, 10-2,8О (м, -CHZ — ), 3, ОΠ— 3, 30 (м, . -СН -), 4р 20 (т, J=8 Гц, -СН -), 4,. О 50 (д, J 4 Гц, С4.-Н), 5,20 (д.д, J 4,8 Гц, С -Н), 6,.20 (др,1=8 Гц, NH) .

Смесь 1,185 r тетра-н-бутиламмоний (3 S, 4R) -4-азидо-3 — (2-триметилсилил55 этоксикарбоксамидо) -2 — оксоазетидин-1— сульфонатар 0,500 r 10% палладий-углерода, 0,500 г уксусного ангидрида и

10 мл этилацетата пере. шивают в течение 2 ч в потоке водорода при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют. Фильтракт хроматографируют в силикагелевой колонке (элюируя с этилацетат:хлороформ:метанол 4:4:1). При этом получают 0,432 r тетра-н-бутиламмоний (ÇS, 48)-4-ацетамидо-3-(2-триметилсилилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1сульфоната.

ИК() „), см 1: 1780, 1720, 1670, 1530, 1250.

ЯМР (в CDC13) ч /млн ° 0 03 (с

SL(CH3)3), 0,90 (T, J=á Гц, CH ) !

2,00 (c, CÎCH ), 2,10-2,80 (м, -СН -), 3,00-3, 30 (м, -СН -), 4, 20 (т, J=8 Гц

-СН -), 4,70 (м, С -Н), 5, 10 (м, С -Н), 6,00 (д, J 8 Гц, NH), 6 80 (д, .Г=8 Гц) .

Пример 101. К раствору Q,80 r (3S, 4R) -4-азидо-3- (2- (2-триметиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метил-1-.(2-триметилснлииэтоксикарбоннл)этоксиииино(ацетамидо)-2-оксоазетидина в 4 мл ДМФ добавляют 0,505 r серного ангидридДМФ-комплекса в 1,98 мл ДМФ при -20 С и реакция протекает при О С в течение о

2 дней. К реакционной смеси добавляют

0 26 r пиридина и диэтилового эфира, затем действуют аналогично примеру 1.

Получают 0,673 натрия (ÇS,4S)-4-азидо-3-1 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2(1-метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)этоксиимино1-ацетамидо -2оксоазетидин-1-сульфоната.

Определение ингибиторной концентрации требуемой для ингибирования эн" зимной активности на 50%.

-лактамаза, продуцируемая Entегоbacter с .оаса1 РМ 1282, используется в качестве типичного примера цефалоспориназы. -лактамаза инкубируется в 0,05 М фосфатном буфере (рН 7} с соответствующим разбавлением ингибиторного препарата при 30 С в течение

10 мнн. Цефалотин добавляется затем в количестве достаточном для обеспе1 чения конечной концентрации Ор,1 мМ, и энзиматической реакцин дают возможность протекать в течение 10 мин. Энзиматическая активность определялась микро-иодометрическим методом (Journal of general Niегоbiology том 33, с.121, 1963). Ингибиторная концентрация, требуемая для ингибировання энзимной активности на 50%, выракаетl06

1662348

105 ся как I . Значение Igb для Entегоbacter cloacal показаны в табл.1.

Испытуемые соединения.

Натрий (ÇR,5R)-3-(2-(2-аминотиаэол 4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтио-2-оксоазетиди-1-сульфонат (соединение по примеру 49, соедине ,. ние А) .

" (3R 4R) -4-(2-Ацетамидоэтил) -тиоэ

- 3- (2- (2-амин отиаз ол-4-ил) -2- (1-карфксн-1-метмнэтоксннмнно)-ацетамнцо)—

2- ууссоазетидин-1-сульфокислота (соединецие по примеру 95, соединение В). (3R 4R) -4-Метилтио-3- j2- (2-амиУ

15 нотиаз ол-4-ил).-2- (1-кар бокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфокислота (соединение по примеру 96, соединение С).

