Способ получения хиноновых производных

 

Изобретение относится к кетонам, в частности к получению хиноновых , т производных (R4)-(CH2)ft-Јz гДе( А --С C(R)-C(0)-C(RI)C(R)-C(0) при R, R .Ј - одинаковые или различные каждый метил, метоксн или вместе образуют R1- метил; пиридил, имидаэолил; . СООН. СН2ОН, CHiOCOCH3; Z, - -С СН-СН С -S; -С6Н4-; R С Cjf CH-CH C-CH CH, где R - метил, Н,п 0-6; k 0,1; которые проявляют ингибирующее действие синтетазы тромбоксана Аг, антагонизм к рецептору тромбоксана А ингибирование 5 липоксигеназы и ак-- цептирование активных кислородных частиц. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих ука эанным действием. Получение ведут реакцией окисляющего агента с срединени ем I, где (ORx)-C(R2) г C(R4)-CH(RT)CR3. 14 табл. 2 fe

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ .Ф

БАЛ! ( 4

Ь

1Я !

Зо М

R)R4— и метил; пиридил, имидазолил водород, СООН, СН2ОН, СН20СОСН, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4028912/04 (22) 29.01.87 (31) 19547/86; 94168/86 (32) 30.0 1.86; 23.04.86 (33) JP (46) 07.09.91. Бюл. № 33 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Синдзи Терао и Кохеи Ннсикава (JP) (53) 547.567.2(088,8) (56) Shi bouta et Biochem Pharmacol, 1979, 28,3601.

0xava et al Annalytica1 3iochem, 1979, 95,551.

Европейский патент ¹ 0171251, кл. С 07 С 66/00, опублик.1986, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОНОВЫХ lIPO

ИЗВОДНЫХ (57) Изобретение относится к кетонам, в частности к получению хиноновых

Изобретение относится к хиноновым производным, конкретно к способу получения новых хиноновых производных общей формулы

О

R< "з я сн-(сн ) 2-ccHg)k) R5

О Вч где R<,R<- одинаковые или различные, каждый метил, метокси, или вместе образуют груп пу -СН=СН СН=СН

„„ „„1676442 А3 (51)5 С 07 С 50/02, С 07 I) 213/16, 233/64

2 производных ф-лы I:А=СН(R4) — (CH ) l2 h (СН +Д и Rq, где

А --С = C(RQ-C(0)-C(Rg) =C(R2) -С(0) при R, R — одинаковые или различные каждый-метил, метокси или вместе образуют -СН=СН-СН=СН ; R - метил; К+пиридил, имидаэолил; R5.-Н СООП

СН,ОН, СН ОСОСН,; Z — — =CH-СН=Ч -Sl

-С H †; R С вЂ” С сн-CH — 3-CH — CH где R - метил, H n = 0-6; m 0-1;

0,1; которые проявляют ингибирующее действие синтетазы тромбоксана А антагонизм к рецептору тромбоксайа Л

2 ° ингибирование 5 липоксигеназы и акцептирование активных кислородных частиц, Цель - разработка способа по лучения cоединений, обладающих укаэанным действием. Получение ведут реакцией окисляющего агента с сое инением ф-лы I, где А- — =C(OR )-C(R ) =

>!

C(R) ) -CH(R7) =CR g. 14 табл.

Z R

Щ,; », )-; Qii-сн=с=

S где Н - метил водород; п =0-6; m= 0-1; k 01.

Соединения проя вляют ин гибир ующее действие синтетазы тромбоксана А, антагонизм к рецептору тромбоксана

Ag ингибирование 5-липоксигеназы и

3 1676442 акцептирование активных кислородных частиц, и которые благодаря комбинированному действию являются полезными для лечения и профилактики> болез5 ней, вызванных нарушением функции сердца, мозга, легких и почек.

Пример 1 (соединение 1). К раствору 4,0 r (32,5 ммоль) 1-(3 пиридил)этанола в 25 мл дихлорэтана до- 10 бавляют 4,96 г (32,6 ммоль) 2,3,5триметилгидрохинона и 4,5 мл (50,9 ммоль) трифторметансульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч в атмос» 15 фере аргона. После охлаждения добавляют ледяную воду, промывают этилацетатом, чтобы удалить нейтральные вещества, и смесь слегка подщелачивают с помощью насыщенного раствора бикар- 20 боната натрия, Полученное вещество экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают, окисляют воздухом и концентрируют под пониженным давлением, Остаток очищают хроматографией на колоике силикагеля (изопропиловый эфир:этилацетат 1:2). получают- 5,1 г 3,5 6-триметил-2-(1-(3пиридил)этил) 1,4бенэохинона (ны ход 61 ) . 30

Пример 2 (соединение 2) . К раствору 1, О г (5, 4 ммоль) фенил (3пиридил)«метанола и 823 мг (5,4 ммоль)

2,3,5-триметилгидрохинона в 15 мл ди хлорэтана добавляют 0,5 мл (9,4 ммоль)15 концентрированной серной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь делают слабощелочной с помощью насы» щенного водного раствора бикарбоната 10 натрия, из нее отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют хлороформом, а экстракт смешивают с орга» нической фазой. Органическую фазу промывают водой, сушат и окисляют воз-45 духом, из нее выпаривают растворитель, Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (изопропиловый эфир:этилацетат 1:1), получив 1,25 г (72,7 .) 3,5,6-триметил-2- (фенил-(3» 50 пиридил)метил1-1,4-бенэохинона.

П р и и е р 3 (соединение 3), К раствору 1,0 r (3,36 ммоль) этилового эфира 4-(окон(3-пиридил)метил1-Эсме» тилкоричной кислоты в 10 мл дихлорэта -5

>5 на добавляют 519 мг (3,38 ммоль)

2,3,5-триметилгидрохинона и 0,28 мл (5,26 ммоль) концентрированной серной кислоты, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционнуя смесь делают слабощелочной с помощью насыщенного раствора бикарбо ната натрия и отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют хлороформом и экстракт смешивают с орГанической фазой, Органическую фазу окисляют хлорным железом, промывают водой, высушивают и концентрируют.

Остаток очищают хроматографией на ко лонке силикагеля (изопропиловый эфир: уксусный эфир 1:1), получив 1,2 г (выход 82,7%) этилового эфира 4(3,5, б-триметил-1,4-бензохинон-2-ил(З-пиридил1- -метилкоричной кислоты.

Пример 4 (соединение 4), 4»

3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2 ил» (1-пиридип)метил)-эаметнлкоричнтю кислоту в количестве О, 7 г (1, 75 ммоль) гидрогенизуют с помощью 0,2 r 5 . палладированного угля в 6 мл уксусной кислоты (реакция заканчивается в течение 2 ч). Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют, к нему добавляют воду и нейтрализуют насыщЕн» ным водным раствором бикарбоната нат рия. Полученное вещество экстрагируют этилацетатом и окисляют путем встря хивания с водным раствором хлорного железа, После того,, как водную фазу промывают водой и сушат, растворитель выпаривают, остаток очищают хромато.» графией на колонке силикагеля (этилацетат:этанол 9:1) и перекристалли« зовывают из этилацетата. Получают

0,3 г (44,2 ) 3-/4-(3,5,6-триметил

1,4-бензохинон-2-ил-(3-пиридил)ме» тил)-фенил/пропионовой кислоты. Физи ческие данные соединений 1-4 приведены в табл.1, Аналогичным образом получают сое» динения 13 и 16, Физические данные приведены в табл.2.

Пример 5 (соединение 5), Этиловый эфир 4- 3,5,6-триметил 1,4 бензохинон-2-ил-(3-пиридил)метил)- 6» метилкоричной, кислоты в количестве

1,2 г (2,8 ммоль), растворяют в 20 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реак ционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия H полученное вещество экстрагируют,этил ацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колон-»

167644 ке силикагеля (этилацетат: этанол9: 1} и перекристаллиэовывают из этилацетата, получают 0,96 r (85,6X) 4-(3,5-6триметил-1 4-бенэохинон-2-ил-(3-пиричр 5 дил) метил 1- /у"метилкоричной кислоты.

Физические данные приведены в табл,1.

Пример 6 (соединение 8). Раствор 400 мг (1,12 ммоль) 5-(2,5-диметокси-3,4,6 триметилфенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты в 8 мл смеси ацетонитрила и воды (1: 1) охлаждают до 0 С, к нему при перемешивании до6 бавляют раствор 1,55 r (2,82 ммоль) !5 цериевого нитрата аммония в 6 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1). Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин, нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и сушат, растворитель выпаривают. Остаток очищают на колонке силикагеля (зтилацетата) и перекристаллизовывают из этанола, получив 200 мг (54,37) 5-(3,5,6- 25 триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-5-(3пиридил)пентановой кислоты.

В соответствии o способами, описанными в примере 6, получают соеди» нения 7-15 и соединения 19 21, Дан- 30 ные по этим соединениям представлены в табл,2 и 3, Пример 7 (соединение 16), К раствору 1,1 r (3,09 ммоль) 1-(3,6диметокси-2,4,5-триметилфенил) 1-(3пиридил)гептана в 20 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) добавляют по каплям при перемешивании при 0 С раствор

4,5 r (8,2 ммоль) цериевого нитрата аммония в 15 мл смеси ацетонитрила и 40 воды и после окончания добавляют смесь, перемешивают в течение 30 мин.

