Способ получения производных транс-(-)-2-аминопиримидо[4,5- @ ]хинолина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV -yigAI 1()МИР

f " 4Ы03 »И" П,)»,с

° Qi 4 ос фь (Л

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

<21) 4202218/04 (22) 30.03.8/ (31) 845916 (32) 31.03.86 (33) US (46) 07.09.91, Бюл. Ф 33 (71) Эли Лилли энд Компани (VS) (/2) Лиланд Отто Вайгель и Джильберт Стэнли Стейтен (US) (53) 54/.859.4.0/(088с8) (56) Патент Великобритании

Ф 2146985, кл. С О/ D 4/1/04, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРАНС-(-)-2-АМИНОПИРИМИДО (4,5-GjХИНОЛИНА

Изобретение относится к улучшенному способу производных транс-(-)-2-аминопиРимидо(4р5-д хинолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, и который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Цель изобретения — повьппение выхоДа целевых продуктов.

Пример 1. Синтез транс-(-)-5,5а,б,/,8,9,9а,10-октагидро-б-(н-пропил)-пиримидо(4,5-п)хинолин-2-. амина.

А. Транс-(-)-акта»ниро-/- (((4-метилфенил) сульфо нил) ок си) ме тилен)-1-(н-пропил)-6-(2Н)-хннолинон.

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л продувают азотом и sarpyжают в нее 35,0 г (0,312 моль) третбутилата калия. Затем в эту колбу

„„m „„1676450 АЗ (51)5 С 07 D 471/04 (С О/ D 4/1/04, 215: 12, 239: /4) 2 (5/) Изобретение касается замещенных хинолина, в частности получения транс-(-)-5,5а,6,7,8,9,9а,10-октагидро-6-(С„-С -алкил)пиримидо(4,5-gj— хинолин-2-аминов, обладающих активностью и используемых в фармацевтической промьппленности, Цель — повышение выхода целевых продуктов. Син" тез ведут реакцией карбоната гуанидина с соответствующим замещенным

4-метилфенил-/-сульфометилен-6(2Н)хинолиноном в полярном органическом растворителе — диметилформамиде при нагревании. Эти условия повьппают выход целевого продукта с 40 до 65727.. добавляют 348 мл сухого тетрагидрофурана и полученную смесь охлаждают при перемешивании до -15 С. К этой смеси добавляют раствор 30,3 r (0,155 моль) (8aR-транс)-(-)-октагидро-1-(н-пропил)-6(2Н)-хинолина в

30 мл тетрагидрофурана в течение

9 мин при температуре реакционнои смеси от -15 С до -17 С. Перемешиваемую реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, после, чего эту смесь перемешивают еще в течение 1 ч, Реакционную смесь о охлаждают до -25 С, после чего к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 23, 1 г (25,2 мл, 0,31 моль). этилформиата в 45 мл тетрагидрофурана в течение 21 мин. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при -25 С и оставляют для нагревания о

16/6450 до 5ОС. Эту смесь охлаждают до †15 и выдерживают при этой температуре в течение 60 ч. Эту смесь нагревают до

О С и по каплям вводят в нее 8,9 мл ф ледяной уксусной кислоты. Перемешиваемую реакционную смесь охлаждают до

-3/ С. К этой смеси добавляют раствор

32,6 г (О, 171 моль) хлористого и-толуолсульфонила, растворенного в 45мл тетрагидрофурана, в течение 5 мин. о

Реакционную смесь нагревают до С С в течение 65 мин, после чего эту смесь выдерживают при этой температуре в течение 1/,5 ч. Получают соединение, указанное в заголовке, В. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, продутую азотом, загружают 69р/ г (0,387 моль) карбоната .гуанидина и 440 мл сухого диметилформамида. Полученную смесь нагревают до 55 С при перемешивании, а затем о по каплям добавляют раствор, содержа1

)щий полученный транс-(-)-октагидро: — 7- ((((4-метилфенил)сульфонил)окси)- 76 метилен1-1-(н-пропил)-6-(26)-хинолинон, в течение 52 мин. Реакционную смесь Охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при этой темпера" туре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток охлаждают до комнатной температуры и вливают в него 400 мл водь) и 35 мл метанола. Эту смесЬ охлаждают до 5ОС. К этой смеси по каплям добавляют 6 н. раствор хлористо35 водородной кислоты, и, когда смесь загустевает, добавляют 100 мл метанола. Добавление хлористоводородной кислоты продолжают до тех пор, пока в общей сложности не добавляют 200 мл.

Полученную смесь нагревают до 25ОС и метанол удаляют .в вакууме. Эту смесь четыре раза промывают (90 мл) пор" циями хлорОформа ВОдный слОЙ соеди 45 няют с 390 мл хлороформа и добавляют

38 мл 50 -ной гидроокиси натрия до рН 12,6. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 195 мл хлороформа. Органические слои объединяют и высушивают 15 г безводного сульфата натрия. Этот раствор концентрируют в вакуме и остаток переносят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой. Остаток смешивают с 100 мл метанола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 5 С в течение 30 мин и фильтрун)т с помощью вакуума, Собранное твердое вещество промывают холодным метанолом и высушивают в вакууме под слоем азота в течение ночи, получают 2/, 8 г транс-(-)-5,5,6а,7,8,9, 9а,10-октагидро-б-(н-пропил)пиримидо(4,5-g)хинолин-2-амина (72,9X). Оптические константы (метанол): 589 нм

= -I50 С, 365 нм = -40/,6 С.