В качестве способа измерения МИК (минимальная ингибирующая концентрация у испытуемого соединения использовали метод разбавления агара. 1,0 мл каждого из разбавленного водного ра створа соответствующего испытуемого со-25 единения выливали в чанку Петри (упомянутые разбавленные водные растворы приготовляли последовательным разбавлением), затем выливали 9,0 мл соевого агара "Триптиказа" и перемешивали совместно. На полученную таким путем пластинку из смешанного агара выливали суспензию соответствующего испытуемого микроорганизма (около

10 ед. образующих колонию !мп). После этого культуру инкубировали одну ночь при 37 С и определйли минимальную коно центрацию испытуемого соединения, которая может полностью ингибировать рост испытуемого микроорганизма, s 40 единицах NHK.

Испытуемые микроорганизмы: (1) Escherichia coli T-7; (2) Klebsiella pneumoniae DT; (3) Proteus vulgaris LFO 3988; (4) Proteus mirabilis IFO 3349.

Результаты испытания даны в табл.2.

Таким образом, в предлагаемом способе получают следующие соединения:

{3S 4S)-4-ацетокси-3-феноксиацетУ 50 амидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 1). (3$, 48) -4-ацетокси-3-.12- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (анти-изомер) (соединение иэ

55 примера 2); (38, 48) -4-ацетокси-3-1 2- (2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)l

2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер) (соединение из примера 3)g (3S,4S)-4-ацетокси-З-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1—

2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (анти-изомер) (соединение из примера 4); пиридин (ÇS, 4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксоаэетидин-1сульфонат (соединение из примера 5); пиридин (38, 4R)-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-.оксоазетидин-1сульфонат (соединение из примера 6); (3S)-4-азидо-3-1 2-(2-хлорацетамйдотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо —

2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер, смесь цис-, транс-изомеров) (соединение из примера 7); (38,4К)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-.ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер) (соединение из примера 8); (ЗН.,4S)"4-этилтио-3 †феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 9); (3R,4R)-4-этилтио-3- еноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 10)

{3S,4$)-4-метилсульфонил-3-феноксиацетамидо-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 11); динатрий (38,48)-4-ацетокси-З- 12(2-сульфоаминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер) (соединение иэ примера 12); (3S,48)-4-ацетокси-З- (2-(2-хлорацетамидотиаэоп-4-ил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 13); (3$,4S) — 4-ацетоксн-3- (2 — (2-аммнотиазол-4-ил)-2-изопропоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 14) (3S,4S)-4-ацетокси-3-(D-2-(4-этил

2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)2-фенилацетамидо)-2-окссазетидин-1сульфонат натрия (соединение иэ примера 15); (3S,4R)-З-(D-2-(4-этил-2,З-диоксо1-пипераэинкарбоксамидо)-2-4енилацет" амидо1-4-метилтио-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение из прц мера 16); (ЗК,4R)-4-азидо-3-(Ъ-2- (4-этил2,3-диоксопипераэинкарбоксамидо)-21662348

107

108 фенилацетамидоj-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 17) ." (ЗБ, -. S) -4--ацетокси-3-бензилоксикарбоксамндо-2-оксоазетидин-1-сульфойат натрия (соединение из примера 18); (ЗS,4S) — 4 — ацетокси-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 19);

l0 (ЗБ, 4$) -4 — а цетокси-3-(2-бром-2фенилацета::пдо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 20); моноацетат (ЗБ, 4S) -4-ацетокси-3амино-2-оксоазетидин-1-сульфонат нат" рия (соединение из примера 21); (ЗЕ,4R)-4-(бензотиазол-2-ил)-дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение 20 из примера 22); динатрий (ЗБ,4S)-4-ацетокси-З-(2(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксо-3-сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)) -2оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 23); (3S,4S)-4-ацетокси-З-$2-(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-илкарбоксамидо))-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из приме- 30 ра 23); динатрий (ЗБ)-4-азидо-3-(2-(бенэотиофен-3-ил)-2-(2-оксо-3-сульфоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)) -2-оксоазетидип-1-сульфонат (соединение из