Реакционный продукт выделяют обычным способом, получают 635 мг (637) 1« (3,5,6-триметил-1,4«бензохинон-2-ил)-» 45

1-(3-пиридил)гептана. Физические данные представлены в табл.2.

Пример 8 (соединение 17).

3,5,6-Триметил-2-(1-(3-пиридил) этил -50

1,4-бензохинона гидрохлорид.

К раствору 5,4 r (21,2 ммоль) 3,5, бтриметил-2- 11- (Злиридил)этил)-1,4 бенэохинона в этаноле (30 мл) добавляют 1,8 мл концентрированной соляной кислоты и полученный раствор концентрируют под пониженным давлением. K

1 остатку добавляют этилацетат и полуI ценные кристаллы собирают фильтрова

2 ь нием и перекристаллизонывают и.1 тзнола и этилацетата, получак г 5,6 г (917) хлористоводородной с<ли 3,5,61- ° триметил-2- 1-(3-пиридил)этила-1,4бенэохинона, Аналогично получают соединения 18 и 24 соответственно из соединений 14 и 23.

Пример 9 (соединение 3) . 7, 3 Пиридил)-7-(3,5,6-триметил-1,4бензохинон-2-ил)-7 гептеноную кислоту (2,5 r) гидрогенизуют в присутствии 57. палладированного угля (0,5 г) в уксусной кислоте (20 мл) (реакция завершается в течение 2 ч). Катализатор удаляют, растворитель концентрируют и добавляют воду (10 мл) и метанол (40 мл). Этот раствор нейтрализуют путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия и гидрохиноновое производное окисляют посредством аэрации. После окончания окисления смесь концентрируют под пониженным давлением и продукт экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат сульфатом магния и концентрируют пог,: пониженным давлением. Остаток растворяют в этилацетате и очищают хроматографией на колонке силикагеля (этилацетат:этанол 9:1) и перекристаллиэовывают из смеси этилацетата и иэопропилового эфира, получают 7 (3-пиридил)-7»(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон 2-ил)гептановую кислоту. (2, 1 r) .

Соединение 16 получают аналогично из 1-(3 пиридил)-1-(3,5,6-триметил1,4-бензохинон 2-ил) -1-гептена. Физи ческие свойства и спектр ядерного магнитного резонанса приведены в табл.2, Пример 10 (соединение 22).

Раствор 0,6 r (2,3 ммоль) 1-(2,5диме токси 3,4,6 триметилбензил)имидазола в 8 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) охлаждают до 0 С, к нему добавляют при перемешивании раствор 3,! г (5,64 ммоль) цериевого нитрата аммо ния в 5 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, слегка подщелачива

loT с помощью водного раствора бикар- боната натрия и экстрагируют этилаце» татом. Экстракт промывают водой и сушат, растворитель выпаривают ° Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (этилацетат). Элюат иэ ко» лонки концентрируют, к нему добавляют этанол, а затем добавляют 0,2 мл концентрированной соляной кислоты. Раст»

1676442 вор конпентрируют и полученные кристатгтттт собирают фильтрованием, получлгттт 0,3 г (i8,9: ) хлористонодородной с. оли 2- ((1-гтттттггл з олил) г тетттл1 -3 5 6Э 5 триметил --1, - i-,:е гэо;:и!тона.

Фгтзгт те< кис свойства и спектр ядер-! того млгнитногn pE зотглнсл этого сое динения тгринедены н табл. 3.

Пример 1 (соединение 23) . 0

Смесь 3,6 г (17,9 ммоль) (3-пиридил)° (2-тиенил) метлнола, 2,74 г (18,0 ммоль)

2,3,5-триметилгидрохинона, 2,3 мл метансульфоки . ;оты и 45 мл лихлорэтлна тт переттешинлгттт пртт 60 С н течение 2 ч.

После охлаждения к реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбонатл натрия, органическую фазу отделяют тт водтгую флэу экстрагттруют

Хлорофорттом. Окстрлкт добавляют к ор - 20 ганической фл..те, встряхинлют с 50 мл водного раствора 5,8 г (21,5 ммоль) хлорного железа и слегка подтттеллчиват ют с но"тощьтн т,тгттто! о раствора бикарбо--тс ната натрия, иэ ттоторого отделяют органическую флэу. Орглтгическую фазу проминают нт пой, сушат, концентрируют

H очттттглт01 хромлтoãðàôèåé на колонке сил!!!кагеля (этиллиетат), получают

6,0 г (92, 1; ) 2-((3-пиридил)-(2-тие- 30 нил)метил1 - 3,5,6-тримстил-1,4-бенэохинона.

Фттзтт гет тгттс свойства и спектр ядерного млгнитного резонанса описанного выше соединения приведены н табл.3.

Пример 12. (другой способ получения оед !!тети!я 7) . Раствор 1,2 r (3, 7 ммоль) 2- ((3-пиридил) (2-тиенил)Meтил) -3, 5, 6-триметгтл-1, 4-бенз охинона в 20 мл этлнола тглгрен UoT с обратным 40 холодттлг тгттком н присутствии 24 г никеля Рэнея (1;-6) н течение 5 ч. После охлаждения ката.тизлтор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют, повтоРно Растворяю г »т»ацетате и 45 встряхивают с раствором 1,2 г хлорного железа н 10 мл воды. Смесь слегка подщеллчгтнатот бикарбонатом натрия, из нее отдели!от органический слой, промывают его водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке снликагеля (этиллцетат:иэопропилоный эфир 1:1), получают

0,8 r (72, 57) 2- (1-(3-пттридилпетгтил 3,5,6-триметил-1,4-бенэохинона (соеди- нение 7) .

П р ii « e р 13. 7- (2,5-Диметокси3, 4, 6-трттттотттлфснтттт)--7-(3-нирттдил)гептлноную кислоту (1,0 r, 2,6 ммоль), в желатиноные капсулы.

В. Мягкие капсулы

1. Соединение 17 50 мг

2. Кукурузное масло 100 мг

По известной методике компоненты

1 и 2 смешивают и вкладывают в мягкие кап улы

С. Таблетки

1. Соединение 18 50 мг

2. Лактоза 34 мг

3. Кукурузный крахмал 10,6 мг

4. Кукурузный крахмал (паста)

5. Стеарат магния

Ь. Кальциевая .карбоксиметилцеллюлоза 20 мг

По известной методике эти компонвн ты смешивают и прессуют с помощью т машины для формовки таблеток, Опыт 1. Ингибиронание 5;липоксигв казы. 107 клеток RBI,-1 (крысиные ба зофильные лейкемийные клетки) суспвн дируют н 0,5 мл MCM (плодкормовой кле точной среды). К суспет зии последова

5 мг

0,4 мг полученную . Рттмере 11, растворяют в, 477-ном ноднсм бромттстом водороде (5 мл) и раствор нагревают при температуре флегмы в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают. Раствор подщелачивают би"» клрбонатом натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают под вакуумом.,Полученный гидрохинон окисляют воздухом и растноритель выпаривают, получают 7-(3,5,6-триметил-1,4-бен зохинон 2"-ил)-7 (3-пиридил)-гептановую кислоту (0,8 г, 86,87) после кристаллизации из этттлацетата, т,пл.

126-127 С, Атталогичным способом получают 8 (3,5,6-триметил 1,4-бенэохинон-2 кп)8-(3-пиридил)-октановую кислоту, т.пл,113-114 С иэ 8-(2,5-диметокси о

3,4,6-триметилфенил)-Я-(3-пиридил)окт lHoBoH кислот6!.

Фармакологические испытания, Пример фармацевтической компози» тттттт:

A . Кап с улы

1 . Со еди и ен ие 50 мг

2 ° Очень тонкий порошок целлюлозы 30 мг

3. Ллктоза 37 мг

4. Стеарат магния 3 мг

Компоненты смешивают и вкладывают

1676442 тельно добавляют раствор, содержащий

0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоповой кислоты, 10 мкг А-23187 (кальциевого ионофора, Элли Лилли), добавляют раст вор хинонового соединения в этаноле при конечной концентрации 1; 0 1;

0,01 или 0,001 мкмоль исследуемого соединения, и оставляют реагировать о, при 37 С в течение 20 мин. После ре10 акции добавляют 4 мл этанола, содержаЭ щего 1 4-диметокси-2-метил-3-(3-метоксипропил)-нафталин в качестве внутреннего стандарта, хорошо перемешивают при встряхивании и оставляют при комнатной температуре на 10 мин. Затем смесь центрифугируют в течение

1О мин (2000 об./мин) и отделяют поверхностный слой. Поверхностный слой концентрируют досуха при пониженном давлении. К концентрату добавляют

,0,5 мл 607 -ного водного метанола.

100 мкл этого раствора подвергают вы сокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного анализа 25

5-НЕТЕ (5-оксиэйкозатетраеновой кислоты). Количество 5-оксиэйкозатетраеновой кислоты анализируют путем измерения поглощения при длине волны

273 нм с помощью монитора ультрафио- 0 летового поглощения.