Пример 2. Синтез транс-(-)-5, 5а, 6, l, 8, 9, 9а, 10-октагидро-6-(н-пропил) -пиримидо (4, 5-g) хинолин-2-амина.

А. Транс-(-)-октатилро-7- ((((4-метилфенил) сульфонил) окси метинах -1-(н-пропил)-6(2Н)-хинолинон.

В круглодонную колбу емкостью

22 л загружают 568,9 r (5,0/ моль) трет-бутилата калия в атмосфере азота.

В эту колбу добавляют сухой тетрагидрофуран и полученную суспензию охлаждают до -25ОС. К этой суспензии добавляют 500,0 г (2,56 моль) (8aR-транс) †(-)-октагидро-1-(Н-пропил)-6-(2Н)-хинолинона в течение

15 мин. Воронку дважды промывают

30 мл порциями сухого тетрагидрофурана, после чего эту смесь оставляют для нагревания до 12 С в течение

90 мин. Смесь нагревают до 25 С и выдерживают при этой температуре в течение часа. Эту смесь охлаждают до о

-26 С, после чего к этой смеси по каплям добавляют 386,8 г (422 мл, 5,22 моль) этилформиата в течение

30 мин. Эту смесь выдерживают при

О С в течение ночи, охлаждают до о

-8 С и к перемешиваемой смеси добавляют 150,0 г ледяной уксусной кислоты (рН смеси 11 после добавления кисо лоты). Смесь охлаждают до -40 С, после чего быстро добавляют раствор

534,3 r (2,8 моль) хлористого и-толуолсульфоница в 1610 мл сухого тетрагидрофурана при поддержании температуры ниже -35 C. Эту смесь нагрео вают до О С и выдерживают при этой температуре в течение одного часа.

Тетрагидрофуран отгоняют иэ этой смеси в вакууме и добавляют 2,46 r cyxoго диметилформамида. Получают раствор, содержащий транс-(-)-октагидро-7- ((((4-метилфенил) сульфоннл) окса)метинам )-1- (н-пропил)-6 (26) -хинолинон.

В. Во вторую круглодонную колбу емкостью 22 л, содержащую 7,77 л диметилформамида при 55 С добавляют о

16

1,14/ кг (6,3/ моль) карбоната гуанидина под слоем азота. Реакционную смесь иэ первой колбы, содержащую транс-(-)-антагндре-/- ((((4-нетнлфенил) сульфонил) окси)метилен)-1-(н" пропил)-6-(2Н)-хинолинон, добавляют к содержимому второй колбы на протяжении 65 мин при 55 С. Эту смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в круглодонную колбу емкостью 22 л и добавляют 6,6 л воды. В полученную суспензию вносят 3,1 л 6 н. раствора хлористоводородной кислоты до рН, равного 1,5. Водный раствор 4 раза промывают (1,5 л порциями) хлороформом. Далее к этой смеси добавляют 6 л хлороформа и показатель рН доводят до

12,6, используя для этого 680 мл

507-ной гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дважды 4-литровыми порциями теплого хлороформа. Органические фазы соединяют и высушивают безводным сульфатом натрия. Летучие компоненты упаривают в вакууме и остаток кипятят в 1,65 л метанола с обратным холодильником. Эту смесь охлаждают в ванне со льдом в течение 1 ч и выла76450 ь

65,07, Идентичность продукта подтверж дена методом тонкослойной хроматографии (хлороформ : метанол : гидроокись натрия с соотношением обьемов

84:15:1), и сравнения с эталонным образцом.

Способ по изобретению позволяет повысить выход целевого продукта с

40 до 65-72Х.

Формула иэ обре те ния

НМ

О

О

ll

RlSO- СН И, .4О где R имеет указанные значения;

R -4-метилфенил, 1 и процесс ведут в диметилформамиде, Составитель В.Волкова

Техред M,Дидык Корректор Э.Лончакова

Редактор В.Данко

Заказ 3016 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1l3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!01 дающее твердое вещество собирают с помощью вакуумной фильтрации. Твердое вещество дважды промывают 200 мл пор» циями холодного метанола и высушивают в вакууме в течение ночи, получают

41/,9 r укаэанного соединения. Это соединение подвергают дальнейшей очистке, в результате чего получают

413,7 г вещества с общим выходом

1.Способ получения производных транс-(-) -2-аминопиримидо (4,5-8 хинолийй общей формулы и

1 где R — С -С -алкил, взаимодействием производного декагидр:

25 хинолина с карбонатом гуанидина в полярном органическом растворителе при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, в качестве производного декагидро30 хинолина используют производное /-сульфонилметилен-6(2Н)-хинолинона общей формулы