35 примера 24); (3S)-4-азидо-3- (2-(бензотиофен-3ил)-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карб-: оксамидо)) -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 24); 40 (ЗБ)-4-азндо-3-(2-(2-хлорацетамидотиаэол-4 — ил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 25); !, 45 (3S, Ю)-3-12 — (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4фенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 26}; (3S 4R)-3-12-(2 — аминотиазол-4-ил)У

2-метоксиимииоаце rамидо )-4-дзенилацетокси-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 27); (ЗК,4К)-4-ацетилтио-Ç-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфанат нат55 рия (соединение из примера 28) (3R, 4R) -4-ацетилтио-3- $D-2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамщо1-2-оксоазетидин1-сульфонат натрия (соединение из примера 29); (3R,4Б)-4-ацетилтио-З-(П-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—

2-фенилацетамидо1-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение из примера 30) р (3R, 4R) -4-ацетилтио-3-1 2-(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил ) -2-мет оксииминоацетамидо1-2-оксоазетидинсульфонат натрия (соединение из примера 31); (3R,4R)-4-ацетилтио-З- (2-(2-аминоацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 32); (3R,4 $) -4-ацетилтио-3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 33); (3R,4$)-4-ацетилтио-З- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 34); (3R,4К)-3-ГП-2-(4-этил-2,3-диоксо1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 35); (3R,4R)-З-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамицо)-4-метилсульфонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 36); (ЗК,4$)-4-метилтио-3- 2-(2-метил-. тиоацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1,сульфонат натрия (соединение из примера 37); (3S,4В.) -4-азидо-2-I D-2-(4-этил2, 3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)2-тиенилацетамидо3-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение из примера 38); (3S,4$)-4 -азидо-jD-2-(4-этил-2,3диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2тиенилацетамидо) -2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение из примера 39); (3R,4S)-З-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-4- . метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 40); (3R,4$)-З-$2-(2-аминотиазол-5-ил)—

2-метоксииминотиазол-4-ил)-2"метоксииминоацетамидо)-4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 41); (ЗК,4$) -3-PD-2- (4-этил-2, 3-диоксо1-пиперазинкарбоксамидо}-2-тиенилацет1662348

110 амидо)-4-метилтио-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение иэ примера 42); (3S,4R)-4-аэидо-З-(2-хлорацетамидотиазол — 4-ил)-2 — метоксииминоацетамидо)2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 43); ! (ÇS,4S)-4-азидо-2-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- 10 амидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 44); (3R,4S)-З-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -4фенилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 45); (ЗК,4S)-3-(2-(2-аминотиаэол)-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо) -4-фенилтио2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 46);

20 (3R,4К)-З-(Р— 2-(4-этил-2, 3-диоксо1-пиперазинкар боксамидо) -2-тиенилацетамидо) -4-метилтио-2-оксоаэетидин-1сульфонат натрия (соединение из примера 47): 25 (ЗК,4k) -3- j2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 4-метилтио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 48); (3R,4R)-З-(2-(2-аминотиазол-4-ил)- 30

2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтио-2оксоазетидин-1 — сульфонат натрия (соединение иэ примера 49); (ЗК,4R)-3-(3-(2,6-дихлорфенил)-5метил-4-изоксазолилкараоксамидо) -435 метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 50); (3R, 4S) -3-(2-(2-хпорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4(1-метил-1 Н-те тра зол-5-ил ) -тио-2-оксо-10 азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 51);. (3R,4S)-З- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамщо1-4-(1-метип1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоазетидин- 45

1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 52); (3R,4К)-З- ?-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо1-4(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксо50 азетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 53); (3R,4R)-З-$2-(2-аминотиазол-4-ип)2-метоксииминоацетамидо1-4-(1-метил1Н-тетразол-5-ил)-тио-2-оксоаэетидин55

1-сульфонат натрия (соединение из примера 54); (3R,4R)-4-ацетокси-3-(Р-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пнперазинкарбоксамидо)-2тиенилацетамидо -2-оксоаэетидин-1сульфонат натрия (соединение Hs при-. мера 55) ; (3S,4R)-4-ацетокси-З-тиенилацетамидо-2 — оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 56); (ЗS,4R) — 4-ацетокси-3- 12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2 †метоксииминоацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 57); (3R,4R)-4-ацетокси — 3-3-(2-(2-аминотиаэол-4-ил) — 2-метоксииминоацетамидо —