Ингибиторный эффект образования

5-оксиэйкозатетраеновой кислоты выражают соотношением: 1-Ь(а) 100, где а высота пика или площадь пика обуслов

1ленная внутренним стандартом при от,сутствии хинонового соединения, Ь— высота пика или площадь пика, otyc ловленная внутренним стандартом при наличии хинонового соединения °

Результаты подтверждают эффективное ингибирование образования 5-оксиэйкозатетраеновой кислоты, данные приведены в табл.3.

Опыт 2. Ингибирование синтетазы тромбоксана А (ТХА ). В качестве препарата синтетазы тромбоксана А используют тромбоцитную микросому лоша ди, обработанную индометационом (обработанная индометацином и лошади50 ная тромбоцитная микросома:1РМ) по способу Нидлмана. К 60 мкл раствора

1РМ в 50 мл трис-буфера (pH 7,5), содержащего 140 мкг белка, добавляют

60 мкл раствора, содержащего лекарство в различных концентрациях, и вы55 держивают при комнатной температуре в течение 5 мин, Используют 100 мкл этой смеси, к ним добавляют при ледяном oxJI 1жленин О мел f>pô t ;4 с(v» держащего .<О мг простагландцна

Cl

Н (РГН ), и смесь с:оставляют при О (. на 5 мин, чтобы получить тр мбокс;lit

А (ТХА ) . Реакцию останавнинан т иутем добавления 500 мкл трис-буфера, и 50 мкл полученного раствора подвергают радиоиммуноанализу трсмбоксан»

В (ТХВ ) стабильного метаболита ТХА<.

Скорость ингибирования (7) синтета:iu

ТХА определяют по разности скорости образования ТВХ между необработанной и обработанной группами, Результаты опытов с некоторыми показательными соединениями приведены в табл,5.

Опыт 3, Ингибирование образования липидной перекиси в мозговом гомогенате крысы.

Методика: У крыс Бргаяп1-1)cowley (самцы, возраст 9-15 нед), анестезированных с помощью пентобарбитала (50 мг/кг внутрибрюшинное введение). вскрывают вены и вырезают ткань головного мозга. Ткань гомогенизируют в фосфатном буфере (pH 7,4) и испол.зуют в качестве 57 гомогената (по весу). Мозговой гомогенат оставляют для реакции при 37 С в течение 1 ч и колио чество образовавшейся липидной перекиси определяют методом с тиобарби,туровой кислотой по методике Окава.

Лекарство добавляют к 57-ному гомо| енату перед проведением реакции при о

37 С в течение 1 ч с тем, чтобы ко-7 нечная концентрация. стала 5х10 или

-6

10 моль/л. Ингибирование образования липидной перекиси выражают в виде скорости ингибирования в процентах от количества, полученного в групппе, обработанной растворителем (ДМСО), Результаты приведены в табл.5, Опыт 4. Влияние на появление аритмии желудочков под действием мишениповторной перфуэии у крыс.

Методика: Опыт проводят на крысе

Spragul-DawlLy (самцы, 11-12-недель ного возраста). Крысе орально вводят лекарство или воду в дозе 5 мл/кг и анестезируют через 1 ч пентобарбита лом (50 мг/кг, внутрибрюшинная инъек» ция). Крыс подвергают терокатомиии при искусственном дыхании, и левую переднюю нисходящую венечную артерию перевязывают на 5 мин, после чего повторно наполняют на 1Î миц. Определяют частоты проявления желудочковой тахикардии, фибрилляции желудоч1676442 ков и остано»ки сердца в течение

10 мин повтор»ой перфузии.

Результаты приведены в табл.6.

Соеди»е»ие 1 при оральном введении

5 в дозе 30 мг/кг существенно подавляют появление тахикардии желудочков, фибрилляции желудочков и остановки сердца.

Опыт 5. Влияние на приступ ишемии мозга в спонтанно гииертензивных Kpbt» сах.

Методика: Спонтанно гипертензивной крысе (самец, 20 - 23-недельного возраста) орально вводят соединение или воду в дозе 5 мл/кг и через 1 ч ее анестезируют пе»тобарбиталом, Двусторонние общие со»ные артерии перевязывают, и измеряют продолжительность времени от номе»та перевязки до появ- 20 пения приступа (судорога, поддерги»ание и т.д.) °

Результаты приведены в табл,7. 0о единение 1 при ораль»ом введении в дозе 30 мг/кг ущественно удлиняет 25 время до появле»ия приступа ишемии мозга. Указа»»ое соедине»ие проявляет защитные действия против ишемии мозга.

Опыт 6. Эффект уменьшения белка в моче у крыс, у которых адриамицином 30 выэва» нефроэ.

Методика: Опыт проводят на крысе

Sprague-D ы! еу (самец, 5-недельного возраста). Адриамицин вводят внутривенно в дозе 7,5 мг/кг через 2 нед мочу собирают в течение 24 ч после того, как орально вводили воду в дозе 10 мл/кг. Определяют полное содержание белка в моче и содержание альбумина в моче. Крысы, у которых пол- 40 ное содержа»ие белка в моче составляет 20 мг/100 г/24 ч или вышее, отбирают для опыга. Контрольной группе вводят одну воду (носитель) в дозе 10 мг/кг/де»ь, а другой группе 45 соедине»ие 18 в»одят в дозе 50 мг/кг/

/день (10 мл/кг, вода) раз в день в течение 2 нед, После лечения лекарством в течение 1 нед или 2 нед собирают мочу за 24 ч, чтобы определить 50 полное содержание белка в моче и содержание альбумина, Через 2 нед берут кровь из груди»»ой аорты крысы при анестезии пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинная инъекция), чтобы определить уровень плазменного холестерина, Результаты при»едены в табл.8, Полный белок в моче в контрольной группе возр « »л через 2 нед обработки по сравнению с величиной до обработки, а уринарный альбумин возрастает, как через 1 нед, так и через

2 нед после обработки по сравнению с величиной до обработки. В группе соединения 18 ни полный белок в моче, ни уринарный альбумин не отличаются от соответствующих величин до обработки. Кроме того, уровень сывороточного холестерина через 2 нед заметно снижается при обработке соединением 18. Эти результаты доказьг" вают, что соединение 18 улучшает состояние нефроэа, вызванного адриамицином.

Опыт 7. Эффект улучшения гломеру» лонефрита у крыс.

Методика: Нефритных крыс получают по способу Матсунага, используют крыс

Sprague-Daw1еу (самцы, 5-недельного возраста,l. Крысу иммунизируют предварительно путем подкожной инъекции смеси 3 мг сывороточного альбумина кролика и равного объема полной добавки Фройнда и через 2 нед после этой внутривенно вводят сывороточный альбумин кролика в дозе 1 мг/крысу по три раза в неделю в течение 8 нед.

Затем собирают мочу за 24 ч, чтобы определить полный белок в моче и уринарный альбумин. Для опытов отбирают крыс, у которых полный белок в моче

ñîuтавляет 20 мг/100 г/24 ч или более.

Контрольная группа получает одну воду (носитель) в дозе 10 мл/кг/день, а другая группа получает соединение 18 в дозе 50 мг/кг день (10 мл/кг, воды) один раз в день в течение 2 нед. Через 1 или 2 нед обработки собирают мочу за 24 ч, чтобы определить полный белок в моче и уринарный альбумин, Результаты приведены в табл.9. По сравнению с контрольной группой в группе соединения 18 проявляется уменьшение полного белка в моче и ури нарного альбумина. Эти результаты до казывают, что соединение 18 улучшает нефрит..

Опыт 8. Антагонизм к рецептору тромбоксана А (ТХА ).

Методика: Спиральную полоску из аорты кролика (шириной 2-3 мм, дли " ной примерно 3 cM) подвешивают в растворе Кребса-Гензелейта при нагрузке

2 r. Раствор Кребса-Гензелейта насы1676442!

4 шдют смесью газов 957 0 — 57. CO u

Z * 2 нагревают при 37 С. Исследуют ингибирование сокращений сосудистой полоски, вызванных миметическим веществом ре-, 5 цептора тромбоксана А2, U=46619

-7 (10 моль/л), при предварительной обработке соединением 13 за 30 мин до этого.

Результаты приведены в табл.10. 10

Соединение 13 ингибирует сосудистое сокращение вызванное U - -46619, на

147 при 10 м >ль/л и на 867 при концентрации 1О моль/л, что показывает существенный антагонизм рецептора 15 тромбоксана А .

