Способ получения сульфонамида
Изобретение касается сульфонамидов, в частности получения соединения ф-лы О NH-S-CH U проявляющего противоаритмическую активность , что может быть использовано в медицине . Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего диамина метансульфонилхлорндом в присутствии акцептора хлористого водорода (лучше пиридина). Новое соединение имеет ТоПЛ« 177- 1/9°С, брутто-ф-лу С 2rH NaOrS, активную дозу ЕДг 1 з.п ф-лы, 1 табл. 2оНг5№5г, 10 моль. Ё
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЩ4АЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и ПАТЕНТУ )t)Pjt/<,„ \(Щ ч ! „,, 1А „.1Щ. „
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ пО изОБРетениям и ОТКРыГиям
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355898/04 (22) 09.06,88 (46) 07.09.91. Бюл. Р 33 (71) Пфайэер Лимитед (CB) (/2) Питер Эдвард Кросс, Джон Эдмунд Эрроусмит, Жоффрей Ноел Томас и Роджер Питер Дикинсон (СВ) (53) 547.541.521(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг.. — М.: Химия, 1968, с. 431-435.
Патент США Р 4/20580, кл. С 0 / С 143//8, 1988.
Европейский патент
В 0233051, кл. С 07 D 213/74, опублик. 1987„ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДА (57) Изобретение касается сульфонамидов, в частности получения соединения ф лы
Изобретение относится к получению сульфонамидов, в частности, к способу получения нового N-метил-N-(5-метансульфонамидобензофур-2-ил-метил)-4-метансульфонамидофенетиламина форН (НЗ О2
Д который проявляет противоаритмическую активность и может найти применение в медицине.
„„ Д.1 „„1676448 А3 (51)S С 07 D 307!81, С 07 С 303/38, А 61 К 31/18
О 1 И- ИН-S-СН н c-s-ин о и
3 1 O
НЗ проявляющего противоаритмическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового более активного соединения указанного класса.
Синтез ведут ацилированием соответствующего диамина метансульфонилхлоридом в присутствии акцептора хлористого водорода (лучше пиридина). Новое соединение имеет т.пл. 1/71/9 С, брутто-ф-лу С оН ) NgO S, активную дозу ЕД = 1 ° 3 ° 10 моль, -Т
1 s.ï. ф-лы, 1 табл. евВ
Целью изобретения является раэра- (), ботка способа получения нового соединения в ряду сульфонамидов, проявляю- О щего более высокую противоаритмическую активность и не оказывающего токсического действия на живой организм.
Пример 1. Получение N-метил-N-(5-метансульфонамидобензофур-2-ил-метил)-4-метансульфонамидофенетиламин (4
Иетансульфонилхлорид (О,/6 r, 6,6 ммоль) по каплям добавляют к раствору к 0,9 г (3,0 ммоль) N-метил-N-(5-аминобензофур-2-ил-метил)-4-аминофенетиламина в 25 мл пиридина, и смесь перемешивают 18 ч при ком16/6448 натной температуре„ Затем выпаривают растворитель, остаток, разбавленный водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют три раза хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, и остаток очищают хромотографически на силикагель, элюируемом этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают, а полученное твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола, получают указанное вещество, Выход 0,35 r 15 т. пл. 1//-1/9 С, Вычислено, Х: С 53,2; Н 5,6;
N 9,3.
С„Н 1,0 8 2
Найдено, 7.: С 53,2; Н 5, /;N 9,0.
Данные ЯМР Н (CDC1 ) для соеди1 нения (I):
/, 55 (2Н,м) /,20 (5Н,м) 4, 65 (2Н,к)
3,30 (2Н,м) 2,95 (2Н,т) 2,90(ЗН,д)
2,85 (ЗН,д) 2,45 (ЗН,с)
Нсходное вещество примера 1 готовят путем восстановления соответствующего динитросоединения водородом в присутствии никеля Ренея в среде этанола, давление 344,/ кПа, темпера- 30 тура комнатная, время реакции 4 ч.
Для оценки биологической активности соединения формулы (Т) на невосприимчивость предсердий правое полупредсердие морской свинки помещаютв баню, содержащую раствор физиологической соли, и один его конец соединяют с преобразователем усилия. Ткани стимулируют при частоте 1 Гц, используют полевые электроды. ПериЬд
40 эффективной невосприимчивости (ПЭН) измеряют путем введения преждевременного стимула (S ) после каждого восьмого основного стимула (Si). Совместный интервал 8152 постепенно увеличивается до тех пор, пока S не извлечет с воспроизводимостью распространенный отклик, Этот интервал определяют как ПЭН. Затем определяют концентрацию вещества, требуемую для увеличения ПЭН на 257 (ЕД2 ). Полу
50 чают ЕД2 — ПЭН = 1,3 10 "моль.
Кроме того, измеряют ПЭН правой капиллярной мьппцы морской свинки в растворе физиологической соли. Иьппцу стимулируют с од, ного конца, используя двухполярные электроды, причем с противоположного конца записывают распространенную электрограмму через однополярньпi поверхностный электрод.
ПЭН определяют аналогично используя ,методику внешних стимулов. Время прохождения определяют с помощью запоминающего цифрового осциллоскопа путем измерения интервала между стимулирующим артефактом и пиком электрограммы, т.е. время, необходимое для прохождения импульса вдоль длины мьппцы о
Кроме того, измеряют величины ПЭН предсердия и желудочка собак, находящихся в сознании или анестеэированных, с помощью методики внешних стимулов, в то время как предсердие или правый желудочек сокращаются с постоянной скоростью.
По сравнению с известными полученными соединениямИ формулы соединение формулы (I) является более эффективным (см. таблицу), значение
ЕД для известных соединений опреде25 ляют аналогичным образом.
Соединения формулы (I) могут быть введены как тактовые, но обычно их назначают в смеси с фармакологическим носителем, выбранным в соответствии с предполагаемым способом назначения и стандартной фармацевтической практикой. Они могут назначаться пациентам, страдающим от аритмии, а также профилактически, тем пациентам, у которых вероятно развитие аритмии.
Например, они могут назначаться перо» рально в виде таблеток, содержащих такие среды для лекарства как крах" мал лактозы„ или в капсулах, или как таковые, или в смеси со средами для лекарства, или в виде эликсиров, или суспензий, содержащих вкусовые или окрашивающие добавки. Они могут вводиться, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для назначения лучше всего испольэовать эти вещества в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие, растворенные вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.
Для назначения человеку при исцеляющей или профилактическом лечении сердечных состояний, таких как желудочковая или сверхжелудочковая аритмия, включая фибрилляцию предсердия
1616448
Составитель В.Одинцова
Техред И.Иоргентал Корректор Э.Лончакова
Редактор Н. Бобкова
Заказ 3016 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при 1 KHT СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-и щательский комбинат "Патент", г. Ужгород, уя. :и арина, 101