2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 58); динатрий (ÇS,4R)-4 -азидо-3-(2- E(2тритиламинотиаэол-4-ил) -карбоксилоксилатометилиминокси)-2-метилпропионамидо)-2 — азетидинон — 1-сульфонат (соединение из примера 60); динатрий (ÇS,4R)-3- р2-1(2-аминотиазол-4-ил) -карбоксилатометилиминокси )-2-метилпропионамидо)-4-азидо-2аэетидинон-1 — сульфонат (соединение из примера 60); (3R, 4R) - 3 — 2- (1-кар бок си-1-метилэтоксиимино)-2-(2-триметиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо -4-метилтио-2азетидин-1 — сульфонат натрия (соединение из примера 61); динатрий (ÇR, 4К)-3- L2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1-метилзтоксиимино)-4-метилтио-2-аэетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 61); (3S,4Я)-4-as«po-З-D-2-(уреидо-2тиенилацетамидо)-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение из примера 62); динатрий (ÇS,4S)-4 — азидо — 3-(П-2(З,-сульфонатоуреидо)-2-тиенилацетамидо1 -2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 62); (ЗК,4$)-3-(2-(?-хпорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетаьптдо("

4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (соединение. из примера 63); (ЗК,4S)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонилметилтио-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (соединение из примера 63); (3R,4R)-4-(Е-2-ацетамидовинил)— тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)-2-метокси иминоацетамидо1-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 64);

1662348

1l2 (3 S-цис) -3-бензилоксикарбоксамидо-4-этокси-3-метокси-2-аэетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера : 5); (3S-транс)-3-метокси -4-метилтио-.

3-пара-натробензилоксикарбоксамидо2-аэетидин-1-сульфонат натрия (соеди" некие из примера 66); (3R 4R)-3-(2-(2-хлорацетамидотиаУ ч 10 зол-4-ил ) -2 — меток сиимин оацетамидо -4метоксикарбоннлметилтио-2-азетидинон1-сульфонат натрия (соединение из примера 67); (3R,4Б.)-З-(2-(2-аминотиазол-4-ил)5

2-метоксииминоацетамидо) -4-метоксикар бонилметилтио-2-аэетидин-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 67); (3R,4Б)-3-fD-2-(2-оксоимидазолидин-1-лл-карбоксамидо)-2-фенилацет20 амидо)-4-фенилтио-2-аэетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера 68); динатрий (3R,4S)-З-ID-2-(2-оксо-3сульфоимидаэолидин-1-ил-карбоксамидо)"25

2-фенилацетамидо -4-фенилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (соединение из примера 68); (ЗЯ,4К)-4-азидо-З-(Э-2-(2-окооимидаэолидин-1-ил-карбоксамидо)-2- 30 фежллацетамидо -2-аэетидинон-1-сульфо" нат натрия (соединение из примера 69); динатрий (3$,4R)-4-азидо-З-I D-2-(2оксо-3-сульфоимидаэолидин-1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо) -2-азетиди35 нон-1-сульфонат (соединение из примера 69); (3 S-транс) -3-$D-2- (4-цикл огексил2 3-ди оксо-1-пипераэинкар 6оксамидо ) -29

40 фенилацетамидо1-2-метокси-4-метилтио2-аэетидинон-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 70); (3S,4R)-4-азидо-З-(D-2-(метил-З(метилкарбамоил)-f óðеидо -2-фенилацетамидо) -2-аэетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 71); пиридин (ÇR,4R)-4-н-бутилтио-З- (2{2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-меток, сииминоацетамидо)-2-азетидинон-150 сульфонат (соединение иэ примера 72); (3R,42) -4-н-бутилтио-3- 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-азетидинон-1-.сульфонат натрия (соединение из примера 72); (3R,4R)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидоji-4-н-бутилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия . (соединение из примера 72) (ЗК, 4Я) -4-н-бутилтио-3- Р- (2-хлор" ацетамидотиаэ ол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо(-2-ацетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 73); (3R,4R)-З-12-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо)-4 н-бутилтио