Опыт 9. Токсикологическое исследование в крысах, Методика: используют (5-недельных 20 самцов мышей Wistar. Крысам орально вводят соединение 18 раз в день в течение 14 дн. при дозах 100 и 300 мг/кг/

/ 10 мл воды в виде суспенэии с 57.-ной аравийской камедью. Контрольным крысам дают один носитель (10 мл/кг воды). После двухнедельной обработки, после последней дозы крыс морят голо« дом в течение ночи, а затем анестезируют этилацетатом и кровь иэ брюшной 30 аорты собирают в обработанный гепарином шприц, плазму отделяют для иссле дования химии крови. Параметры крови, такие, как полный белок, глюкоза, кальций, мочевинный азот, креатинин, полный холестерин, полный билирубин, щелочная фосфотаза (ALP), лейциновая аминопептидаэа (IAP), лактат дегидрогеназа (LDH) глутаминовая oKcaJIoyK сусная трансаминаэа (GOT) глутамино- 40 вая пировиноградная трансаминаза (GPT), креатинфосфокиназа (СРК), альбумин и отношение А/Г (А/С) анализируют с помощью автоанализатора (Хитачи 716). Органы, такте как печень, 45 почки, сердце, легкие, селезенка, надпочечники, тимус, яички, головной мозг и гипофиэ, были вырезаны и взвешены. Некоторые органы (печень, почки сердце, легкое, селезенка) фикси 50 руют в 10%-ном нейтральном растворе формалина для гистологических исследований. Без взвешивания фиксируют также костный мозг. Эти зафиксированные органы также окрашены Гематоксили 55 нок-эозином для гистологических иссле дований .

Результаты: Крысы, которые получают соединение 18 (300 мг/кг), обладают тенденцией к < .III<æåI

Обе дозы (100 и 300 л<г/кг) не лают существенных изменений ве< R I<;II«)F<— либо органа (табл.9) и н<. цвют иэл«.-!

Жий в химии крови (табл.10). Б группе, в которой вноцнт 300 мг/кг соеди-нения 18, одна иэ пяти крыс пр< являет слабую спленомегалию и увеличенный экстрамедулярный гемопоээ. В других органах не проявляется изменений (табл,13).

Получаемые соединения обладают малой-,токсичностью, и низким побочным действием поэтому соединения сами по себе либо фармацевтические кол<позиции, полученные путем смешивания их с. известными фармацевтически допустимыми носителями или наполнителями или т.п. (например, таблетки, капсули, включая мягкие капсулы и микрокап улы, жидкие. препараты, иньекции, < уппоэитории) можно беэопасно вводить орально или парентерально. Лозу изменяют в зависимости от боЛьного, которого нужно лечить, от пути введепия, от симптомов и т.д. Например, при оральном введении вэрослому больному при тромбоэе единичная доэировка обычно составляет О, 1 — 20 мг/кг живого веса, предпочтительно 0,2 - 10 мг/кг живого веса, которую желательно давать 1-3 раза в день, Получение исходных соединений.

Пример 14, Раствор 10,0 г (63,3 ммоль) 3-бромпиридина в 100 мл эфира охлаждают до - 78 С, к нему доо бавляют по каплям при перемешивании

40 мл (64 ммоль) 1,6 моль/л раствора н-бутиллития в гексане. По окончании добавления смесь перемешивают еще в

О течение 1 ч при температуре от -78 до комнатной температуры, К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и полученное вещество экстрагируют этилацетатом . Экстракт про мывают водой и сушат, растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (СНС1у.

МеОН 9:1) и перекристаллизовывает из смеси этилацетата и иэопропилового эфира, получают 8,0 г (777) 4 (3-пи ридил)-4-оксобутанола, точка плавления 36 37 С °

Аналогичным образом S-(3-пиридил)5-оксопентанол (71%) и 6-(3-пиридил)6 оксогексанол (577.) получают иэ о

1676442 вллеролчктг нл и <1з ;-клпроллк t «Its соответственно.

П р и гл е р 15. Раствор 12,5 г (69,8 ммоль) спиртового производного, 5 полученного В 11рпмере 14, и 12,6 мл (90,7 ммоль? 1риэтиллмина в 100 мл дпметилформлмидл охллжл лют льдом, к ним медленно доблвляют !Io каплям при перемешивл111п1 и, 1 г (83,8 ммоль) триметил. хлорси 1лнл. Смесь перемешивают в тече.ние 30 мин после окончания добчвлен11я и рлзб;.вляiol во,цой, из полученной смеси продуя г эк< трагируют этилдцетатом °

Эк< тракт пр< м.и<енот Водой,

Анл.<о< ичн! 1ы ..г<ос<1бом г1олучаюг 1(3-пири;1и<1?-5 р1«tе -«;.:1< ил<1чок<. и11ен тан-1-ов (т, кtèl. 1 ри 1 мм р.r < т. 1 34138 С) и 1- Г ": — ипр1<;и:!)-6-тримет1п1силилокс111 екс;1 -1-Ott <, г,ки<1. при MII 25 рт.ст,, <(. .- i 3 С?, П р » и е р !6. Реактив Гриньярл готовят из 7,7 3 г (29,8 ммоль) 1-бром2,5-д:и« ток< и.- 3, <,6-триметоксибензола, 700 III ., 20,8 ммоль) магния и 30

„о

50 мл тстр;11ч<профурл11а при 63 С и поо лученный рлс гвор охллждлют до О С, к этой сь<еи1 д 6лв:1яют по каплям при

1 перемешивлнии рлствор 6,0 г (23 9 1<но<<в? с<<п<ьлэф11рного производ35 ного, получепного в <1рпмере 15, в

10 мл тетр,<г11др 1>yp;»Ia. Смесь перемешпвл1от при <гоми;1тпой температуре в течение < .Iиосле окончания добавления, к IIPII доб 1!t 1Яют ноцу и проводят экст 40 рлгиро1<ли11е э г: 1лце<дтом. Экстракт промывд <11 11 . "<> II < уш. 1 r (с!880

1tH<1 30 ьп111. П <с.<<е охлджг<еьп1Я и осторожног« доблвв«;;<я 60 г биклрбоната натрия < .ме< 1 <, 1 <блвляют ВОДОЙ из смеси прг;<акт эьстрдг11руют ° этилацетатом. Эк Tp;t« ромывают водным растВором бикарбо11лта натрия, а затем водой и сушат М8804, иэ полученной

<меси выпаривают ра< творитель. Остаток очищают хроматографией на колонке силикдгеля (СНС1 :ЕЬОАс 1: 1),получл<от 4,09 г (43,87) 1".ацетокси 4(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) <-(3-пирилил) -З=бутена (масло).

Аналогичным спосдбом готовят 1» ацетокси-5-(2,5-диметокси»3,4,6-триметилфенил)-5-(3-пиридил)-4-пентен и

1-лцетокси-6-(2,5-диметокси-3,4,6трпметилфенил)-6-(3-пиридил)-5-гексан.

П р е р 17. Раствор 1,0 г (2,7 ммоль) бутенового производного, полученного в примере 16, в 10 мл ук< ус»uII кислоты подвергают каталитическому восстлновлен1по при 80 С в прио сутствии 0,4 г 5/-ного палладированíî 0 угля B качестве катализатора.

После окончагп1я реакции катализатор уд;-1<1я1от фильтрованием, и фильтрат концентрнру<от под пониженным давлением.

Остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбонатл натрия, а затем водой и сушат, из полученной cw«II выпаривают растворитель. Остаток очищают на колонке си ликлгеля (этилацетат), получают 750 мг (74,6 .) 1-ацетокси-4-(2,5-диметокси3,4,6-триметилфенил)-4-(3-пиридил)бу тана (масло).

Аналогичным способом готовят 1дцетокси-6-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-6-(3-пиридил)гексан и

1-дцетокси-5-(2,5-диметокси-3,4,6триметилфенил)-5-(3-пиридил)-пентан.

Пример 18. К раствору 0,7 г (1,88 ммоль) бутднового производного, полученного в примере 17, в 3 мл метанола добавляют раствор 0,3 r (7,50 ммоль) гидрата окиси натрия в

3 мл воды и смесь перемеп1ивают при

1;омнлтной температуре В течение 30 мин, затем добавляют воду. Продукт экстрагируют этилацетатом и экстракт про» мывают водой, сушат и концентрируют.

Остаток о пьщают на короткой колонке силикагеля (этиллцетат), получают

0,5 г (80,5 ) 4-(2,5-диметокси 3,4,6 триметилфенил)-4-(3-пиридил)-1-бутанола (масло?.

Аналогичным способсм получают 5(2,5-диметокси-3,4,6--триметилфенил)

5-(3-пиридил)-1-lteII Tati<<» (т.пл.99

100 C) и 6-(2,5-диметок и- 3,4,6-трио

1676442!

8 метилфенил) -6--(3-пиридил)-1-гексанол (т.пл.90-91 С), Пример 19. Раствор 10,0 г (63,3 ммоль) 3-бромпиридина в 100 мл эфира охлаждают до -78 С, к смеси по каплям добавляют 40 мл 1,6 моль/л (64 ммоль) гексанового раствора н-бутиллития. Смесь перемешивают в течение 15 мин после окончания добавления к ней по каплям добавляют раствор

7,25 г (67,7 ммоль) гептанитрила в

15 мл эфира, и смесь перемешивают при температуре от -78 С до комнатной еще о в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлористого аммония и иэ смеси продукт экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой и сушат, и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюирование изопропиловым эфиром), получают 3,9 г (36X) 3-гептаноилпиридина (масло).