2-азетидйнон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 73); (3R 4S)-3-12-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4 ((н-пропилтио)-тиокарбонил :-тио-2азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 74); (3R,4R)-З-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4. (н-пропилтио)-тиокарбонил1-тио-2азетидинон-1-сульфонат натрия (соеди некие из примера 74); (3R,4S)-З-1 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо )-4-((н-пропил. тио)-тиокарбонил)-тио-2-азетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера 75); (3R,4R)-З- 2-(2-аминотиазол-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо) -4-((н-пропилтио)-тиокарбонил)-тио-2-аэетидинон-1сульфонат натрия (соединение иэ примера 75); (3S,4R)-4-азидо-З-(D-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо)-3(Я)-формилоксибутанамидо)-2-аэетидинон-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 76); (3S,4R) -4-азидо-3-(Р-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пнперазинкарбоксамидо)3-(S)-оксибутанамидо -2-аэетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера 76); (3R,4S)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-З(2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксиимииоацетамидо -2-азетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера 77); (3,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио-32-(2-хлорацетамидотиазол-4-.ил)-2-метоксииминоацетамидо,-2-азетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера 77); (3R,4К)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио3-j2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1-2-аэетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 77); (3R,4$) -4- ((2-ацетамидоэтип) -тио 13-12- (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо )-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 78);

166 2348

114 пиридин (ÇR, Ж) -3 — (2-(2-хпорацетамидотиазал-4-ил)-2-метоксииминоацетамида) -4-циклогексилтиа-2-азетидинон1-сульфонат натрия (саединение из примера 79);

5 (ЗК 4к) -3-1 2-(2-амина ) иазал-4-ил)2-метоксииминоацетамида 1-4-циклогексилтио-2-азетицинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 79); пиридин (ЗЕ,4S)-3- 2-(2 †хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-циклагексилтио-2-азетидинан1-сульфонат (соединение из примера 8)0);

15 (ЗЕ, 4S) -3- (2- (2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо) — 4-циклогексилтио — 2-азетидинон — 1-сульфанат нат— рия (соединенйе из примера 80);

3- 2 †(2 — хлорацетамидатиазол — 4-ил) — 0

2-метоксииминоацетамидо -2 — фтор-2азетидинан-1-сульфонат натрия (соединение из примера 81); (ЗВ.,4R) -3-PD- 2 †(4-этил — 2,3-диакса1-пиперазинкарбоксамидо)-2-хларацет- 25 амида1-4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфанат натрия (соединение из примера 82); (ЗК,4R)-4-трет-бутилтио -3-PD-2 †(4этил-2, 3-диакса--1-пиперазинкарбоксами-д до)-3-(S)-формилоксибутанамидо)-2азетидинон-1-сульфанат натрия (соединение из примера 83); динатрий (38,4S)-4 — азидо-3 — (П-2(2-оксо-Ç-сульфанатаимидазолидин †135 кар баксамидо) -2 — фенилацетамидо -2азетидинан-1-сульфонат (с оединение из примера 84); (ЗЕ,4R)-3- 2 †(2 †хларацетамицотиазол — 4-ил)-2 — метоксииминоацетамидо„ -440 изопрапилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 85); (ÇR,4R)-З- 2 †(2 — аминатиазол-4-ил)—

2-метоксииминаацетамидо -4-изопропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (соединение из примера 85); (ЗК,4S)-3- (2-(2 — аминотиазол — 4-ил)—

2-метаксииминоацетамкда 1 †4 †изопропилтио-2-азетидинан-1-сульфонат натрия (соединение из примера 86); (38,42)-3-12-(2-хлорацетамидотиаз ал-4 — ил ) — 2 — мет ок сними и о ацетамидо -4(этоксикарбонил)-метокси-2-азетидинон-1-сульфанат натрия (соединение из примера 87) „ (38 4К)-3- (2-(2-аминотиазал-4-ил)2-метоксииминоацетаю до 1-4-(этаксикарбанил)-метокси-2--азетидинон — 1-сульфанат. натрия (соединение из примера 87);. (3, 4 S) -4-а з)що-3-Р3-2- (4-этил—