Аналогичным образом 3-пропионилпиридин и 3-пентаноилпиридин получают посредством реакции с пропионитрилом и с валеронитрилом соответственно, Пример 20. Реактив Гриньяра получают из 693 мг (28,3 г-атом) магния, 7,6 г (29,3 ммоль) 1-бром-2,5« 30 диметокси-3,4,6-триметилбензола и тет рагидрофурана при 65 С и охлаждают о смесь до 0 С, к ней добавляют по кап лям раствор 3,75 r (21,9 ммоль) 3-геп таноилпиридина в 10 мл тетрагидрофура 5 на. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, к ней добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, су 10 шат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (иэопропиловый эфир) и перекристаллиэовывают иэ гексана, получают 3,2 г (ЗОХ) 1-(2,5-диметокси-3,4,6 триметил- 5 фенил)-1-(З-пиридил)гептанола, т.пл.

109-110 С.

Аналогичным способом получают 1(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)

1-(3-пиридил)пропанол и 1-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) 1 (3-пиридил)пентанол, Пример 2 1. К раствору 2,5 г (6,74 ммоль) спиртового производйого, полученного в примере 20, в 20 мл ук- 55 сусной кислоты добавляют 2,5 мл кон центрированной серной кислоты и смесь нагревают при 80 С в течение 1 ч. После охлаждения осторожно добавляют

6,8 r карбоната калия, смесь рз. б.зн-. ляют водой и экстрагируют этилацеч,1-том. Экстракт промывают водой, вод-ным раствором бикарбоната натрия и сушат, из смеси выпаривают растпорн-. тель. Очистка ка короткой колонке силикагеля (изопропиловый эфир) дает

2,2 г (92,57) 1-(2,5-диметокси-3,4,6триметилфенил)-1-(3-пиридил)-1-гелl тена.

Пример 22. Гептеновое произ водное, полученное в примере 21 в количестве 1,2 г (3,4 ммоль) гидрогенизуюд в 12 мл уксусной кислоты в присутствии 0,6 r 51-ного палладированного угля при 80 С, Реакционную смесь о анализируют в помощью токнкослойной хроматографии. После окончания реакции катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, к нему до-бавляют этилацетат и промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу суш. т, из нее выпаривают растчоритель. Остаток очищают хроматографией, на колонке силикагеля (изопропиловый эфир: гексан 2:1), получив 1, 1 r (91,2X) 1(2,5-диметокси 3,4,6-триметилфенил)1-(3-пиридил)гептана (масло).

Аналогичным способом получают 1(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)1 (3 пиридил)пропан и 1-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-1-(3-лиридил)пентан.

Пример 23. Раствор 525 мг (1,6 ммоль) бутанольного производного, полученного в примере 18, и

0,33 (2,4 ммоль) триэтиламина в о

3,5 мл дихлорметана охлаждают до 0 С, к смеси при перемешивании добавляют

0,15 мл (1,94 ммоль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, к смеси добавляют воду и отделяют органический слой, водный слой экстрагируют дихлорметаном, а экстракт смешивают с описанным органическим слоем. Полученный органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл диметилсульфоксида, к нему добавляют

148 мг (2,9 ммоль цианистого натрия, о и смесь перемешивают при 80 С в тече» ние 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду, иэ смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают во" дой и сушат, из смеси выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматогра20 !

1676442 фией нл колонке силикагеля, получают

445 мг (82,5X) 4-цилно-1-(2,5-лиметокси-3,4,6-триметилфеиил)-1".(3-пиридил)" бутлил (млсло).

Аил лог нч иные сttoLобом готовят 5-циаио-1-(2, 5-цимс токси-3, 4, 6-триметилфенил)-1-(3-ttttptJJttttt) иентлн (млсло), б-цилио-1-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфеиил)-1-(3-пиридил)гексан (масло) и 7-цилно- 1-(?,5-диметокси-3,4,6 триметилфеиил)-1-(3-пиридил)-гептан (масло).

Пример 24, К рлствору 445 мг (1,32 ммо Tb цилиопроизводиого, полученного в примере 23, в .3 мл метанола добавляют раствор 1,5 г (37,5 ммоль) гидроокиси натрия в 5 мл воды и смесь нагревают с с брлтиым холодильником }3 течение 3 и. Реакционную смесь охлаж- 70 дают, разбавляют водой, нейтрализуют

2 н. раствором сс.линой кислоты и экстрлгируют этиллцетлтом. Экстракт промывлют водой, сушат и концентрируют. Остлтак очищают хроматографией на ко.tottt:t силиклгеля (СНС13 . ИеОН

9: 1), получают 400 мг (85, 17) 5-(2,5 диметокси-3,4, б-триметилфенил)-5-(3пиридил)иеитлиовой кислоты, т.пл.

82-84 С. 30

Лнл.логичным обрлзом получлют 6 — (2, 5диметокси-3,4, 6-триметилфеиил)-6-(3пиридил)гекслиовую кислоту (т,пл.183

184 С), 7-(2,5-диметокси-3,4,б-триметилфеиил)-7-(3-пиридил)-гептановую

35 кислоту (масло) и 8-(2,5-диметил3,4,6-трипс тилфеиил)-8-(3-пиридил)октаиовую кислоту (масло).

Пример 25, Раствор 5,0 г (17,8 MM0Jlb) 2-бром-1,4-диметокси-3- 40 метилнлфтллииа в 30 мл тетрагидрофу..„о рана охлл»длют да — / С, к нему по каплям добавляют 11,2 мл (17,9 ммоль)

1, б моль/л и-Г« -тпллитиевого раствора в гекслие, и смесь перемешивают при 45 этои же тем ерл гуре в течение 10 мин после окончания добавления. Эатем к реакционной смеси по каплям добавляют

1,3 г (17,8 ммоль) диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной 50 температуре в течение 1 ч после окончания добавления. Воду добавляют к реакционной смеси, из смеси, продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывлют водой, сушлт и коипентриру ют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (гексан:иэопропиловый эфир 8:2) и злкристаллизовывают из смеси гексана и изопропилового эфира, иол г 2,0 г (48,97.) 2-формил-1,4-димсtокси-3-метил-нафталина, т.ил.95-96 С.

Пример 26, Раствор 1,0 r (2,82 ммоль) гептенового производного, полученного в примере 21,,в 20 мл смеси ацетоиитрила и воды (1:1) охлаждают льдом, к смеси по каплям при перемешивании добавляют раствор 4,1 г (7,48 ммоль) цериевого нитрата аммо ния в 15 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1), Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин после окончания добавления, слегка подщелачивают с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрлгируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, растворитель выпаривают.

Остаток отделяют хроматографией на колонке силикагеля (изопропиловый эфир):сначала элюируют 313 мг (E)-1(3,5,б-триметилбензохинон-2-ил)-1(3-пиридил)-гептана, а затем элюируют 395 мг (Z) †1 (3,5,6-триметилбензохинон-2-ил)-1-(3-пиридил) гептена.

Аналогичным образом получают (Е), (7)-7-(3,5,6-триметилбензохинон-2 ил)7-(3-пиридил) гептеновую кислоту °

Физические параметры описанных соединений приведены в табл.4.

Пример 27. 1,4-Лиметокси2,3,5-триметилбензол в количестве

9,00 r (50 ммоль) растворяют в СН С1 2 (60 мл) и перемешивают при ледяном охлаждении, После добавления 14,4 r (50Jt2,5 ммоль)дихлорметилметилового эфира добавляют по каплям при перемешивлнии в течение 15 мин 13,8 мл (50х2,5 ммоль) четыреххлористого ти таил, растворенного в СН С1 (30 мл).

После перемешивания еще в течение

15 мии при ледяном охлаждении ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

4 ч, Реакционную смесь выливают в колотый лед (примерно 200 r) и интенсивно перемешивают в течение 30 мин.

Слой СНУС1 промывают водой (3 раза) и сушат ("@SOD), из смеси выпаривают

С1: С" . Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропилового эфира и гексана (1: 1), получают 6,18 г 2,5-диме». токси-3,4,6-триметилбензальдегида..

Маточный раствор концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (60 г) (элюируют изопропиловым эфиром), получают 3,70 г 2,5!

67644 диметокси-3 4 Ь-триметилбензальдеги1 1 д да. Выход 9,88 г (957), т,пл,85-86 С.

К. раствору 20 r (96 ммоль) 2, 5-диметокси-3,4,6-триметилбензальдегида в

200 мл этанола добавляют 1,8 r (47,6 ммоль) боргидрида натрия и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют соль и продукт экстрагируют этилацетатом, Экст- tp ракт промывают водой и сушат, из него выпаривают при пониженном давлении растворитель. Остаток закристаллизовывают иэ иэопропилового эфира, получают 18,6 г (92,17) 2,5-диметокси3,4,6-триметилбензилового спирта, т.пл.121-122 C.

Раствор 16,5 r (78,5 ммоль) 2,5диметокси-3,4,6-триметилбензилового спирта в 90 мл тетрагидрофурана ох- 20 лаждают до 0 С, к нему при перемешио ванин добавляют 14, 2 r (52, 5 ммоль) трибромида фосфора. После перемешивания при этой же температуре в течение

30 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют изопропиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушаr, из полученной смеси выпаривают растворитель. Остаток перекрис- 30 таллиэовывают из метанола, получают

17,2 r (80, 07) 2, 5-диметокси 3,4,6триметилбензилбромида, т.пл.71-72 С. о„

Раствор 15,5 г (98, 1 ммоль) 3бромпиридина в 200 мл этилового эфира охлаждают до -78 С, к смеси по о каплям добавляют 61,3 мл (98,1 ммоль) н-бутиллития (1,6 моль/л раствор в ге сане). В течение 20 мин после окончания добавления смесь перемеши- 40 вают при этой же температуре, а затем добавляют по каплям раствор 26,8 r (98, 1 ммоль) 2,5-диметокси-3,4,6» триметилбензилбромида в 100 мл этилового эфира. После перемешивания в те- 45 чение 1 ч при температуре от -78 С до комнатной реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.