2, 3-диаксо-1-пипера зинкар бокса) ощо)—

3- (S) -формилоксибутанамидо) — 2-азетидинан-1 — сульфанат натрия (соединение из примера 88);

ЗS9 4S) -4 — азидо-3-(0-2- (4 — этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)3-(S)-оксибутанамидо)-2 — азетидинон-1сульфонат натрия (соединение из примера 88); (3S,4Б)-3-(2-(7-нлорацетамидотиаз ол-4-ил) -2-метоксииминаацетамидо 4- (этоксикарбонил) -метокси-2-азетидинон-I-ñóëüôîíàò натрия (соединение из примера 89); (3S,4R)-3 †-(2 †хлорацетамидотиазол — 4-ил)-2 — метаксииминоацетамидо 1-3метокси-4-метилтио-2-аксоазетидин1-сульфанат натрия (соединение из примера 90); (3R,4R)-З- 2-(2 — аминатиазол — 4-ил)—

2-метоксииминаацетамидо -3-метокси-4метилтиа-2-аксаазетицин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 90); (ЗS,4S) — 4-азидо †3 †(2 †(4-этил — 2,3диаксапиперазинкарбоксамида)-4-пентинамида -2 — оксаазет)щин-1 — сульфонат натрия (саединение из примера 91); (3R, 4R) -4 — (2-ацетамидоэтилтио)-3L-D-2-(4-этил-2,З-диаксопнперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо -2-оксаазе" тещин-1-сульфанат натрия (соединение из примера 92); (3R,4S) 4-(2-ацетамидаэтилтио)-3D-2-(4-этил-2,З-диаксапиперазинкарбоксамида)-2-фе.)илацетамида)-2 †оксоазетидин — 1-сульфанат натрия (соедине"ние из примера 92); (3S,4S) — 4-азидо-3-(2-(2-формамидати aa ел-4-ил) -2-метокоинютноаце талица)—

2-оксоазетидин-1-сульфанат натрия (соединение из примера 93); (3S,4S) — 4-азида-3-(2- (2-аминотиа-, зол-4 — ил) — 2-метаксииминаацетамидо)—

2 — аксаазетидин — 1-сульфокислота (соединение из примера 93);

4-(2-ацетамидоэтил)-тио-3- 2-(2хлорацетамидотиазал-4-ил)-2- ((2-оксо3(тиафен-3-альдаимино)-и)пщазалин-1ил1-карбоксамидо)-ацетамидо -2-оксоазетидин- -сульфонат натрия (смесь цис- и транс †изамер) (соединение из примера 94)

4 — а-ацетамидоетнл)-тко-3 -) 2-(2аминотиазал-4-ил)-2-tI 2-оксо — 3-тиафен-3-альдоимино)-ж идазолидин-1-mr)1662348

116 карбоксамицо3-ацетамицо)-2-оксоаеетидин-1-сульфонат натрия (смесь циси транс-изомеров) (соединение из примера 94); (3R,4R)-4-(2-ацетамидоэтил)-тио5

3- (2- (2-хлор ацетамидотиазол-4-ил) -2Ъ

1-метил-1- (2-триметилсилилэтоксикарбонин)-етоксиимино) — ацетамидо)-2оксоаз етидин-1-сульфонат-тетра-н-бу10 тиламмония (соединение из примера 9S); (3R,4R}-4- (2-ацетамидоэтил)-тио-32-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбок- . си-1-метилэтоксиимино) -ацетамидо -2оксоазетидин-1-сульфоновая кислота (соединение из примера 95); динатрий (ÇR,4R)-4-метилтио-3-((2тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1-метоэтоксиимино)-ацетамидо-2оксоазетидин-1-сульфонат (соединение

20 из примера 96); (3R,4R)-4-метинтио-3- (2-(2-амииотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо -2-оксоазетидин-1-сульфокислота (соедииение из 25 примера 96};

3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)2-метоксинминоацетамидо)-4-(2-формамидоэтил}-тио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (смесь цис- и транс-изо- 30 меров) (соединение из примера 97);

3- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -4-(2-формамидоэтил)-I тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия

35 (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 97); (3R,4К)-4-(Z-2-ацетамидовинил)тио-3-(2-(2-хлорацетамидо)-2-метоксииминоацетамидо 1-2-оксоазетидин-1- 40 сульфонат натрия (соединение из примера 98);

3- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)—

2-метоксии мноацетамидо) -4-f2-(паранитробензилоксикарбоксамидоэтил))- 45 тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (смесь цис- и транс-изомеров) (соединение из примера 99); (3Rр 4К} -3-12- (2 "аминотиаз ол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -4-(2-(пара50 нитробензилоксикарбоксамидо}-этил)тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 99); (3R,4R}-3-. 2-(2-аминотиазол 4 ил)2-метоксииминоацетамидо1-4-(2-амино55 этил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (соединение из примера 99); ( ((3R,4R) -4- (2-ацетамидоэтил) -тио-32- (2-формамидотиаз ол-4-ил) -2- (т етразол-5-ил) метоксииминоацетамидо 1-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение из примера 100); (3 S, 4R) -4-азидо-3- (2-триметилсилилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1сульфонат тетра-бутиламмония (соединение из примера 101); (3S 4$} -4-ацетамидо-3- (2-триметилсилилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат тетра-н.-бутиламмония (соединение из примера 101) ; (3$,4$)-4-азидо-З-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-I1-метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)-этоксииминоДацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (соединение иэ примера 102) .

Испытуемые микроорганизмы: (1) Кишечная бактерия (Escherichi:

cali) 0-111 (2) К.pneumoniae ПТ.

Результаты испытаний даны в табл. 3.

Как видно из представленных данных, предлагаемые соединения обладают более высокой антимикробной активностью, чем известные.

Формула и з о б р е т ения

Способ получения производных 2-оксоазетидина, общей формулы

8 г

30 Н где Х вЂ” водород или метоксигруппа;

Ry— (1) азидная группа, (2) фтор, хлор, бром или иод, (3) группа общей формулы -S — R — где R3 3 (0)„

1) алифатическая группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, которая может содержать двойную связь, которая может быть замещена: а) низшим алкоксикарбонилом, б) аминогруппой; которая может быть замещена форинльным, ацетильным или нитробензилоксикарбонильным радикалом, 2) н-пропилтиокарбонильная группа, 3) фенильная группа, (4) 1-метил-1Н-тетразол-5-ильная группа или

II7

1662348 (5) ацетильная. группа, а п=0,1 или 2, (4) группа общей формулы — ОК2,, где RI1—

1) алифатическая группа, содержащая 1 или 2 атома углерода, которая может быть замещена низшим алкоксикарбонилом, 2) ацетильная группа, которая мо- 10 жет быть замещена фенильной группой, или (5) группа общей формулы — $-$-К, где R < — пятичленный гетероцикл, со держащий 1 атом серы и 1 атом азата, который может быть связан с бензольным кольцом, R 5 — (1) группа общей формулы

R -СО-NH

У где Rg — пятичленный гетероцикл, 20 содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода, который может быть замещен (а) низшим алкилом или (б) фенилом, который может быть эамещен атомом фтора, хлора, брома или иода, 25 (2) группа общей формулы

R ЖН CH СО NH 1

BII де Ку — (а) группа общей формулы

R -СО9 где К21 -, 1) шестичленный гетероцикл, содержащий 2 атома азота, который может быть замещен этильной, циклогексильной или оксогруппой;

2) 2-оксо-имидазолин — 1-ил, который может быть эамещен сульфогруппой или 3-тиофенальдоиминогруппой или 40

1О . б) группа общей формулы - NCO

11 где R < и R 1,— одинаковые или различ";5 ные и каждый — водород, низший алкил, низший алкилкарбамоил или суль" фогруппа;

Rg—

1) низшая алкильная группа, которая может быть замещена гидроксилом, атомом фтора, хлора, брома или иода;

2) фенильная группа;

3) пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом сеРы и/или атом азота, который может быть замещен аминогруппой, 4) 1-формилоксиэтильная группа, 5) 2-пропильная группа или б) бензотиенильная группа, (3) группа общей формулы