Затем экстракт обратно экстрагируют с помощью 2 н. раствора соляной кис- 50 лоты, водный слой слегка подщелачивают насыщенным водным раствором бикар боната натрия и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток 55 очищают хроматографией на колонке си« ликагеля (этилацетат), получают

22,8 г (85,87) 3-(2,5-диметокси 3,4,6триметилбензил)-пиридина.

Анал<и и tнь<

Пример -28. К раствору 49П ми (7,33 ммоль) имидаэола и 2,0 г (7, 33 ммоль) 2, 5-диметокси- 3, 4, 6-триметилбензилбромида в 12 мл лиметилфощ амида добавляют 1,2 мл три тиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагHpóþò этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, из него ньпаривают растворитель. ОсT;ltîê очищают хроматографией на колонке <и и-. кагеля (хлороформ:метанол 1:1) и tteрекристаллизовывают из tts

Пример 29, К перемешиваем му тетрагидрофурановому раствору (40 мл) 7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-7-(3-пиридил)геитанов<й кислоты (3,0 мг, 7,8 ммопь), полученному н примере 24, добавляют при ледяном охлаждении алюмогидрид лит,<ч (450 мг, 11,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и ее перемешивают в течение

30 мин. После этого к реакци< иной смеси осторожно добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают под вакуумом, получают

7-(2,5-диметокси-3,4,6-триме1илфенил)7-(3-пиридил)гептанол (2,3 г, 79,67) в виде масла после хроматографирования неочищенного продукта на силикагеле.

В табл,12 приведены результаты испытаний по биологиче< кой активности соединений 18, в табл.14 сравнительные данные по биологической активности с изве< тными соединениями.

Таким образом, способ позволяет получать хиноновые производные с низкой токсичностью и обладающие способно тью ингибировать синтетазы тромбоксан А, антагo«,tэма рецептора тромбоксана А, поэтому могут они быть использованы в медицине для лечения

1676442

Приоритет хам: поприэна30.01.86 при Z

1

СН=С-R 3.

Я7 сН (cH21!!f 2 (сн7Ъ)!!! ь

0 В1 23.04.86 при Z

Та блица 1 (с а, вели»

3 ннего стан1,63 (ЗИ, d, .T = 3,0 Гц); 1,97 (3», S);

2,00 (6Н, Б): 4,50 (1H, guartet, (6 Гц); 7,27 (1Н, dd, .(= 7,5 Р !,5 Гц);

7,67 (1Н, dt, .1 = 7,5 g, 1,5 Гц1; 8,45 (1Н, dd, J = 4,5 8, 1,5 Гц); 8,4 7 (1Н, d, J = 1,5 Гц) .

С16Н17МО2 ма ло и профилактики болезней у млекопитающих, таких как тромбоз, коронарные болезни, вызванные сокращением или подергиванием артериальной гладкой мускулатуры в сердце, в легких, в мозгу и в почке, нефрит, легочная недостаточно т;, бронхиальная астма, ïñориаз, ьоспаление, немедленная аллергия, артериосклероз, жировая печень, гепатит, цирроз печени, гипер1увствительн! (й! пневмонит, иммунодефицит, болезни ерлечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, мозговой удар, нефрит и т.д.), из-за нарушений тканей, ферментов и клеток, вызванных активными кислородными частицами (перекиси, гидроокисные радикалы, липоидные перекиси и т,д.), и рак, причем они IIOI(P ×(п(В качестве таких Лекарств 2р как протнвотромботические средства, средства против сужения сосудов, антиастматическое средство, антиаллергические средства, терапевтические средства против псориаза, средства для15 улучшения деятельности сердца, моэга и сердечно-сосудистой системы, терапевтические средства для лечения нефрита, средства удаления активного кислорода, противораковые средства, 3р средства для улучшения контроля продуктов арахидонового каскада и т.д. формула изобретения

Способ получения хиноновых произ водных общей формулы где R u R — одинаковые или различ1 2 ные, метил, метоксH или вместе образуют -CH=CH-CH=CH-;

R > — метил;

R — пиридил, имидазолил;

R!- — водород СООТГ, СИ ОН, СН2ОСОСНэ, ZE3,; -, -, Qyg-CH=C=

S где R - метил, водород; и = 0-6;

m= 0-1;

k = 0,1; отличающийся тем, что с.оединение общей формулы

R7 1 R3! ((, » (!H-(сн11„(z-(cHIQ) R) О где R<-R, п, m, k имеют указанные значения, R < — водород, метил;

R 1 — гидроксил метокси, подвергают взаимодействию с окисляющим агентом.

Продолжение та Г»л, 1

1,90 (3H, S); 1,97 (3H, S); ?,02 (ЗИ, S);

5,90 (1H, S); 7,05-7,35 (6И, m); 7,50 (1H, d6» .1 = 4,5g, 1,5 Гц); 8,45 (2Н, m) .

С 1Н„,ИО » масло (3H, с, J = 7,0 Гц); 1,92 (6Н, S); (3Н, S); 2,03 (ЗН, S); 2,10 (ЗН, d,,5 Гц); 4 25 (2Н, q, J = 7 0 Гц); (1Н, S); 7, 17 (2Н, ABd, .1 = 7,5 Гц); (2Н, ABd, J = 7 5 Гц); 7 50 (1Н, с1с,,5g, 1 5 Гц); 7,67 (1Н, m); 847 (1H, — 1,5 ГЦ); 8,50 (1Н, dd, J = 5, Д 1,5 Гц) С27Н271)ОФ масло

В лиметилсульфоксиде — d< . 1,83 (ЭН, S);

1,90 (ЗН, S); 1,93 (ЗН, Л, J = 1,0 Гц);

2 50 (2Н» m); 2»70 (2Н» m) 5»80 (1Н» S)

7,03 (2EI, d, J = 7,5 Гц); 7, 18 (2H> d, J

7 5 Гц); 7 27 (1Н, (1Л, J = 7 55, 4 5 Гц);

7 50 (1H, dc, J = 7 50 » 1,5 Гц); 8,37 (2И, m) С24Н2,МО, 205-207оС

С Н 23М04»

199-201 С

1,97 (ЗН, S);

2,38 (2Н, с, 7,5 Гц);

1,60 (2Н, m); 1,93 (ЗН, S);

2 1О (2Н, S); 2 25 (2Н, m); ..«» = 6,8 Гц); 4,30 (1Н, с, 3

727(1НddJ=75

4,5 Гц); 7,75 (1Н,ас, Л = 7

7,80 (1H широкий S) 8,43

1,5 Гц); 8 53 (1Н, d, J = 1

C H >EkO<,58, 1,5 Гц); (.1H, сЫ, J = 4,53,,5 Гц) Та блица 2

Ие CH(CHg)п" g

E I

Ме 1 Ие

7 4 Н

6 12 . 09Н7ЗНО

»»алло

0,87 (ЗН, t J 6 Гц), 1,30 (4Н, m)

1,93 (3H, S), 2,00 (3H, S), 2, 1О (3EE, S), 2 20 (2Н, тп)> 4 23 (1Н, с, J

75 Гц), 7,20 (1Н, dd J - 7 5 >

4,5 Гц); 7,70 (EEE> dr., Л 7,5в, 1,5 Гц);

840 (1Н, dd, J 4 5g, 1,5 Гц), 847 (1H, d, J 1,5 Гц) 1,10-1>80 (4Н, m), 1.93 (3Н, S):

1,97 (ЗН, S): 2,08 (3EE, S); 2,008 3 СН20Н 6

С „Н„Н0,, 104-105 0

1,30

1,97

J = 1

5,90

7,37

J = 7

d, J

2,03

5 90

7,30 .7 = 7

7,77

8,57 широк (6И, S) (1И, S) (1H, dd ,5 Гц); (1Н, S) (1И, dd ий S) 2, > 7»

7,6

8, J

13 (3H, d J

17 (2Н, <1» J

7»5о, 4,5 Гц)

0 (1Н, dc, .7

47 (1Н, d, J

4 50, 1 5 Гц) 1,0 Гц);

7,5 Гц);

7,40 (2Н, с1, 7 50, 1,5 Ги);

1,5 Гц);

10,40 (1И

) h7h442

27

28

Продолжени табл. 2

5 СООН 6,9,12 С>1 Нт ноф>

126-127 С

14 О .Н

15 2 Н

16 6 Н

4,7,9

17 1 Н сн осо

N>

1О 4 СООН 6

11 4 Сн ОН 6

12 4 СН ОСОМе 6 хло рг»драт /

18 О Н клортил рат

С 1 Нс н04> масло

С, Н„НО4, 68-69ос

С оН2 НОэ > масло

С ссн д!106

60-61а С

С1$Н ig NOZ °

66-67о С

С qy Н ф ХО >

57-56 С

С,(HqTIOZ, 44-45 С

С I6 И Щ >VOz С l

188-191ос

С l j HI 6 NOZ C l

64 167ос

2,40 (2Н, m); 3,60 (2Н, с, J 60 Гц);