R -СО-NH

М У где R « — группа общей формулы — R — С

И

4 -ORI5 где R 11) пятичленный гет ероцикл, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, который может быть замещен аминогруппой или ациламиногруппой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома или иода, или

2) 2-(сульфо-, фориилметилтиоацетил- или тритиламинотиазол-4-ил;

R g — низшая алкиленовая группа или группа общей формулы — R1 -К1, где R I — низшая алкиленовая группа;

R

СН-СО-NH—

17

rye R<7 — фтор, хлоР, бром или иод, (5) группа общей формулы

R8

18 2 где R@ — фенильная группа, феноксигруппа или пятичленный гетероцикл, содержащий 1 атом серы, (6) 2(2-(тритииамина-иии амина— тиазол-4-ил карбоксиметнлиминоокси

2-метилпропионамидная группа, (7) аминогруппа, отличающийся тем, что сульфируют соединение общей формулы где Rg и Х имеют указанные значения

1

R< — ацилированная или замещенная аминогруппа, представляющая собой одну из групп, попадающих под определение пунктов (1) — (6) группы К ,1 У с последующим удалением эашитных групп в том случае когда R — защир

2 щенная аминогруппа.

Приор ит ет по приз на кам:

1662348

120

119

30.04.81 при.R j — @тор, хлор, бром, иод.

3i

Таблица 1

Т@, мкг/мп

Соединение

Натрий (ÇR,4R) -4-метилтио-3- 1 2-(2аминотиаэол-4-ил)-2- (1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо)-2-оксоаэетидин-1-сульфонат

Натрий (ÇR,4R)-3-1 2-(2-аминотиазол4-нл)-2-метоксииминоацетамидо)-4-мвтилтио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (А)

Натрий (ЗК,4К)-3-(2-(2-аминотиазол4- ил)-(2-метоксииминоацетамидо)-4"4еннлтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат

Натрий (ÇR 4R)-3-(3 (2,6-дихлор@енил)-5-вменил-4-изоксазолилкарбоксамидо»-4-метилтио-?-оксоазетидин-1султанат

0,19

0,3

0,027

О, 045

Таблица 2

Испытуемый мик- Значения ИИК, мкг/мп, для соединения

;роорганизм

А В С (1) (2) (3) (4) 1,56

0,39

0,39

0,78

1,56

0,78

0,39

0,39

1., 56

0,78

0,39

0,39

Таблица 3

MHK мкг/мл, для испытуемого микроорга" низма

Соединение по примеру (1) (2) 05.12.80 при R — азидная группа, OORRi .

3 4 (О)

16

17

38

39

41

42

44

47

48

49

63-2

6 7-2

69-1

69-2

72-3

73-2

6,25

0,78

0,39

1,56

3,13

0,39

1,56

6,25

1,56

3,13

0,2

1,56

0,39

6,25

1),5

6,25

12,5

6,25

0,78

0,39

3,13

12,5

0,78

6,25

6,25

6,25

12,5

0,39

6,25

1,56

1,56

3,13

12,5

1662348

121

Продолжений табл.3

MHK мкг/мл, для испытуемого микроорга ниэма

Соединение по примеру

Г (1) (2) >1000

)1000

)1000

)1000

П р и м е ч а н и е.-А — 4-ацеток.си-2-оксоаэетидин,  — 1-хлорсульфонил-2-оксоаэетидин-4-ил-бензоат.

Составитель P .Èàðãîëèíà

Редактор Н.Гунько Техред М.Моргентал Корректор М.Самборская

Заказ 2139 Тираж ?38 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

76-2

77-2

78

84

85-2

87-2

88-2

91

92-1.

92-2

93-2

94-2

95-2

96-2

97-2

Известное соединение (А) (В) 0,78

0,2

О, 78

3, 13

3, 13

3, 13

1,56

6,25

3,13

3,13

0,2

0,78

- „О, 1

0,39

0,78

6,35

0,78

0,39

3,13

12,5

6,25

1,56

3, 13

6,25

0,39

1,56

0,78

0,78

3, 13