4 23 (IН, с, Л 7 5 Гц); 7,23 (1Н, Ы, J 75ф, 45 Гц); 770 (1Н, dt, J

7,56, 1 5 Гц); 8 37 (IН, dd, J » 4 56, 1,5 Гц); 8,47 (lн, d Л 1,5 Гц)

1,20-1,80 (4Н, m); 1,97 (Зн, S); 2,00 (ЭН, S) 2, 03 (ЗН, $); 2, 13 (ЭН, $); 2,002,40 (2Н, m) 4,06 (2Н, с, J 6,8 Гц);

4,27 (IН, с, J » 7,5 Гц); 7,27 (IН, dd, J 75о, 4 5 Гц); 7 75 (IH, dc, J 758, 1, S Гц), 8,47 (IН, dd, J 4, 58, 1,5 Гц);

8,53 (IН, 4, J 1,5 Гц)

1,0-1>80 (4Н, m); 1,97 (ЭН, S); 2,00 (ЗН, S); 2>13 (Зн> S); 1 ° 90 2>40 (2Н> m); 2 ° 33 (2Н, с, Л 6,8 Гц); 4,23 (IН, с Л

7,5 Гц); 7,27 (IН, dd> J 7>5о > 4,5 Гц), 7,77 (IН, нс. J 7,58, 1,5 Гц); 8,50 (IН> dd> J « 4>5, 1>5 Гц), 8>53 (IH> d, Л

1,5 Гц); 8,80 (IН, широкий S)

1,20-1,70 (6Н, m); 1,97 (ЭН, S); 2,00 (ЗН, $); 2,13 (ЭН> S); 2,00-2,40 (2Н, m) 3,60 (2Н, с, J » 6,0 Гц); 4,27 (IH, с, Л

75 Гц); 725 (IН, dd, J 7$g, 45 Гц);

7,75 (IН, dr, Л 7,5g, 1,5 Гц); 8,47 (IН, dd, J 4,5 Но> 1,5 Гц) > 8,53 (IН, d, J»

1,5 Гц) .

1,10-1,80 (6Н, m); 1,97 (ЭН, S); 2,00 (ЗН, $); 2,03 (Н, $); 2,13 (ЗН, $); 1,80-2,30 (2Н, ш); 4 03 (2Н, с, J 6 0 Гц); 4 23 (2Н> с, J 75 Гц); 7,23 (IН, ЛН> J 75о>

4,5 Гц); 7,73 (1Н, Нс, Л 7,5о, 1,5 Гц);

8,47 (IН, dd, J 4,5Ю, 1,5 Гц); 8,53 (IН, Ь

d> J 1,5 Гц)

1,10-1,80 (ЬН, m); 1,93 (ЭН, $);1,98 (ЗН, $) i

2,13 (ЗН, S); 1,90-2,40 (2Н, и), 2,30 (2Н, .с, J 6 8 Гц); 4 23 (IН> с, J 7 5 Гц); 7 27 (1H, dd, Л 7,5о, 4,5 Гц); 7,80 (IH, йс, J »

7 5Й, 1,5 Гц), 8 47 (IН, сИ, J = 4 5о, 1,5 Гц); 8,53 (IН, д> Л 1,5 Гц); 9,85(IН, Ьс)

2,03 (ЬН, S) 2,10 (ЭН, S) 3,87 (2Н, S) >

7 20 (IН dd Л 4 56 7 5 Гц) 7 53 (IH

dti J 7>58> 1,5 Гц), 8,47 (lн, сЫ, J

4 56> 1,5 Гц); 8 52 (IН, d, J 1,5 Гц)

0,93 (ЗН, с> J » 7,5 Гц); 1,97 (3H S);

2,00 (ЗН, $)i 2>10 (6Н, $)i 2,27 (2Н, g> J

° 7, 5 Гц) > 4, 17 (IH, r.> J 7, 5 Гц); 7, 23 (IН, йй Л » 7 >5 о > 4,5 Гц) > 7, 70 (IН, 4с с 7,5о, 1,5 Гц); 8,40 (IН, dd, J - 4>5о, 1,5 Гц); 8,47 (IН, д, Л 1,5 Гц)

0,87 (ЗН, с, Л 6,0 Гц); 1,30 (IОН, ш);

1, 95 (ЭН, S); 2, 00 (ЗН, S); 2, 10 (2Н, S);

4,23 (IН, с, Л 7 ° S (IH> dd, Л 756, 45 Гц); 770 (IH, dd; J

7>5о, 1>5 Гц); 8 40 (IH> dd, J - 4,5о>

1,5 Гц); 8 48 (1H, d Л = 1,5 Гц)

1>73 (Зн, d> Л 7,5 Гц); 1,90 (ЭН, S)

2,03 (ЗН> S); 2>20 (ЗН, S); 4,48 (IН, q, J 7,5 Гц); 7,93 (IH, dd> J 7>58, 4,5 Гц); 8,40 (IН, a, J - 4,5 Гц); 8,67 (IН, S); 8>70 (IН, d> J 4 5 Гц)

2 >00 (ЗН, $); 2, 03 (ЗН, $); 4, 1 О (2Н, $);

7,92 (1Н, dd, Л - 7,58, 4,5 r ); 8,36 (1 Н, d > J 4, 5 Гц); 8, 70 (IН, S); В, 75 (1Н, d> J 4,5 Гц) I h jh44!

<яолицз I

y<

20

С„Н,< НО, >

232-233 С

Ие

СО0Н

Снэ г Ме

C (g H,1 .!0 g »

122-1 2 30 C

1,98 (6Н, S); 2 03 ,80 Гц); 7,18

HCl N Me

Ие

С<з Н< Нп ОпС!

225-228 С

5,53 (I Н, S); ,37 (1Н, с, J

I,5 Гц) 23

2,03 (ЗН, S); 6,08

J - 45 о, 1,5 Гц);

Гц); 7 20 (1Н, И, (IН, dd, .1 = 5,56 .! - 7,56, 1,5 Гц);

2,00 (6Н, S);

6,83 (IH, dd

J 55<<<, 45

4,5 Гц); 7,25

7,57 (IH, dc, (1и, S);

6,95 (IH, dd, 7,56, 1 ° 5 Гц);

8,47 (2Н, m) 1 I С<9 Н!ТНО,Б, ма ело

Ме

Ме

С<9 Н<б NCI, C пS> 185 188 С (разложение) Ме

Ме

25 0t>Ie

ОМе

6>8 C<9H

152-153пС

HCI

Таблица формула ого резонанеа, величина тетраметилеилан в качерта

С1< Нп5802 и ел

Ме

Ие

Ме

E-форма

С1! Н1SN01 ° масло

Ие

Ме

Ме

Z форма

С11 Н19НОФ

CO0II

Ме

0 (E <- Z) — смесь изомеров ектр ядеt!Ilnl: и:<гнитн л<, ре in<(ли <ина (м«ллионных anne<<) я СРС1 и, тетрлмг < илеилян качестве внутреннего етз ларта

2 27 (ÇH, S); 4 00 (2И, S); 7, 1 7 (tH, dt(1, .1

75й, 45 Гц); 757 (IH, d<, .! - 75о, 1,5 Гц); 7,68 (2Н, m); 8,07 (2Н, m); 8,43. (IH, dd, J 4,5 f> 1,5 Гц); 8,53 (I Н, d, J

1,5 Гц) (ВМВО-d )

1,88 (6Й, S); 1,95 (ÇH, d, 1,0 Гц); 6,87 (1Н, S); 6,47 (IН, d> J 16,0 Гц); 7,1S (2Н, d, =,7,5 гц); 7,30 (IH, dd, J = 7,5E, 4,5 Гц); 7,52 (1Н, d, .! = 7,5 Гц); 7,S3 (IH, dc, J= 7,5f, 1,5 Гц); 7,57 (IН, d, J — 160 Гц); 8>40 (1Н, d, J 1,5 Гц); 843 (1H, dd, J 4,56, 1,5 Гц); 12,30 (IН) 1,60 (ЗН, d, J = 3,80 r«); (ЭН, S); 4,50 (IН, (2Н, А181); 8,53 (2Н, AZBZ)

2,03 (6Н, S); 2,37 (ÇH, S);

7,27 (IH, с, .! = 1,5 Гц); 7

1,5 Гц); 9 80 (IН, c, J

I 95 (ЗН, Б); 2,05 (ЭН, Б); 2,22 (ЭН, Б); 6,00 (IН, S); 7,03 (2Н, m); 7,37 (IH, dd, J

4,53, 1,5 Гц); 7,83 (IH, dd, J 7,5g, 4,5 Гц); 8,27 (IН, пл<рокий, d, J 7,5 Гц);

8,57 (IН, широкий Б); 8,67 (IН, пи<ракий, d, 4,5 Гц) 2, 18 (ÇH, широкий, S); Э, 98 (ÇH, S); 4,02 (3H, S); 4,07 (2, широкий, S); 7 93 (1Н, dd, J 7,5о, 4,5 Гц); 8,40 (IH, пп<рокий d, J

7,5 Гц); 8,77 (2Н, ш) 0,83 (ЗН, с, J = 6>0 Гц); 1,3 (6Н> m) 1,9Э (3H, S); 2, 00 (ЗН, S); 2,10 (ЗН, S) 2,20 (2Н, <и); 5,67 (IН, с, .! 6,0 Гц), 7,21 (IH, <Ы, J = 7,58о, 4,5 Гц) > 7,53 (IН, dc J

7,58g, 1,5 Гц); 8,47. (2Н, ш)

0,87 (ЭН, с, J 6,0 Гц); 1,30 (6Н, m); 1,93 (ЗН> S); 2,00 (ЗН, S), 2, 10 (ЗН, 2,20 (2Н, m); 6,23 (IН, c, J 6,0 Гц); 7,20 (1Н, dd J - 7,56, 4,5 Гц) > 7,52 (1Н, dc, J 7>5 ф, 1,5 Гц); 8,40 (IH,

1,60 (4Н, m); 1,97 (ЗН, S); 2 03 (ЭН> S);

2 (3H S) > 2 0 2 50 (4H> ш)> 5 ° 70 (0 5Н> с, J 7 5 Гц); 6 27 (О 5Н, с, J 7 5 Гц);

7,25 (IН> m) 7,55 (IН, m) 8,50 (ЭН, ш) 32

1676442 аблица5

Соеди нение

Контрольная группа

11/18

17/18

18/8

Соединение

3/8

1/8

6/8

П р и м е ч а н и е ° Знаменатель представляет собой число исполь» эуемых крыс, а числитель - число крыс проявляющих нарушение сердечной деятельности.

Покаэатель испытания: Х испытания, + p (0,05;

««р (0,01, 46

2 l60

5 28

7 35

8 63

9 Ь2

10 52

61

12 67 13 16

14 80

15 57

16 77

19 88

22

24 89

84

73

86

88

88

91

64

92

91

96

97

37

6

18

24

13

22

48

16

22

39

24

76

89

32

37

54

67

67

56

87

61

76

49

57

22

58

6

32

29

26

17

13

4Ь

52

84

38,7

41,6

92,2

38,8

34! h 7Ь442

Таблица 7

Контрольная группа

122+20

Соединение 1

Ф: 385+33

П р и м е ч а н и е, Каждая группа состояла из 5 опытов, Т - испытание по стьюденту: + р <0,01, Таблица 8

Полный белок в моче, мг/100 r/24 ч 72+28

Уринарный альбумин

23 10

Сывороточный холестерин, мг/дл

1314 39

Соединение 18 (50 мг/кг/день, перорально, n 8) /

59 9

55+ 17

76+ 28

Уринарный альбумин

28 «+14

25 «+10

Сывороточный холес терин, мг/дл

П р и м а ч а н и е. Спаренный Т-тест по отношению к величине до обработки + p C 0,05;

+"р (0,01, Т-тест Стьюдента по отношению к контрольному значению р (0,05. ф-ф 3f

Контроль, (вода

10 млlкг/день перорально, и 7) Полный белок в моче, мг/100 г/

/24 ч

704 17

37 «+12

87 +24 к

51 «+17

31+ 7

491 4

3е

1676442

Таблица 9

Перед обработкой

Через

2 нед

Через

1 нед

Показатели

Контрольная группа (вода, 10 мл/кг/день, перорально, и = 3) Полный белок в моче, мг/100 r/24 ч

65+ 21

60+ 20

33/15 31+ 15

Уринарный альбумин

Группа соединения 18 (50 мг/кг/день, орально, и 4),Полный белок в моче, мг/100 г/24 ч

Уринарный альбумин

П р и м е ч а н и е. Спаренный Т-тест по отношению к величине до обработки, > р (0,05, 1

Таблица 10

П р и м е ч а н и е, Среднее значение + стандартная ошибка °

+ц = 46619: (5Z, 9g, 11ф, 13Е, 15S)-15окси-9,11-(эпоксиметано)проста-5,13« диен-1-кислота.

Таблица 11

6,684 1,749 0,774 0,949 0,694

176, 1

Статистическая ошибка

О, 166 0,033 0,017 0,038 0,032

3,8

Соединение 18, 100 мг/кг:

170,3 6,347 1,579 0,709 0,872 0,673

Среднее

Статистическая ошибка

0,222 0,106 0,023 0,025 0,030

4,2

Соединение 13 10

Контроль:

Среднее

75+ 28

45+ 21

37+ 8+

17 15

14+ 4

96+ 8

744 9

33+ 7

48 «+16

24+12

1676442

ЗЧ

Продолжение таб

Соединение 18, 300 мг/кг:

Среднее

Статистическая ошибка

0,061

8,3

Продолмение табл. 11

1,930 1,789

9,0

0,478 46,2

13,9

Статистическая ошибка

0,059 0,020

0,7

0,2

0,024 1,1

Соединение 18, 100 мг/кг:

0,450 47,7

1,906 1,747

8,3

11,4

Среднее

Статистическая ошибка

0,029 0,016

1,4

0,032 2,8

1,0

Соединение 18, 300 мг/кг:

1,873 1,714

8,1

0,447 43,0

12,0

Среднее

Статистическая ошибка

0,060 0,040

0,4

1,0

0,028 1,8

Таблица 12

5,52 «+ О, 12 102 + 7

10,02+0,28 15,7+ 1,1

Контроль:

Среднее

,1М (контроль) 5 (соединение 18, 100 мг/кг/

/день) 4

3М (соединение

18, 300 мгlкг/

/день) 162,0 6,264 1,508 0,913 0,929 0,703

О, 138 О, 069 О, 194 0,035

5,511 0,11 104 +11 9,84 +0,41 15,8 0,7

5,48 4- 0,20 97 $ 11 9, 70+ О, 18 14,5+ 0,6

1b 16442

Продолжение табл. 12

LAP (U/1) Группа

201 1

О, 32+ +0,04 198+ 31

511 4

1М (контроль) 0,5+0,1

471 7

0,27+ 0,03 194 32 204. 1

0,5% 0,0

0,28 . 0,02 149 4- 21 19 2 1

0,4+0,1 41«+ 14

Продолжение табл. 12

124. 2

51 «+ 10 3,44+0,10 1,65 0,07

1М (контроль) 111 f 27 57+ 6

44+ 5 3,43 f 0,05 1,65+ 0,05

13+ 1

86 22 574 Ь

ЗМ (соединение

18, 300 мг/кг/

/день) 99+ 18 641- 9

Зэ47+ Оэ 13 1е 73-+ 0.07

14«1

52+ 9

П р и м е ч а н и е. Приведена, химия крови (среднее + стандартное отклонение).

2М (соединение

18, 100 мг/кг/

/день) ЗМ (соединение

18, 300 мгlкг/

/день) 2М (соединение

18, 100 мг/кг/

/день) Креатинин, мг Х

Полный холестерин, мг Х

Полный билирубнн, мг Х

Щелочная фосфатаэа, ед./л

41 (+

Д х

Ol

В."( (» к (»

М о о е»е

+ (0 к ю Д

00 х

» Э й(Ol х

3I

Ц

Ol о

О а к х

Ц

4( еХ

f е4

cd

Id о

И (+

t и

5 э о (Ф f»

Cl Cl

Ц Э

a. au

4l Э 3

v и х

)ф о з е4 а к х о

Ф Э о х

E X

cd

3 J cd

Х е4 l а о

ccc cd о а ц

ЬС tc а1 еф г а э

J х х

Р", к

E x х а

Й х

Д А

X Cl

Р х Е

4l Э Х

4=ХХ

Э х к х

Х Ol э а х х х

4l и о и Э Ol

4l о х с э е

+ (t (+ (+ + ((+ (t t + (t (+

t t + t ((+ ((+ t

1 + (! 1 + !

ccc O ь, о о э о

CO Cl а4 е1 о д к% гех сх! 676442 о

cd

n. cd a

Э 4. Ф о ,Ю Г(X у 3 а е4 х

C4XЭ с

cd X х ° о ,Ю tl М г э о х

".2 х

I/1 Ф (cd э а е+ с

+ е а

+ а е\ Ф о

Ф J

Iz ccl

Ф с. э .о а ах э k (е

Ф crt с р х

Ю <Ч

+ л х г

) о 2

ЕО dl J

Д Л х ес о. J !

+ ° Д

cd о х Г о х с ц х ь

Э X е э ю аб

Ф э х х а о е ф е е о х э (х х °

ccl э э ! cd X Э э э еФ е

° ° Ф cd

Х Ф е к Ф э

4l Х м ь о о э к

Э1Хcd х о э х

4l X

Эх (Зо

Р1 Ф

16 /6442 чч

Таблица 14

87

СООН

39.55

23

Известные соепинения

СООН

Редактор Н.Яцола

Заказ 3016 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101> с

А (соеди- (— нение 13) 0

НзС СНЗ

I 1

Н>С СН-(СН )л-R>

СООН

СОдН

С00Н

С00Н

Составитель В.Одинцова

Техред М.Иоргентал Корректор Э, Лончакова